腫瘤學(xué)ppt課件.ppt

1 腫瘤學(xué)概述 2 病因?qū)W 化學(xué)因素 多環(huán)芳烴 芳香胺及偶氮染料類 亞硝胺類 植物毒素和金屬類物理因素 電離輻射 陽光與紫外線 熱輻射 機(jī)械剌激生物因素 病毒 宮頸癌 鼻咽癌 霉菌毒素 肝癌 寄生蟲 大腸癌 肝癌 遺傳因素 3 化學(xué)致癌 化學(xué)致癌物 凡是能引起人或動物腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì) 包括直接 烷 亞硝酰胺 和間接致癌物 多環(huán)芳烴 芳香胺 促癌物 單獨(dú)作用于機(jī)體無致癌作用 但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成 如巴豆油 糖精等累積作用和協(xié)同作用 量 時(shí)間 4 5 物理致癌 電離輻射 X 線 電子 質(zhì)子 中子等放射性的工作粉塵 鈷 鐳醫(yī)源性輻射 I131 X 線紫外線 皮膚癌 熱輻射 克什米爾人的 懷爐癌 炕癌 6 生物致癌因素 病毒 EB病毒 鼻咽癌乳頭瘤病毒 子宮頸癌乙型肝炎病毒 原發(fā)性肝癌寄生蟲 日本血吸蟲 結(jié)腸癌真菌及其毒素 黃曲霉菌及毒素 肝癌 7 致瘤病毒 1 DNA腫瘤病毒2 RNA腫瘤病毒 8 乳頭瘤病毒 Papillomavirus 多瘤病毒 Polyomavirus 腺病毒 Adenoviridae 部分病毒皰疹病毒 Herpesviridae 部分病毒乙性肝炎病毒 DNA腫瘤病毒主要包括 9 RNA腫瘤病毒 與人類有關(guān)的RNA腫瘤病毒主要是逆轉(zhuǎn)錄病毒 電鏡下分為A B C D四種類型 與腫瘤有病因?qū)W聯(lián)系的逆轉(zhuǎn)錄病毒主要是C型 其次是B型 B C型的不成熟形式 10 確定病毒致瘤必備條件 1 病毒感染在腫瘤發(fā)生之前 2 在腫瘤內(nèi)找到病毒或病毒抗原 3 體外培養(yǎng)瘤細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)病毒抗原 4 病毒能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞 并能在實(shí)驗(yàn)動物中誘發(fā)癌瘤 5 用免疫措施預(yù)防病毒感染能降低腫瘤的發(fā)生率 11 腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素 遺傳因素 免疫因素 激素因素 乳腺癌 前列腺癌性別和年齡因素 12 癌基因腫瘤抑制基因突變體基因 腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制 13 癌基因 某些逆轉(zhuǎn)錄病毒含有的能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞的RNA片段 病毒癌基因 正常細(xì)胞的中存在的與病毒癌基因幾乎完全相同的片段 這些片段在正常細(xì)胞中以非激活形式存在 稱為原癌基因 細(xì)胞癌基因 14 原癌基因的激活 基因結(jié)構(gòu)改變 突變?nèi)旧w易位基因擴(kuò)增 基因表達(dá)調(diào)節(jié)改變 15 腫瘤抑制基因 腫瘤抑制基因失活可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化 Rb基因p53基因其他如WT 1基因 NF 1基因 BRCA 1基因和BRCA 2基因 16 突變體基因 mutatorgene 突變體基因 參與損傷的細(xì)胞反應(yīng) 從而發(fā)揮對遺傳信息完整性的監(jiān)控 這類基因功能喪失 可致DNA的突變積累而漸次增多 17 18 腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性 細(xì)胞的分化增殖與腫瘤細(xì)胞周期與腫瘤信號傳導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞凋亡與腫瘤 19 細(xì)胞的分化增殖與腫瘤 分化是指同源細(xì)胞逐漸發(fā)育為具備穩(wěn)定形態(tài)結(jié)構(gòu) 生理功能和生化特征的另一類細(xì)胞的過程 細(xì)胞增殖失控腫瘤的誘導(dǎo)分化治療 20 細(xì)胞周期與腫瘤 21 S期 DNA合成期 G2期 分裂前期 G1期 DNA合成前期 M期 分裂期 22 細(xì)胞分裂周期及主要調(diào)控機(jī)制 23 低氧 p53 DNA損傷 如輻射 癌基因的激活 p21 抑制周期蛋白依賴性激酶 CDK 阻斷細(xì)胞周期運(yùn)行 DNA修復(fù) 細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期 細(xì)胞凋亡 24 信號傳導(dǎo)與腫瘤 信號傳導(dǎo)的基本概念 細(xì)胞外因子通過受體 膜受體或核受體 