早期胃癌診斷及治療的研究進展.ppt

早期胃癌診斷及治療的研究進展 甘肅省人民醫(yī)院普外科司若煌 前言 Introduction 背景資料 background 定義 definition 分型 typing 病理特征 pathology Background 在我國 相對身體其他系統(tǒng)而言 消化道腫瘤的發(fā)病率排在第一位 其中最高的是胃癌 全球每年胃癌發(fā)病人數(shù)約為87萬 我國就有30多萬 我國超過2 3胃癌以進展期為主 占90 早期胃癌診斷率僅10 而日 韓兩國均在30 40 早期胃癌的總體復發(fā)率為1 5 13 7 5年生存率可達90 而進展期胃癌總體復發(fā)率為50 70 雖經(jīng)手術等綜合治療 5年生存率仍僅為16 6 因此 早期胃癌的診治與預后相關 Definition 早期胃癌 earlygastriccancer EGC 首先由日本學者提出并得到公認 主要根據(jù)病變浸潤深度 即病變位于黏膜及黏膜下層 不論其面積大小及有無淋巴結轉移 病變在6 10mm范圍內(nèi)為小胃癌 5mm以下為微小胃癌內(nèi)鏡 活檢確診為癌 而術后病檢未發(fā)現(xiàn)癌灶者為超微癌或 一點癌 以上均屬于早期胃癌 若及時診斷治療 術后年生存率可達90 以上 Typing EGC一般分為隆起型 型 淺表型 型 又可分為 a b c三個亞型 凹陷型 型 及混合型 a c c c 等 另外還有幾種特殊類型的EGC 1 淺表廣泛型 2 多發(fā)性早期胃癌 3 胃炎樣胃癌 4 中心點狀進展期早期胃癌 5 微小胃癌 Pathology 淋巴結轉移 EGC約有7 29 的病例可發(fā)生區(qū)域性淋巴結轉移 EGC淋巴結轉移率較低 易被臨床醫(yī)生所忽視 但是EGC有無淋巴結轉移為影響預后的最主要因素之一 因而強調(diào)認識EGC淋巴結轉移規(guī)律及術中徹底廓清受累淋巴結的重要性 EGC還具有淺表性擴散和多灶性生長的特點 淺表性擴散的EGC具有沿黏膜和黏膜下層向胃壁四周呈擴延性生長的傾向 早期胃癌的診斷 Diagnosis 臨床診斷影像學診斷內(nèi)鏡診斷分子生物學診斷其他診斷方法 臨床診斷 早期胃癌 患者僅有腹痛 腹脹 暖氣等非特異癥狀 易誤診為慢性胃炎 消化不良等 因此對伴有上述癥狀下列人群應進行細致隨訪 防止漏診 有胃癌家族史 年齡 40歲 胃癌高發(fā)地區(qū)居民 長期慢性萎縮性胃炎或伴腸型上皮化生 幽門螺桿菌感染陽性 影像學診斷 鋇餐造影螺旋CT仿真內(nèi)鏡 鋇餐造影 高質(zhì)量的低張氣鋇雙重對比造影可以清楚顯示胃粘膜精細結構 如表面輕微隆起 凹陷和僵硬等細微改變 可以發(fā)現(xiàn)直徑1cm的早期胃癌 Wakai等的研究還發(fā)現(xiàn) 高濃度鋇餐造影較低濃度鋇餐可以降低診斷的非特異性 提高準確率 螺旋CT 多層螺旋CT可快速容積掃描 避免呼吸運動產(chǎn)生的偽影 且可增強雙期掃描 能反映出胃癌與正常組織間的血供差異 提高了胃癌檢出率 Chen等報道螺旋CT檢測胃癌分期準確率可達76 7 對早期胃癌的診斷準確率與纖維內(nèi)鏡相當 仿真內(nèi)鏡 在螺旋CT技術的基礎上 利用三維螺旋體層攝影技術對胃腸道進行多維平面重建 形成仿真內(nèi)鏡圖像 在胃癌診斷的應用方面 Kim等的研究顯示 仿真內(nèi)鏡對于術前胃癌分期更準確 而且可以提高早期胃癌的檢出率 便于指導手術治療方案 