「博士后出站報告(短暫性缺血性發(fā)作工作記憶障礙的腦機制成像研究)」.doc

資料參考 分類號分類號 密級密級 U C D 編號編號 博士后研究工作報告 短暫性缺血性發(fā)作工作記憶障礙的腦機制成像研究短暫性缺血性發(fā)作工作記憶障礙的腦機制成像研究 盧盧 潔潔 工作完成日期工作完成日期 20052005 年年 0909 月至月至 20092009 年年 0202 月月 報告提交日期報告提交日期 20092009 年年 0202 月月 北京師范大學北京師范大學 二二 九九 年年 二二 月月 資料參考 中文題名中文題名 短暫性缺血性發(fā)作工作記憶障礙的腦機制成像研究短暫性缺血性發(fā)作工作記憶障礙的腦機制成像研究 英文題名英文題名 MRI Study of Working Memory Impairment in Patients with TIA 博博 士士 后后 姓姓名名 盧盧 潔潔 流動站 一級學科 名稱流動站 一級學科 名稱 心理學心理學 專專業(yè)業(yè) 二二級級學學科科 名名 稱稱 基礎心理學基礎心理學 研研 究究 工工 作作 起起 始始 時時間間 20052005 年年 0909 月月 研研 究究 工工 作作 期期 滿滿 時時間間 20092009 年年 0606 月月 單單 位位 名名稱稱 認知神經科學與學習研究所認知神經科學與學習研究所 報告提交日期報告提交日期 20092009 年年 0606 月月 資料參考 中文摘要中文摘要 短暫性腦缺血發(fā)作 transient ischemic attack TIA 是一種常見的腦血管病 可 導致不同程度的認知障礙 尤其是工作記憶障礙 是血管性癡呆和阿爾茨海默病的 重要危險因素 但目前產生工作記憶障礙的發(fā)病機制不明 本研究采用磁共振功能 成像技術 包括磁共振腦功能成像包括氫質子波譜成像 1H magnetic resonance spectroscopy 1H MRS 動脈血質子自旋標記 arterial spin labeling ASL 血氧水 平依賴 blood oxygen level dependent BOLD 磁共振腦功能成像 functional magnetic resonance imaging fMRI 揭示 TIA 患者工作記憶障礙的腦加工處理機制 本研究對 TIA 記憶障礙患者進行 ASL MRS 檢查 比較病變側和對側血流動力學 和代謝差異 對工作記憶任務 分別是數(shù)字 圖片記憶 采用 fMRI 研究 TIA 患者 工作記憶編碼和提取階段的腦激活情況 與正常對照組進行比較 探討其記憶障礙 的腦加工機制 ASL 和 MRS 結果顯示 TIA 患者病變側額顳頂葉存在血流灌注和代 謝減低 數(shù)字和圖片工作記憶任務的功能激活分別顯示了各自的特異性神經機制 數(shù)字工作記憶腦功能存在左側優(yōu)勢 左側頸內動脈 internal carotid artery ICA 大腦中動脈 middle cerebral artery MCA 狹窄 閉塞的 TIA 患者數(shù)字編碼期 提 取期 腦激活明顯少于正常對照組 提取期左側半球優(yōu)勢消失 右側半球出現(xiàn)代償 性激活 圖片工作記憶腦激活也具有左側優(yōu)勢 患者圖片工作記憶的編碼期 提取 期腦激活均少于正常對照組 前額葉和頂葉皮層是工作記憶的重要腦區(qū) 但工作記 憶是一個復雜的信息加工系統(tǒng) 需要腦內多個區(qū)域之間的相互協(xié)調才能完成任務 本研究利用多種 MRI 技術顯示了 TIA 患者工作記憶障礙時 腦灌注 代謝以及腦激 活和代償方式 對闡明其記憶障礙的神經生理機制 有效預防癡呆有重要的臨床意 義 關鍵詞 關鍵詞 短暫性腦缺血發(fā)作 工作記憶 磁共振成像 功能 資料參考 Abstract Transient ischemic attack TIA is one of the most common type of stroke Patients with TIA