結(jié)合引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng) 直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表達(dá)開始的過程 即 信號從細(xì)胞外 通過膜到細(xì)胞核的過程 25 基本組成 受體 聯(lián)結(jié)蛋白 第二信使 G蛋白 胞內(nèi)激酶 核受體 刺激細(xì)胞增殖的因子其他重要的細(xì)胞外因子 酪氨酸激酶受體G蛋白聯(lián)接受體細(xì)胞因子受體粘附分子受體 經(jīng)典G蛋白小分子量G蛋白 細(xì)胞外因子 26 第二信使 PKA Ras Raf MEK MAPK 配體 G蛋白連接受體 細(xì)胞膜 核膜 G蛋白連接受體通路 27 細(xì)胞凋亡與腫瘤 凋亡 programmedcelldeath 細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞凋亡的調(diào)控caspase家族 Bcl 2家族 Apaf蛋白 細(xì)胞色素C TNF和TNF受體家族 IAP家族 癌基因和抑癌基因 28 腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制 29 腫瘤的侵襲 概念侵襲是指惡性腫瘤細(xì)胞侵犯和破壞周圍正常組織結(jié)構(gòu) 進(jìn)入脈管系統(tǒng)的過程 30 31 32 33 概念是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位 經(jīng)淋巴道 血管或體腔 到達(dá)其他部位繼續(xù)生長 形成與原發(fā)瘤性質(zhì)相同的腫瘤的全過程 腫瘤的轉(zhuǎn)移 34 35 36 37 血道轉(zhuǎn)移 侵入體循環(huán)靜脈的瘤細(xì)胞經(jīng)右心到達(dá)肺 在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移灶侵入門靜脈系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞 首先在肝內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤侵入肺靜脈的腫瘤細(xì)胞 或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤通過肺毛細(xì)血管進(jìn)入肺靜脈 經(jīng)左心隨主動脈血流播散至全身各器官 腦 骨 腎 腎上腺 38 39 40 種植性轉(zhuǎn)移 腫瘤侵襲器官被膜 蔓延至器官表面時(shí) 瘤細(xì)胞可以脫落 并像播種一樣 種植在體腔和體腔內(nèi)器官的表面 形成多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤灶 如胃癌破壞胃壁侵及漿膜層癌細(xì)胞脫落 可種植于大網(wǎng)膜 腹膜 腹腔內(nèi)器官表面 41 注意 手術(shù)可造成種植性轉(zhuǎn)移 42 腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程原發(fā)瘤的增殖腫瘤新生血管的生長瘤細(xì)胞侵襲基底膜在循環(huán)系統(tǒng)中存活侵入血管或淋巴管 形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔靶器官 滯留于靶器官微小血管中 穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶 腫瘤血管形成 轉(zhuǎn)移癌灶增殖 43 44 原發(fā)腫瘤常見繼發(fā)轉(zhuǎn)移器官肺小細(xì)胞癌骨 腦 肝結(jié)腸 胃癌肝肝癌肺 骨乳腺癌骨 腦 腎上腺甲狀腺癌骨前列腺癌骨腎癌骨 肝 甲狀腺睪丸癌肝膀胱癌腦皮膚黑色素瘤肺 腦眼脈絡(luò)膜黑色素瘤肝神經(jīng)母細(xì)胞瘤肝 腎上腺 45 2 腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性的影響因素 不同腫瘤轉(zhuǎn)移潛能不同 分化差 惡性程度高 生長快 病程晚的腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移 各種腫瘤及腫瘤亞系的不同轉(zhuǎn)移潛能可能由不同遺傳編碼 細(xì)胞表面結(jié)構(gòu) 抗原特性 代謝特性 受體種類和分布 侵襲力與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力 產(chǎn)生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及對免疫反應(yīng)的應(yīng)答力等因素所決定 46 基因表達(dá)及各種調(diào)控信號分子的表達(dá)和傳遞在不同腫瘤和不同細(xì)胞亞系都有所不同 