內(nèi)鏡診斷 普通胃鏡放大內(nèi)鏡色素內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡自體熒光內(nèi)鏡紅外線內(nèi)鏡 普通胃鏡 是臨床上胃癌診斷的首選 日本早期胃癌的內(nèi)鏡診斷率達40 60 聯(lián)合病理活檢診斷率可達97 早期胃癌內(nèi)鏡下主要分為隆起型 型 平坦型 型 凹陷型 型 和混合型 其中 型又分表面隆起型 a型 表面平坦型 b型 以及表面凹陷型 c型 3個亞型 放大內(nèi)鏡 普通內(nèi)鏡很容易忽略胃癌早期的粘膜細微變化 放大內(nèi)鏡可將圖像放大幾十倍 便于觀察貓膜細微結構 以判斷病變的良惡性 組織學類型以及病變的深度和范圍 Otsuka等觀察74例早期胃癌 鏡下粘膜表面小凹形態(tài)結構大致可分為 形狀規(guī)則形小凹 不規(guī)則形小凹 微結構消失 不清 Nakayoshi等通過放大內(nèi)鏡研究早期胃癌局部微血管形態(tài) 主要表現(xiàn)為細網(wǎng)狀 螺旋狀和不規(guī)則形 這些特征性的表現(xiàn)均有助于早期胃癌的診斷 色素內(nèi)鏡 在內(nèi)鏡檢查時用色素將胃內(nèi)粘膜染色 病變組織與正常粘膜形成明顯對比 正常粘膜一般不染色 而癌細胞及核易于染色 可以清楚顯示微小癌灶 提高癌前病變 早期胃癌診斷率 常用染色劑有亞甲藍 靛胭脂等 亞甲藍染色后 腸化 不典型增生處多淡染 癌變粘膜被染成深藍色而正常粘膜 潰瘍 糜爛邊緣等炎性病變并不著色 因此能有效地發(fā)現(xiàn)早期胃癌的部位 臨床檢查時將放大內(nèi)鏡與粘膜染色結合使用 更能提高對癌前病變及早期胃癌的診斷 超聲內(nèi)鏡 對于癌組織尚未突破胃粘膜表面的早期病變 超聲內(nèi)鏡檢查既可通過內(nèi)鏡直接觀察胃粘膜形態(tài)進行組織活檢 又可超聲掃描觀察胃壁全層及鄰近臟器的超聲影像 對于癌變的浸潤深度 鄰近臟器的侵犯以及淋巴結轉移的診斷更為準確 自體熒光內(nèi)鏡 腫瘤組織與正常組織的熒光光譜存在差異 自體熒光內(nèi)鏡下 正常粘膜表面呈亮綠色熒光 而不典型增生和癌變粘膜呈紅色或紫色 Uedo等報道自體熒光內(nèi)鏡檢查對早期胃癌診斷的敏感性很高 但Ohkawa等研究認為其特異性較低 某些非癌性病變也具有癌灶的熒光特點 缺乏臨床應用價值 但自體熒光內(nèi)鏡的高敏感性對發(fā)現(xiàn)早期胃癌 指導活檢仍很重要 紅外線內(nèi)鏡 靜脈注射靛氰綠 利用紅外線可穿透組織檢測靛氰綠的聚集情況進行診斷 Mataki等研究顯示紅外線內(nèi)鏡可區(qū)別粘膜癌 粘膜下癌和進展期癌 可以顯示胃粘膜下的血管情況 為是否行早期胃粘膜下切除提供依據(jù) 分子生物學診斷 腫瘤標記物幽門螺桿菌單克隆抗體基因診斷端粒酶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 腫瘤標記物 癌胚抗原 甲胎蛋白 CA19 9等腫瘤標記物在胃癌患者中均有不同程度表達 但特異性差 當血液或胃液中腫瘤標記物呈陽性 則多已為進展期 因此 這些腫瘤標記物無助于早期胃癌的診斷 Ishikawa等對125例早期胃癌研究發(fā)現(xiàn) 乙酞半乳糖胺轉移酶3 GalNac T3 在高分化癌的表達率為78 在低分化癌僅8 在粘膜內(nèi)癌和粘膜下癌的表達率分別為26 和48 提示GalNac