糖類的藥物化學(xué).ppt

糖類的藥物化學(xué) 一 概述 糖類的研究已經(jīng)有一百多年的歷史 曾經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)相對寂靜的時(shí)期 近30年 特別是近10年 徹底改變了人類對糖類的認(rèn)識 長期以來 認(rèn)為糖只是一種能量物質(zhì) 如葡萄糖 糖原 淀粉 或結(jié)構(gòu)物質(zhì) 纖維素 幾丁質(zhì) 上世紀(jì)50年代以后 隨著分離純化 結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的進(jìn)步 已表明 糖是除核酸和蛋白質(zhì)之外另一類重要的生命物質(zhì) 多糖 寡糖以及它們與蛋白質(zhì) 酯類等結(jié)合形成的糖復(fù)合物涉及到細(xì)胞 特別是多細(xì)胞的生命的全過程 糖類藥物的研究也始于此時(shí)期前后 60余年來 人們從動(dòng)物 植物 微生物中提取分離了大量的多糖 復(fù)合物 用作治療或輔助藥物 因此 20世紀(jì)90年代誕生的的糖生物學(xué)被稱之為 生物化學(xué)最后的巨大的前沿之一 下面我就糖類藥物的功能和作用機(jī)理及其它方面作一些簡要概述 糖類藥物的種類 糖類藥物的功能 1 免疫調(diào)節(jié)功能 多糖的免疫調(diào)節(jié)功能主要通過促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)答能力和機(jī)體防御機(jī)制而發(fā)揮作用 多糖還能加強(qiáng)抗體生成 活化補(bǔ)體 作用于細(xì)胞黏附因子 一氧化氮 前列腺素E2等而起到免疫調(diào)節(jié)作用 抗腫瘤功能和機(jī)理 許多多糖除具有抗病素 抗炎 抗衰老 降血脂 免疫調(diào)節(jié)等功能外 還具有抗腫瘤的生物功能 而且對機(jī)體的毒性很小 而多糖的抗腫瘤機(jī)理主要有以下幾種 對腫瘤細(xì)胞的直接抑制 改變腫瘤細(xì)胞的生長特性 影響腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 抑制腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成 通過增強(qiáng)機(jī)體功能 抗腫瘤疫苗 近來 糖類抗腫瘤疫苗的研究迅速發(fā)展 神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和GD2在人體中可誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)烈的IgM抗體反應(yīng) 類似的 在乳腺癌和胰腺癌中 黏蛋白負(fù)載的T和Tn抗原有較高表達(dá) 研究證明 通過被動(dòng)或主動(dòng)免疫誘導(dǎo)這些高表達(dá)結(jié)構(gòu)抗體的產(chǎn)生 會(huì)使腫瘤縮小或消失 1997年Danishefsky及同事完成了腺癌KH 1及GloboH抗原的制備 從而開始了糖類疫苗研究的快速展 由加拿大Biomira公司研制的癌疫苗Thera Tope顯示很強(qiáng)的免疫原性 常見疫苗結(jié)構(gòu) 抑制微生物及促進(jìn)細(xì)胞生長 一些多糖表現(xiàn)出有類似抗生素的特征 如殼聚糖對多種細(xì)菌均有抑制作用 如有研究表明 當(dāng)PH 5 5時(shí) 殼聚糖對大腸桿菌 金黃色葡萄球菌 鼠傷寒沙門菌等的生長均有不同程度的抑制作用 此外 N 磺基化殼聚糖可有效地抑制大腸桿菌屬 假單胞菌屬 氣單胞菌屬等細(xì)菌生長 抗炎 鎮(zhèn)痛 抗輻射功能 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng) 糖類 從簡單的D 氨基葡萄糖到復(fù)雜結(jié)構(gòu)的SLex透明質(zhì)酸均具有很強(qiáng)的抗炎作用 如硫酸軟骨素 能明顯緩解關(guān)節(jié)炎癥狀 嗎啡 6 葡萄糖苷酸 表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于嗎啡的鎮(zhèn)痛活性 Negri等人從桂皮中分離到的Dermorphin Deltorphin和活性多肽等具有鎮(zhèn)痛作用的化合物進(jìn)行糖基化修飾 修飾后活性不減 而毒性有所降低 抗輻射作用的多糖有菊糖 海藻多糖 銀耳多糖 植物凝聚素等等 糖類藥物作用靶點(diǎn) 糖類化合物結(jié)構(gòu)的多樣性導(dǎo)致了作為糖類藥物作用機(jī)理的復(fù)雜性和糖類藥物作用的多樣性 因此 其作用位點(diǎn)也是多樣和不相同的 總之糖類藥物可通過激動(dòng)和拮抗兩種途徑發(fā)揮作用 如 1 藥物阿卡波糖及其它氮雜糖 是通過抑制小腸中糖苷水解酶來降低血液中葡萄糖濃度的升高 從而達(dá)到治療糖尿病的目的 2 血清中有豐富的糖結(jié)合蛋白 其中 重要的免疫球蛋白可以識別致病有機(jī)體和來自外來組織的特異性糖結(jié)構(gòu)而發(fā)揮免疫作用 3 許多細(xì)胞表面 細(xì)胞與細(xì)胞外間質(zhì)以及其它細(xì)胞的黏附均受糖類化合物作用中被調(diào)控 其表現(xiàn)為糖與蛋白的相互識別 如選擇素與SLex等寡糖發(fā)生識別 可以調(diào)控早期火癥反應(yīng) 4 細(xì)胞表面糖類化合物能為許多微生物和相關(guān)病毒提供黏附位點(diǎn) 且對宿主的感染有促進(jìn)作用 糖類藥物可模擬細(xì)胞表面的糖發(fā)生類似作用 因而具有防止和減少感染發(fā)生和減少嚴(yán)重性的可能 如神經(jīng)氨酸酶抑制劑 具有預(yù)防和治療流感的功能 就是這一作用的有效證明 5 糖類藥物作用于細(xì)胞的受體 這是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)的各種糖基化酶控制著大部分的細(xì)胞反應(yīng) 利用糖及其類似物對一些糖基化酶的抑制性 將會(huì)給我們提供一個(gè)治療癌癥 病毒感染和基因缺陷等多種疾病的手段 如swainsonine等氮雜糖衍生物已被證實(shí)具有抑制HIV和轉(zhuǎn)移性腫瘤的活性 此外 在細(xì)胞外間質(zhì)中所含的不少高分子量的多糖 如硫酸角質(zhì)素 硫酸軟骨