腫瘤生物免疫治療.ppt

,腫瘤生物免疫治療,朱軍 2019-12-11,腫瘤流行趨勢(shì),發(fā)病率 死亡率 原因 人口老齡化 吸煙等不良生活方式 工業(yè)化進(jìn)程中的不良影響,腫瘤細(xì)胞的特征,因遺傳性質(zhì)的變異，致細(xì)胞突變。 具有自己的生長(zhǎng)信號(hào)途徑。 可逃避細(xì)胞凋亡這一內(nèi)在生命程序的安排。 有“無(wú)限”的增殖能力。 可生成新生血管。 能轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。,控制腫瘤的關(guān)鍵,改變不良生活習(xí)慣 干預(yù)癌前病變 早期診斷 適度治療,腫瘤治療模式,手術(shù)治療 放射治療 傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療 生物免疫及靶向藥物治療,腫瘤治療原則,綜合化 個(gè)體化 關(guān)注生活質(zhì)量 手術(shù)治療：更“好巧小少”。 藥物治療：高效低毒新靶點(diǎn)。 放射治療：更“穩(wěn)準(zhǔn)狠”。,化療的發(fā)展,5070年：HN2，CTX，5-FU等單藥。 7080年：ADM，DDP等聯(lián)合化療。 8000年：紫杉類，喜樹(shù)堿類新化療藥等。 美羅華，赫塞停，格列衛(wèi)等 新靶點(diǎn)藥物。 21世紀(jì) ：生物免疫和靶向治療。,傳統(tǒng)化療藥物的特點(diǎn),相對(duì)的非特異細(xì)胞毒藥物。 利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的動(dòng)力學(xué)差異。 治療窗較狹窄。,什么是生物免疫治療？,通過(guò)激發(fā)和利用機(jī)體的免疫反應(yīng)拮抗腫瘤細(xì)胞。 凡應(yīng)用生物技術(shù)手段治療腫瘤者，皆可列入腫瘤生物免疫治療范疇。,生物免疫治療的理論基礎(chǔ),腫瘤細(xì)胞具有抗原性，并能引起抗體免疫應(yīng)答。,免疫系統(tǒng)的構(gòu)成,免疫器官 中樞：胸腺，骨髓 外周：脾，扁桃腺，淋巴結(jié) 免疫活性細(xì)胞 特異性：T細(xì)胞/B細(xì)胞 非特異性：巨噬細(xì)胞，粒細(xì)胞 生物活性產(chǎn)物,人體及淋巴結(jié)示意圖,免疫活性細(xì)胞,免疫系統(tǒng)的作用,識(shí)別：自我與非己 區(qū)別：有害與無(wú)害,生物免疫治療的一般原理,生命機(jī)制穩(wěn)態(tài)論 免疫調(diào)控論 基因拮抗論,腫瘤抗原的概念,免疫原性 特異性 個(gè)體特異 腫瘤類型特異 腫瘤相關(guān)特異 免疫反應(yīng)性 CTL CDC，ADCC,腫瘤抗原的其它作用,參與信號(hào)傳導(dǎo) 參與物質(zhì)運(yùn)輸 介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的反應(yīng) 介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)間的反應(yīng),免疫研究的成果,抗原遞呈機(jī)理 T細(xì)胞受體 細(xì)胞粘附分子和共刺激分子 免疫調(diào)控及免疫監(jiān)視 腫瘤逃脫免疫殺傷機(jī)制,醫(yī)學(xué)生物技術(shù)的進(jìn)步,基于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)學(xué)的新診斷技術(shù)分子診斷。 基于基因工程改造的新預(yù)防疫苗。 重組疫苗 新靶點(diǎn)藥物及治療。 組合化學(xué)及重組藥物。,腫瘤生物學(xué)研究的動(dòng)向,端粒及端粒酶 血管生成 信號(hào)傳導(dǎo) 凋亡,生物免疫治療的特點(diǎn)？,選擇性殺傷腫瘤。 分化與抑制腫瘤細(xì)胞。 調(diào)節(jié)和平衡機(jī)體免疫系統(tǒng)。,生物免疫治療的演進(jìn),19世紀(jì)末，Coley毒素治療腫瘤。 1953年，動(dòng)物腫瘤特異性移植抗原的發(fā)展，誕生了腫瘤免疫學(xué)。 1980年后，非特異性生物免疫刺激劑的發(fā)現(xiàn)。 1985年以后，開(kāi)始使用CTL和LAK細(xì)胞，提出生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑理論。,生物免疫治療分類,利用各種生物免疫調(diào)節(jié)劑，細(xì)胞因子，腫瘤疫苗和基因?qū)氲确椒?，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫拮抗腫瘤。 直接使用特異性單克隆抗體抗腫瘤抗原。,種類,非特異性主動(dòng)免疫療法 特異性主動(dòng)免疫療法 細(xì)胞因子治療 過(guò)繼性免疫治療 靶向治療 基因治療,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 Biological Response Modifier，,1982年，Oldham首次提出BRM的概念。 調(diào)整宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)，使二者朝著有利于治療的方向發(fā)展。 BRM主要來(lái)源于微生物，植物及生物工程。 Bio-chemotherapy； Chemo-immunotherapy,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。 抗腫瘤增敏作用。 