can have different degree of cognitive impairment especially working memory impairment TIA is the risk factor of vascular dementia VD and Alzheimer s disease AD But so far the mechanisms of working memory impairment are still not clear In this study we performed 1H magnetic resonance spectroscopy 1H MRS arterial spin labeling ASL and blood oxygen level dependent BOLD MRI for investigating the brain mechanism of working memory impairment in patients with TIA We compared the difference of cerebral blood flow CBV and metabolism between the invovled and contralateral brain in in patients with TIA In addition working memory tasks digital and picture were designed to explore cognitive models and features of information encoding and retrieval using BOLD fMRI in TIA patients with left internal carotid artery ICA middle cerebral artery MCA stenosis or occlusion The results of ALS and MRS demonstrated CBF and metabolism decrease of the frontal temporal and parietal lobes in the involved brain Digital and picture working memory had their specific neural mechanisms respectively In TIA patients with left ICA MCA stenosis or occlusion digit and picture working memory were left hemisphere dominant But the avtivated brain regions were less than the normal subjects and the compensatory activations were showed during retrieval phase The left frontal and parietal cortex were the important regions for the processing of working memory Working memory was a complicated information processing system several brain regions work together for performing the task In conclusion the present study found that TIA patients had CBF and metabolism abnormal This study further revealed the neuro physiological mecahnisms of working memory in TIA