T3與胃癌的早期浸潤和轉移有關 可能成為新的早期胃癌標記物 幽門螺桿菌 流行病學調(diào)查顯示 胃癌發(fā)生與幽門螺桿菌密切相關 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構早已將幽門螺桿菌定為 類致癌因子 研究顯示幽門螺桿菌感染 釋放空泡毒素vacA引起萎縮性胃炎伴腸上皮化生 長期作用會導致細胞發(fā)生異型性增生和癌變 因此 幽門螺桿菌陽性有助于及早發(fā)現(xiàn)胃粘膜的癌前病變和早期胃癌 單克隆抗體 胃癌相關抗原MG7是由第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化病研究室制成的一系列胃癌單抗 最早利用免疫 PCR原理 制成單抗MG7 DNA嵌合體 使單抗MG7對于胃癌診斷敏感性大大提高 到目前為止 尚未發(fā)現(xiàn)其他特異性很高的單克隆抗體能夠用于胃癌尤其是早期胃癌的診斷 這也是今后胃癌分子生物學研究所要重點突破的方面 基因診斷 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與早期胃癌發(fā)生相關的基因有ras c myc p53 APC PTEN p16 ras基因參與對細胞增殖的調(diào)控 其活化編碼的p21蛋白 為細胞生長傳遞促有絲分裂信號 導致細胞惡性增殖 c myc基因調(diào)節(jié)細胞的有絲分裂 研究證實在胃癌的癌前病變是c myc基因表達從腸化生上皮 非典型增生到胃癌呈遞增的趨勢 p53基因是研究最廣泛的抑癌基因 p53突變率依正常 腸化生 不典型增生及癌變的順序遞增 p16基因為細胞周期負調(diào)控基因 抑制細胞增殖 p16基因的甲基化 突變與胃癌密切相關 端粒酶 人端粒酶逆轉錄酶 hTERT 是端粒酶活性的限制成分 與端粒酶活性密切相關 在胃癌早期診斷的研究中 端粒酶的作用近年受到重視 Hu等通過研究發(fā)現(xiàn)胃癌早期hTERTmRNA即有表達 說明在胃粘膜癌變的早期hTERT的表達是重要環(huán)節(jié) 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 microsateliteinstability MSI 最初是在直腸癌中觀察到 隨后在包括胃癌的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn) Yamada等對MSI頻率高的原發(fā)性胃癌MBD4 MED1基因框架移位突變的測定結果顯示 29 的胃癌中發(fā)現(xiàn)MBD4 MED1基因框架移位突變 從而導致腫瘤進展 Rugge等的研究也顯示 在意大利北部胃癌高發(fā)人群中 早期的非侵襲性胃癌可檢測到MSI現(xiàn)象 提示MSI與胃癌發(fā)生的早期階段密切相關 其他診斷方法 超微量胃液系列篩查法新鮮胃粘膜細胞篩查法 超微量胃液系列篩查法 采用無創(chuàng)胃液采集器 采集2 5毫升空腹胃液 測定隱血 pH值 游離酸 總酸及亞硝酸鹽等5項指標 用分層距離判別分析法判定對象患胃癌的危險狀態(tài) 經(jīng)臨床觀察證實 胃癌正確判斷率為87 這種方法痛苦小 費用低 簡便易行 實用性強 新鮮胃粘膜細胞篩查法 采用磁定位新鮮胃粘膜細胞采集裝置定位采集胃竇 胃體 賁門及食管粘膜新鮮完整細胞作檢查 該法靈敏度為90 45 特異性為94 