抑制腫瘤血管生成。 刺激宿主抗腫瘤的免疫應(yīng)答。 促進(jìn)造血免疫功能的恢復(fù)。,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類,中醫(yī)中藥 多糖類：香菇多糖，云芝多糖，葡聚糖，多抗甲素等。 微生物及其衍生物：短小棒狀桿菌，BB素，高聚生，胞必佳，烏體林斯,溶鏈球菌等。 胸腺肽：胸腺肽，胸腺五肽，日達(dá)仙等。 化學(xué)合成類：左旋咪唑，轉(zhuǎn)移因子，免疫核糖核酸等。,中醫(yī)藥在腫瘤治療中的作用,千余年來(lái)的中醫(yī)藥理論博大精深。 中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。 存在問(wèn)題制約發(fā)展。 前景依然美好。,陰陽(yáng)平衡，天人合一,陰陽(yáng)正邪虛實(shí),常用抗腫瘤中成藥,扶正抑瘤，清熱解毒，活血化淤： 康萊特注射液，華蟾素注射液，艾迪注射液，欖香烯乳，威麥寧膠囊，參蓮膠囊，參一膠囊，香菇多糖，云芝多糖，六神丸等。 益氣養(yǎng)血，滋補(bǔ)肝腎： 貞芪扶正膠囊，百令膠囊，施普瑞，參芪膠囊，生血寶，八珍顆粒，強(qiáng)力生白片。,細(xì)胞因子療法,外源性細(xì)胞因子治療 IL-2，IL-4，IL-6，IL-12，IL-11 INF -，-，-。 TNF -，-。 CSF-G/GM/M EPO 內(nèi)源性細(xì)胞因子導(dǎo)向和基因治療,干擾素治療惡性淋巴瘤,對(duì)低度NHL有效。 能延長(zhǎng)緩解期和可能有助于提高生存期。 與化療聯(lián)用，患者可耐受，但血液毒性增加。,干擾素慢性不良反應(yīng),脫發(fā) 性功能減退 自身免疫異常 抑郁,基因的分類,癌基因 抑癌基因 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因 凋亡基因 DNA修復(fù)基因 生長(zhǎng)因子及其受體基因 信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因 激素受體基因,基因改變的方式,DNA序列改變?cè)斐傻鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)性改變。 基因擴(kuò)增 基因異位 基因缺失 基因甲基化缺失,基因治療的種類,自殺基因（藥物敏感基因）轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)和增強(qiáng)宿主的免疫反應(yīng)。 TNF，IL-2R；IL2，MDR等 抑癌基因療法 反義寡核苷酸基因治療癌基因 基因靶向核素治療125I“分子手術(shù)刀”,基因治療的基本問(wèn)題,基因轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染率 定位靶器官或靶組織的能力 基因表達(dá)水平 表達(dá)持續(xù)時(shí)間,基因治療的臨床試驗(yàn),第一例試驗(yàn)性基因治療1990-NIH 。 第一例可能相關(guān)的基因治療死亡。（2019 US） 進(jìn)行中的試驗(yàn)性基因治療 600余項(xiàng)。 首例基因治療后出現(xiàn)白細(xì)病樣反應(yīng)。2019-10，法國(guó)。,腫瘤疫苗,細(xì)胞疫苗 分子疫苗（修飾抗原提呈細(xì)胞疫苗） 腫瘤抗原多肽 腫瘤蛋白（熱休克蛋白） 基因疫苗（修飾的抗原提呈細(xì)胞疫苗）,Active immunotherapy,Prophylactic Immnunizations 16型人乳頭狀病毒疫苗的對(duì)照性臨床試驗(yàn) -Laura A ,N Engl J med 2019;347:164551 糖蛋白-D佐劑疫苗預(yù)防生殖器皰疹 -Lawrence R, N Engl J med 2019;347:165261 Therapeutic Vaccination,Therapeutic Vaccination,抗原的選擇 試驗(yàn)對(duì)象 目前狀況 初步體會(huì),Clinical Trial,The first clinical trial of Id vaccination for lymphoma was at Stanford University in 1988. The clinical activety of Id-KLH vaccination has been confirmed at NCI in 2019. DNA疫苗對(duì)腦瘤或淋巴瘤，2019年，意大利。,過(guò)繼性免疫治療,輸注抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞治療腫瘤。 IL-2/LAK TIL（腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞） CTL（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞） NK CIK DC,ADOPTIVE TRANSFER,HIGH DOSE CTL 13 例黑色素瘤患者， 晚期轉(zhuǎn)移，預(yù)期可生存數(shù)月。 10例患者存活624個(gè)月。 