patients with left ICA MCA stenosis or occlusion These findings will play important roles for preventing vascular dementia Key Words transient ischemic attack working memory magnetic resonance imaging functiona 資料參考 目目 錄錄 摘要 ABSTRACT 1 引言 3 2 文獻綜述 5 3 問題提出與研究假設 12 4 實驗研究 14 4 1 研究一 TIA 患者工作記憶的行為心理學測試 14 4 1 1 實驗方法 14 4 1 2 實驗結果 16 4 1 3 討論 17 4 2 研究二 TIA 患者的 ASL 和 MRS 研究 18 4 2 1 實驗方法 18 4 2 2 實驗結果 19 4 2 3 討論 21 4 3 研究三 TIA 患者工作記憶的 FMRI 研究 22 4 3 1 實驗方法 22 4 3 2 實驗結果 24 4 3 3 討論 28 5 綜合討論 35 6 總結 37 參考文獻 38 附錄縮略語表 42 致謝 43 博士后期間發(fā)表的文章與獲得資助情況 44 個人簡歷 45 資料參考 插圖及附表清單插圖及附表清單 圖 1 腦供血動脈系統(tǒng)示意圖 5 圖 2 腦卒中示意圖 6 圖 3 動脈狹窄 閉塞的 TIA 7 圖 4 左側 MCA 重度狹窄的 TIA 患者 ASL 和 MRS 結果 20 圖 5 數(shù)字工作記憶任務的 ER 實驗設計 23 圖 6 圖片工作記憶任務的 ER 實驗設計 23 圖 7 左側患者組和正常對照組數(shù)字工作記憶編碼期腦激活圖 25 圖 8 左側患者組和正常對照組數(shù)字工作記憶提取期腦激活圖 26 圖 9 左側患者組和正常對照組圖片工作記憶編碼期腦激活圖 27 圖 10 左側患者組和正常對照組圖片工作記憶提取期腦激活圖 28 表 1 TIA 患者組與對照組數(shù)字工作記憶檢查結果 16 表 2 TIA 患者組與對照組漢字工作記憶檢查結果 16 表 3 左側患者組與對照組數(shù)字工作記憶編碼期激活腦區(qū) 31 表 4 左側患者組與對照組數(shù)字工作記憶提取期激活腦區(qū) 32 表 5 左側患者組與對照組圖片工作記憶編碼期激活腦區(qū) 33 表 6 左側患者組與對照組圖片工作記憶提取期激活腦區(qū) 34 資料參考 1 1 引引 言言 腦卒中 Stroke 是威脅人類生命最常見的神經系統(tǒng)疾病 我國成人死亡的第二 位致死疾病 其發(fā)病率約為 120 180 10 萬 死亡率約為 60 120 10 萬 幸存者中 3 4 有不同程度的勞動力喪失 給社會和家庭帶來極大的負擔 Rothwell 2003 Bonita 1992 腦卒中又稱中風或腦血管意外 是由于供應腦 部血液的血管發(fā)生疾患所導致的一組神經系統(tǒng)疾病 臨床表現(xiàn)為猝然發(fā)生的局灶性 神經功能缺失乃至意識障礙 腦卒中按病因分為出血性和缺血性兩大類 缺血性腦 卒中包括動脈粥樣硬化性腦梗死 腦栓塞 短暫性腦缺血發(fā)作 腔隙性腦梗死 出 血性腦梗死等 出血性腦卒中包括腦出血 蛛網膜下腔出血 缺血性卒中的發(fā)病率 高于出血性卒中 約占 75 90 盡管本病多為非致命性 但是致殘率很高 嚴重 危害人類的健康和生存質量 短暫性腦缺血發(fā)作 transient ischemic attacks TIA 是 一種常見的腦血管病 也稱一過性腦缺血發(fā)作或小中風 傳統(tǒng)觀念認為是頸內動脈 系統(tǒng)或椎基底動脈系統(tǒng)短暫的血液循環(huán)障礙而引起的神經功能缺損 每次發(fā)作持續(xù) 時間短暫 在 2 4 小時之內均能完全恢復 可不遺留任何神經功能缺損 每次發(fā)病 持續(xù)數(shù)秒鐘 數(shù)分鐘或數(shù)小時不等 最長不超過 24 