51 陽性預測值為79 19 正確指數(shù)為85 早期胃癌的治療 Treatment 在80年代中 后期 人們對早期胃癌的治療主要采取與進展期胃癌相同的方法 即標準的D2根治手術 隨后出現(xiàn)的內(nèi)鏡下胃粘膜切除 腹腔鏡切除及激光燒灼切除等局限性手術被認為可明顯改善選擇性早期胃癌病人術后的生活質(zhì)量 但究竟采取哪種手術方式較適合 目前尚無統(tǒng)一的看法 早期胃癌的治療 Treatment 傳統(tǒng)外科治療內(nèi)鏡治療腹腔鏡手術 傳統(tǒng)外科治療 外科根治手術是傳統(tǒng)的手術方法 主要有D1根治術 D2根治術 D3根治術或根治性全胃切除術 外科縮小手術所謂局限性手術 是針對胃癌D2標準根治術而言 主要縮小胃切除范圍和淋巴結清掃范圍 保留迷走神經(jīng)和大網(wǎng)膜 網(wǎng)膜囊 局限性手術 一 主要方法有 1 節(jié)段性胃切除術 適于直徑約為2cm 癌灶邊緣距離幽門 3cm者的黏膜內(nèi)癌 尚可進行第3 4 7 8a 9組淋巴結清除術 2 遠側胃大部分切除術 3 保留幽門的胃切除術 方法是距幽門上2cm處的幽門竇部切斷胃壁 再將遠 近端殘胃吻合 4 近側胃部分切除術 適于第5 6組淋巴結無轉移的胃上部早期胃癌 局限性手術 二 5 保留迷走神經(jīng)的胃切除術 主要保留肝支 腹腔支 腹腔神經(jīng)叢 幽門支 以保留膽囊的收縮功能 減少術后膽石癥和肝功能障礙 防止術后腹瀉 消化吸收障礙及幽門功能 6 保留大網(wǎng)膜 網(wǎng)膜囊的胃切除術 早期胃癌遠離漿膜 無癌細胞腹腔擴散 淋巴結轉移極少 大部分EGC可保留或不完全切除大網(wǎng)膜與網(wǎng)膜囊 早期胃癌的內(nèi)鏡治療 內(nèi)鏡下黏膜切除術 EMR 內(nèi)鏡黏膜下剝離術 ESD 內(nèi)鏡激光治療內(nèi)鏡微波治療內(nèi)鏡藥物治療 內(nèi)鏡下黏膜切除術 EMR 內(nèi)鏡下黏膜切除術 EMR 近幾年發(fā)展較快 以日本為代表 技術逐漸成熟 利用高頻電流的內(nèi)鏡息肉摘除術 適應于帶蒂的隆起型病變 主要的手術有如下幾種 如 內(nèi)鏡下雙套圈息肉摘除術 借助雙內(nèi)鏡的內(nèi)鏡切除術 深鑿活檢法 用吸引帽的內(nèi)鏡黏膜切除術及應用結扎裝置的內(nèi)鏡黏膜切除術等 經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術 ESD 1983年平尾雅紀曾用針形刀切開胃黏膜 1996年細川浩一和小野裕之首創(chuàng)頂端帶有絕緣陶瓷圓球的電刀 ITknife 可以全切除90 以上的直徑大于2cm的病變 在應用IT刀后提高了全切除的成功率 數(shù)據(jù)顯示無論直徑大于2cm還是小于2cm 成功率都提高了 對困難部位切除的成功率也有提高 內(nèi)鏡下其它治療方法 激光治療 激光照射后使組織水腫 血管擴張 繼之凝固 膠原纖維收縮 組織皺縮 EGC組織表面產(chǎn)生碳化 蒸發(fā) 氣化而被清除 微波治療 是將微波治療頭通過內(nèi)鏡活檢鉗通道插入與病灶接觸進行多次點灼 使病灶部位氣化或呈白色凝固 藥物治療 是將一些腫瘤治療藥物通過內(nèi)鏡注射到病灶局部 起到局部治療的作用 早期胃癌的腹腔鏡手術 腹腔鏡胃腔內(nèi)手術腹腔鏡胃部分切除術腹腔鏡胃癌根治術 腹腔鏡胃腔內(nèi)手術 一 