從而決定了其轉(zhuǎn)移傾向 組織器官的微環(huán)境差異也對腫瘤的器官選擇傾向有著重要的影響 繼發(fā)臟器的微環(huán)境對轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有特殊親和力是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ) 47 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 48 一 轉(zhuǎn)移相關(guān)基因 腫瘤轉(zhuǎn)移表型既取決于對轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用的基因激活 又取決于對轉(zhuǎn)移起抑制作用的基因的失活 以及二者之間的失衡已知至少有10余種癌基因與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān) ras家族 myc erbB 2 p53等轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因 ras CD44基因轉(zhuǎn)移抑制基因 腺病毒2EIA基因 nm23 49 二 粘附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 粘附因子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白 腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲過程中的粘附類型 同型粘附 異型粘附 腫瘤細(xì)胞與ECM的粘附 50 粘附分子種類 1 選擇素 包括選擇素P P selectin 選擇素E E selectin 和選擇素L L selectin 三個(gè)成員 表達(dá)于白細(xì)胞 活化的內(nèi)皮細(xì)胞以及血小板表面 介導(dǎo)白細(xì)胞與其它細(xì)胞表面寡糖分子的結(jié)合 腫瘤轉(zhuǎn)移的一些關(guān)鍵步驟如循環(huán)腫瘤細(xì)胞的聚集和癌栓的形成 以及腫瘤細(xì)胞與特定臟器血管內(nèi)皮的粘附結(jié)合都有選擇素的參與 51 2 整合素 是一組細(xì)胞表面糖蛋白受體 其配體為細(xì)胞外基質(zhì) ECM 成分 主要功能是參與不同細(xì)胞間的粘附 介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的結(jié)合等 52 3 鈣依賴粘附素 cadherins 包括E cadherin N cadherin和P cadherin三個(gè)亞類 主要參與介導(dǎo)同型細(xì)胞間的粘附作用E cadherin的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān) 53 4 CD44由單一基因編碼的一類具有高度異質(zhì)性的單鏈膜表面糖蛋白 介導(dǎo)多種細(xì)胞與細(xì)胞 細(xì)胞與ECM之間的粘附作用對腫瘤CD44表達(dá)的分析有助于評價(jià)腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能和判斷患者預(yù)后 54 MMP可被特異性金屬蛋白酶抑制因子 TIMP 抑制人類TIMP家族主要有TIMP 1 TIMP 2和TIMP 3三個(gè)成員 三 金屬蛋白酶 55 MMP可水解不同類型的膠原蛋白 LN FN 彈力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白 從而在ECM降解 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用TIMP可有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的ECM降解能力和體外侵襲能力 56 四 血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移 任何原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤直徑超過2 3mm都必須有血管長入腫瘤新生毛細(xì)血管基底膜往往存在缺陷 對腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有重要意義 57 1 微血管密度與腫瘤的生物學(xué)特性腫瘤組織中微血管密度的測定有助于腫瘤的診斷及預(yù)后判斷 58 2 腫瘤血管生成過程及調(diào)節(jié) 腫瘤血管的發(fā)生是通過宿主原有血管的出芽而實(shí)現(xiàn)的新生血管的形成過程是一個(gè)多步驟的序貫過程血管新生是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果血管生成因子 VEGF FGF angio