小時 恢復后不留任何后遺癥而 易被患者忽視 但 TIA 是發(fā)生完全性腦卒中的重要危險因素和預警信號 患者發(fā)展 成腦卒中的機會明顯高于普通人群 TIA 發(fā)作后 1 個月內發(fā)生腦卒中的機會是 4 8 1 年內上升至 12 13 以后 5 年內的發(fā)病率是 24 29 因此早期 診斷和正確處理 TIA 是防治缺血性腦梗死的關鍵環(huán)節(jié) 國內外研究證實動脈粥樣硬 化引起的顱內外血管狹窄是 TIA 的主要病因之一 其中顱外頸內動脈 internal carotid artery ICA 狹窄 閉塞是歐美患者發(fā)病的主要原因 而顱內大腦中動脈 middle cerebral artery MCA 動脈粥樣硬化性狹窄狹窄 閉塞的發(fā)生有種族差異 以亞洲人最高 Caplan 等報道 ICA 狹窄引起 TIA 發(fā)生率為 64 MCA 狹窄 TIA 的 發(fā)生率為 20 Caplan et al 1985 盡管TIA患者腦內沒有梗死灶 但由于ICA MCA狹窄 閉塞通常導致腦內血流 動力學障礙以及腦組織代謝改變 而且TIA可導致不同程度的認知障礙 尤其是記 憶障礙 是血管性癡呆和阿爾茨海默病的重要危險因素 但目前其產生記憶障礙的 神經心理改變及其神經機制尚不明確 Bakker et al 2003a 2003b 朱麗平等 2003a 2003b 磁共振腦功能成像包括氫質子波譜成像 1H magnetic resonance 資料參考 spectroscopy 1H MRS 動脈血質子自旋標記 arterial spin labeling ASL 血氧水 平依賴 blood oxygen level dependent BOLD 磁共振腦功能成像 functional magnetic resonance imaging fMRI 等 ASL是近年來興起的MR灌注技術 它通過標 記自體動脈血質子成像 不需要外源性對比劑 可以無創(chuàng)性地提供腦血流量 cerebral blood flow CBF 信息 Wintermark et al 2005 MRS是目前唯一能無 損傷探測活體組織化學特性的方法 提供組織成分和代謝信息 Bisschops et al 2002 BOLD成像利用腦神經活動與局部新陳代謝 腦血流變化的關系 達到觀測 腦神經活動的目的 為記憶機制研究提供了更強有力的手段 Ogawa et al 1990 目前 TIA 患者記憶障礙的腦血流 代謝及功能聯(lián)合研究尚未見相關報道 而這 一領域恰好是揭示其記憶障礙的腦加工處理機制的關鍵 本研究采用 ASL MRS BOLD fMRI 技術 顯示 TIA 記憶障礙患者腦血流灌注 代謝及其功 能區(qū)激活情況 探討其記憶障礙的腦加工機制 期望對揭示 TIA 患者記憶障礙的病 生理機制 早期診斷 采取合理的干預措施以預防癡呆的發(fā)生提供有價值的信息 資料參考 2 文文 獻獻 綜綜 述述 2 1 腦的血液供應與腦的血液供應與 TIA 人腦平均重量約為體重的 2 而其血液灌注量卻占左心輸出量的 15 約為 1L min 耗氧量占全身的 20 腦對血供非常敏感 為維持腦功能正常 各腦區(qū)必 須有連續(xù)不斷的血液供應 腦的血液由頸動脈系統(tǒng)和椎基底動脈系統(tǒng)供應 頸動脈 系統(tǒng)主要包括頸內動脈的分支 大腦前動脈和大腦中動脈 椎基底動脈系統(tǒng)包括兩 側椎動脈 基底動脈 小腦上動脈 小腦下前動脈 下后動脈和大腦后動脈 兩側 大腦前動脈由前交通動脈溝通 大腦中動脈和大腦后動脈由后交通動脈溝通 在腦 基底部形成腦基底動脈環(huán)又稱 Willis 環(huán) 它的主要功能是對大腦血供起調節(jié)和代償 作用 圖 1 A B C 圖 1 腦供血動脈系統(tǒng)示意圖 頸段動脈 A 頸段和顱內段 B 顱內Willis 環(huán) C 摘自腦血管病網和faculty lonestar edu 腦血流量 cerebral