當癌灶因大小或位置不宜采用EMR時 可采用腹腔鏡胃內(nèi)黏膜癌灶切除術或楔形切除術等 腹腔鏡胃腔內(nèi)手術 laparoscopicintragastricsurgery LIGS 即所有的穿刺套管均直接穿入胃腔內(nèi)進行黏膜或黏膜下病灶切除 LIGS可切除除胃前壁以外任何部位的病灶 腹腔鏡胃腔內(nèi)手術 二 腹腔鏡胃腔內(nèi)手術 三 LIGS手術適應證包括 直徑 2 5cm的隆起型EGC 直徑 1 5cm的無潰瘍形成的凹陷型EGC 腫瘤位于胃后壁 胃側壁 賁門區(qū)或幽門區(qū)的黏膜癌 腹腔鏡胃腔內(nèi)手術 四 LIGS的優(yōu)點 創(chuàng)傷小 病人術后恢復快 與EMR相比 其切除范圍明顯增加 因切除范圍較大 故可以進行細致的病理學檢查 胃功能得到最大限度的保留 腹腔鏡胃部分切除術 一 胃部分切除的目的在于保留胃的功能 主要是保留幽門和支配胃的迷走神經(jīng)的功能 因此術后沒有常規(guī)胃大部切除所常見的并發(fā)癥 當然 由于保留了幽門和迷走神經(jīng) 勢必會影響淋巴清掃 因此選擇病例時須謹慎 否則會造成EGC術后復發(fā)的可能 腹腔鏡胃部分切除術 二 保留胃功能手術的胃切除范圍包括 胃楔形切除術 胃橫斷切除術 保留幽門的胃部分切除術 保留幽門的胃部分切除術 pyloruspreservinggastrectomy PPG 不但保留了幽門 還保留迷走神經(jīng)的肝支 幽門支和腹腔支 在距離幽門至少1 5cm處橫斷胃 切除胃的遠端部分 切緣距離腫瘤邊緣至少3cm 行與Billroth 式相似的胃 胃吻合重建消化道 不清掃幽門上和賁門右淋巴結 可以清掃胃左動脈 肝總動脈和腹腔動脈干旁淋巴結 注意保留胃的前后Latarjet神經(jīng) 腹腔鏡胃部分切除術 三 A胃楔形切除 B胃橫斷切除 C保留幽門的胃部分切除 腹腔鏡胃部分切除術 四 PPG和保留迷走神經(jīng)的適應證 術前診斷為黏膜癌 位于胃遠側1 3 直徑 2 0cm的隆起型癌和直徑 1 0cm的隆起 淺表或凹陷型癌 位于胃中1 3 直徑 4 0cm的隆起型癌和直徑 2 0cm的隆起 淺表或凹陷型癌 腹腔鏡胃部分切除術 五 Isozaki等的研究表明 與傳統(tǒng)的D2胃癌根治術相比 PPG不僅可以預防傾倒綜合征 還可以較好地維持體重 胃排空形態(tài)和膽囊收縮形態(tài) 近來 Uyama等報道腹腔鏡下EGC的PPG和保留迷走神經(jīng)手術 術前通過胃鏡在腫瘤周圍黏膜下注射99mTC標記的染料 術中尋找胃癌前哨淋巴結 以此指引淋巴結清掃范圍 達到微創(chuàng)和腫瘤根治的雙重目的 腹腔鏡胃癌根治術 一 與開腹胃癌根治術相比 腹腔鏡胃癌根治術的優(yōu)點顯而易見 術中創(chuàng)傷小 出血量少 術后下地活動時間早 術后拔胃管 進食時間早 住院時間短 切口感染和肺部并發(fā)癥少 腹腔鏡胃癌根治術 二 按腹腔鏡技術分類 腹腔鏡胃癌根治術可以分為腹腔鏡輔助下胃癌手術 laparoscopicassistedgastrectomy 手輔助腹腔鏡下胃癌手術 handassistedlaparoscopicgastrectomy 和完全腹腔鏡下胃癌手術 totallylaparoscopicgastrectomy 等3種 腹腔鏡胃癌根治術 三 腹腔鏡胃癌根治術適合于伴有淋巴結轉移的EGC 凡術前診斷為黏膜內(nèi)癌而癌灶中有潰瘍者 可疑黏膜內(nèi)癌浸潤到黏膜