6例患者獲PR Rosenberg. NCI Science 2019,297,1973,DC介導(dǎo)的生物治療,擴(kuò)增培養(yǎng) DC的特點(diǎn) DC的腫瘤疫苗 腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激 腫瘤組織物 抗原及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染及修飾 腫瘤抗原與DC的融合,DC應(yīng)用的途徑,靜脈注射 皮下注射 皮內(nèi)注射 腹稿注射 淋巴結(jié)注射 腫瘤體注射,靶向治療的定義,借助各種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性親和作用的物質(zhì)，將治療制劑和藥物限定在特定的器官組織細(xì)胞內(nèi)，盡量避免對(duì)正常組織細(xì)胞的影響。 靶向藥物針對(duì)腫瘤細(xì)胞的基因突變或表達(dá)異常進(jìn)行治療。 Targeting therapy _Poul Ehrlich,靶向藥物的分類,信號(hào)傳導(dǎo)分子抑制劑：STI571（2019年） 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑： herceptin（2019年） Iressa（ZD1893): NSCLC,乳癌 新生血管（VEGFR）抑制劑：SU5416 端粒酶抑制劑 腫瘤耐藥的逆轉(zhuǎn)劑,單抗的類型,未結(jié)合型：“彈頭” 結(jié)合型： “彈藥-偶聯(lián)物” 核素，免疫毒素，細(xì)胞毒藥物，細(xì)胞因子，酶 抗獨(dú)特型: anti-idiotypic antibody 雙特異型：Bispecific antibody,BsAB 基因工程抗體,用于臨床治療的單抗,Herceptin: 2019年 Mylotorg: Gemtuzumab (anti-CD33+腫瘤抗生素) 2000年第一個(gè)藥物免疫偶聯(lián)物。 Panorex: 17-1A (直腸癌單抗） ） ZA11： SCLC單抗 C242, C245，hum-14: 結(jié)腸癌單抗 131I-抗鐵蛋白單抗： 肝癌單抗 抗her2免疫毒素： 胃癌單抗 抗前列腺癌單抗： 抗黑色素瘤單抗：,治療淋巴瘤的單抗,未結(jié)合型： Mabthera: 2019 年第一個(gè)單抗。 Campath-1H（anti-CD52） B-E8（anti-IL-6) 抗獨(dú)特型單抗 雙特異抗體 結(jié)合型 Zevalin：2019年，第一個(gè)放射免疫偶聯(lián)物 I131 anti-CD19-蓖麻毒素蛋白/anti-22-蓖麻毒素蛋白,抗體研究的發(fā)展,第一代：多克隆抗體 第二代：雜交瘤技術(shù)抗體 第三代：噬菌體抗體,治療淋巴瘤的單抗,未結(jié)合型： Mabthera: 2019 年第一個(gè)單抗。 Campath-1H（anti-CD52） B-E8（anti-IL-6) 抗獨(dú)特型單抗 雙特異抗體 結(jié)合型 Zevalin：2019年，第一個(gè)放射免疫偶聯(lián)物 Bexxar: anti-CD19-蓖麻毒素蛋白/anti-22-蓖麻毒素蛋白,Ibritumomab ：murine antibody parent of Rituximab(IDEC-Y2B8) Tiuxetan (MX-DTPA) conjugated to antibody forming strong urea-type bond Stable retention of 90Y,CD20 antigen,B cell,Zevalin,90Y,Tiuxetan,Ibritumomab,a murine IgG2a antibody Iodine 131,CD20 antigen,B cell,Bexxar,Tositumomab,I,單抗藥物的作用特點(diǎn),特異性結(jié)合與分布 選擇性殺傷 高效低毒 獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制 聯(lián)合應(yīng)用廣泛 可克服耐藥,單抗藥物的作用機(jī)制,ADCC CDC 誘導(dǎo)凋亡 影響細(xì)胞因子的釋放（IL-2，TNF） 作用于抗獨(dú)特行網(wǎng)絡(luò) 協(xié)同作用,單抗治療的局限性,巨大腫塊 HAMA 非特異性毒性,提高單抗療效的策略,選擇和尋找適當(dāng)?shù)男隆鞍悬c(diǎn)” “武裝”抗體 偶聯(lián)物分子的小型化 減少“排斥”-純化及人源化 鼠源嵌合人源 綜合治療,血管新生,概念：1971年哈佛大學(xué)Jidan Folkman 新生血管調(diào)控因子:2019年Jidan Folkman發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮抑制素。 來(lái)源 血管形成開(kāi)關(guān)平衡假說(shuō)：,血管生成抑制劑的特點(diǎn)Tumor angiogenesis inhibitor TAI,內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定。 內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度較快。 直接暴露于血流中。,TAI的分類,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞。 抑制血管生長(zhǎng)因子的活化。 抑制基底膜降解。 抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素。 其它影響非特異性作用機(jī)制。,TAI的挑戰(zhàn),腫瘤的異質(zhì)性 腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的多樣性 腫瘤新