blood flow CBF 系指單位時間內每 100g 腦組織所通過的 血液流量 以 ml 100g min 表示 其中 4 5 血液流量經頸內動脈系統(tǒng) 1 5 經椎 動脈系統(tǒng)流入顱內 局部腦血流量 regional cerebral blood flow rCBF 隨大腦半球 的血管分布和腦功能而異 腦功能正常時 可以根據(jù)需要調節(jié) CBF 這種自我調節(jié) 由復雜的代謝和細胞機制控制 因此 估計 CBF 和它的自我調節(jié)可以研究腦正常生 理功能和各種疾病的性質 缺血性和出血性腦卒中分別是因為腦血管阻塞或破裂引 起的腦血流循環(huán)障礙和腦組織功能或結構損害的疾病 圖 2 TIA 與缺血性卒中具 有相同的病理生理學基礎 也是缺血性卒中的直接危險因素 從 TIA 發(fā)作到發(fā)展成 資料參考 缺血性卒中是一個連續(xù)漸變的過程 TIA 患者是否會發(fā)生缺血性卒中取決于 2 個因 素 局部 CBF 降低的程度和低灌注持續(xù)的時間 TIA 的主要病因是 ICA MCA 動脈 粥樣硬化 動脈粥樣硬化可造成血管腔狹窄或閉塞 圖 3 繼而發(fā)生血流動力學改 變和血管痙攣 粥樣硬化斑塊脫落和狹窄處附壁血栓 50 69 的 TIA 患者存在 頸動脈狹窄 狹窄程度在 70 以上者需及早進行治療 對 TIA 早期診斷并及時治療可 降低缺血性卒中的發(fā)生 具有重要的臨床意義 Maeda et al 1999 Klijn et al 1997 Grubb et al 1998 A B 圖 2 腦卒中示意圖 缺血性腦卒中 A 出血性腦卒中 B 摘自 A B 資料參考 C 圖 3 動脈狹窄 閉塞的 TIA 左側 ICA 重度狹窄 A 右側 MCA 閉塞 B TIA 示意圖 C 摘自 medline 2 2 工作記憶研究及其工作記憶研究及其 TIA 記憶障礙研究現(xiàn)狀記憶障礙研究現(xiàn)狀 人類記憶是對知識編碼 鞏固 存儲和再提取的過程 是所有高級腦功能的基 礎 對記憶的系統(tǒng)研究始于 20 世紀 50 年代 在 60 80 年代 心理學家把記憶分為 瞬時記憶 短時記憶和長時記憶 3 種 在 80 90 年代又提出程序記憶 知覺表征記 憶 語義記憶 工作記憶和情景記憶五大記憶系統(tǒng) 短時記憶是指進入感覺通道后 得到注意與復習的那小部分信息 未消退而暫時儲存在記憶系統(tǒng)中 持續(xù)時間為 2 秒鐘 1 分鐘 若不進入長時記憶系統(tǒng)則很快就會消失 短時記憶除了記憶保持時間 短這個特點以外 從功能上來說它還表現(xiàn)出一種工作性或操作性 所以把短時記憶 叫做工作記憶 working memory 工作記憶是一種對信息進行暫時性的加工和貯存的 能量有限的記憶系統(tǒng) 包括信息編碼 encoding 保持 storage 和提取 retrieval 過程 對于語言理解 學習 推理 思維等復雜認知任務的完成起關鍵 作用 Baddley et al 2001 這一概念最早由 Baddeley 和 Hitch 在分析短時記憶的 基礎上提出 隨后 Baddeley 將其進一步完善 用 工作記憶 workingmemory WM 替代原來的 短時記憶 short term memory STM 概 念 Baddeley 通過大量的行為實驗研究論證了工作記憶的合理性并提出了工作記憶 的認知結構模型 認為工作記憶包括一個中央執(zhí)行器和兩個子系統(tǒng) 語音回路 與 資料參考 視覺空間模板 它為言語理解 學習和推理等復雜任務提供臨時的儲存空間和 加工時所必需的信息 工作記憶系統(tǒng)既能儲存也能加工信息 這區(qū)別于短時記憶概 念僅強調儲存功能 Baddley et al 2001 因此對工作記憶的研究成為了解高級認知 活動的窗口 是認知神經科學的核心問題和研究熱點 自 1992 年以來 由于正電 子發(fā)射斷層掃描 PET Positron Emission Tomography 技術的進一步成熟以及 BOLD fMRI 技術的產生 使得探索記憶神經機制方面取得了實質性進展 研究表明 前額葉皮質在人的認知功能中具有重要的作用 不僅是單一的認知處理 而且還包 括如信息的編碼 反應等相關的過程 工作記憶研究顯示主要由前額葉負責 包括 Brodmann 6 區(qū) 44 區(qū) 9 區(qū)和 46 區(qū) 但不同腦區(qū)又具有相對特異的功能 BA44 更多見于執(zhí)行言語 數(shù)字材料記憶任務時 以左側激活為主 即該區(qū)負責語音加工 BA6 常見于執(zhí)行言語和空間記憶任務以及那些需要解決問題的任務 沒有材料特異 性和任務特異性 屬于工作記憶的共有腦區(qū) 而 BA 9 和 BA 46 的激活僅見于需要 對工作記憶內容保持一段時間的任務 腹側前額葉負責簡單的短時記憶操作 而背 側前額葉中部負責高級執(zhí)行功能 前額葉的腹側與背側功能分離具有材料特異性 當記憶物體材料時 主要激活腹側前額葉 而空間性工作記憶主要激活背側前額葉 記憶物體材料時以左額葉激活為主 空間性工作記憶以右額葉激活為主 有研究發(fā) 現(xiàn)工作記憶前扣帶回激活 但前扣帶回激活反映的可能并不是工作記憶過程 而可 能與任務的難易程度有關 枕葉在視覺空間任務時被激活 反映的是工作記憶的視 覺注意力 小腦主要在語義工作記憶時激活 特別是包括語音處理任務和需要 Broca 區(qū)處理的任務中 另外 小腦在其他認知過程中起著重要的作用如注意力控 制等 神經心理學評估顯示 TIA 患者有記憶障礙 尤其是短時記憶障礙最為明顯 早 在 70 年代就有學者提出 TIA 可導致認知障礙的觀點 此后也相繼有學者研究發(fā)現(xiàn) 患者在發(fā)作后可出現(xiàn)不同程度的智能 推理和抽象思維 注意力 空間感知能力 語言 計算 記憶等方面的認知障礙 但到目前為止 有關 TIA 認知功能的研究還 很少 所以尚無統(tǒng)一定論 關于 TIA 患者產生記憶障礙的發(fā)病機制 仍不太清楚 研究認為可能與缺血引起腦內灌注異常 導致海馬膽堿能通路受損 谷氨酸過度釋 放 相關蛋白對細胞作用等有關 神經元發(fā)生退行性變 相應腦區(qū)功能降低 病變 部位推測可能為大腦的額葉 顳葉等部位 目前國內外研究側重于以下幾個方面 資料參考 1 Yonemori 等進行了鼠動物模型研究 結果發(fā)現(xiàn) TIA 可導致工作記憶 獲得新 信息的能力 參考記憶 以前所保留的信息 空間認知和社會認知障礙 Yonemori et al 1996 2 Bakker 等對人類 TIA 發(fā)作后的認知功能研究 目前 僅局限于神經心理學研究 結果顯示 TIA 與正常人相比出現(xiàn)智能 注意力 空間感 知能力 言語 計算 記憶等障礙 其中最主要的是記憶障礙 尤其是短時記憶障 礙是最敏感的指標 提示 TIA 不僅對大腦高級神經功能有影響 而且這種影響持久 而廣泛 Bakker et al 2003a 2003b 國內也有少數(shù)人類 TIA 發(fā)作后的認知神經心 理學研究 主要以首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科為主 研究顯示患者存在不同程 度的智力和記憶障礙 朱麗平等 2003a 2003b 3 頸內和椎 基底動脈系統(tǒng) TIA 認知損傷的異同之處尚存在爭議 有關研究很少 近來有學者認為后者可能比 前者更容易出現(xiàn)認知障礙 由于海馬是由大腦后動脈供血 此外小腦也可能涉及不 同的認知行為系統(tǒng) Schmahmann and Sherman 1998 2 3 磁共振成像檢查方法及其在磁共振成像檢查方法及其在 TIA 患者的研究現(xiàn)狀患者的研究現(xiàn)狀 2 3 1 ASL ASL技術最早由Detre等人在1992年提出并在老鼠上實驗成功 1994年Roberts等 人在人體上用該技術做腦灌注實驗也取得成功 Detre et al 1992 Roberts et al 1994 一般將ASL分為連續(xù)式 continuous ASL CASL 和脈沖式 pulsed ASL PASL 前者當動脈血流過標記平面時 在一個持續(xù)的梯度下 動脈血的磁化被持 續(xù)的射頻脈沖連續(xù)的反轉 后者一個動脈血自旋厚塊的磁化被一個絕熱的雙曲正割 脈沖所反轉 ASL 通過標記自體動脈血質子產生灌注圖像 是一種不需要注射對比 劑的MR 灌注方法 將水作為自由彌散的內在示蹤劑 利用反轉脈沖標記上游區(qū)的 動脈血 經過一個從標記區(qū)到成像層的通過時間后 血中已標記的自旋在成像層毛 細血管區(qū)與組織水自旋交換 引起局部組織縱向弛豫時間T1變化 將所得圖像與沒 有標記的圖像相減 從而得到灌注的CBF圖像 腦灌注成像研究顯示TIA患者大多存在腦血流動力學異常改變 表現(xiàn)為腦血流 平均通過時間和達峰時間延遲 而CBF和腦血容量 cerebral blood volume CBV 無 明顯降低 說明腦缺血引起腦血管代償性擴張 循環(huán)阻力下降 血流速度減低 同 時側支循環(huán)建立 這些代償機制可以使CBF CBV保持在正常范圍 但是與正常人 比較 TIA患者病變腦區(qū)的供血時間延長 腦血流的有效攝取率降低 腦血管的代 資料參考 償和應激能力均下降 是發(fā)生腦梗死的高危腦區(qū) Detre等人使用ASL評價腦血管狹 窄患者 結果顯示存在CBF降低 發(fā)現(xiàn)局灶 大面積 某一血管分布區(qū)甚至分水嶺 區(qū)的低灌注 使用ASL評價腦血管狹窄患者注射乙酰唑胺后腦血流量的變化 顯示CBF有多種變 化方式 提示缺血存在不同的病因學基礎 有助于進一步的診斷和治療 Detre et al 1998 2 3 2 MRS MRS利用核磁共振現(xiàn)象和化學位移作用進行特定原子核及其化合物定量分析 是唯一能夠在活體上選擇性 無創(chuàng)測量代謝變化的神經影像技術 目前大多使用1H MRS 因為其信號強 能檢測多種重要代謝物 1H MRS檢測的腦內代謝物主要有 氮 乙酰天門冬氨酸 N acetylaspartate NAA 膽堿復合物 choline containing compounds Cho 乳酸 lactic acid Lac 肌酸 creatine Cr 等 NAA化學位 移位于2 02ppm 正常1H MRS中NAA峰最高 主要存在于神經元及其軸索 是公認 的神經元標志物 當神經元脫失或能量代謝障礙時 NAA濃度下降 Cho波峰出現(xiàn) 于3 2ppm 它包括甘油磷酸膽堿 磷酸膽堿和磷脂酰膽堿 反映腦內總膽堿的貯藏 量 Cho是參與構成細胞膜的重要成分 也是合成神經遞質的主要成分 主要存在 于細胞膜上 與細胞膜的合成和降解有關 被認為是細胞膜的標記物 Lac峰由兩個 獨特的共振峰組成 稱為雙重線 出現(xiàn)于1 33ppm Lac的存在提示正常細胞內氧化 呼吸抑制而無氧糖酵解加強 因此對缺血缺氧性疾病的診斷有重要意義 Cr峰見于 3 03ppm 包括肌酸和磷酸肌酸 Cr作為高能磷酸化的儲備以及ATP和ADP的緩沖劑 對維持腦細胞中的能量依賴系統(tǒng)發(fā)揮作用 能夠直接反映能量代謝情況 Cr值一般 不會隨病理變化而變化 所以臨床上通常作為參考值 對代謝信號強度進行標準化 Tsuchida et al 2000 用1H MRS評價ICA MCA慢性狹窄或閉塞的腦代謝狀況 目前的研究尚未取得 一致的結論 Rutgers等對66例ICA閉塞患者行1H MRS檢查 發(fā)現(xiàn)其ICA閉塞側大腦 半球雖未形成梗死灶 但NAA濃度較對側明顯降低 而且治療后進行隨訪發(fā)現(xiàn)其 NAA還能夠逐漸恢復到正常水平 鑒于神經元不能再生 故認為這種可逆性的NAA 降低不完全由神經元缺失所致 可能是由軸突數(shù)量的改變或者線粒體機能失調所引 起 Rutgers et al 2003 但Van der Grond等對55例ICA重度狹窄或閉塞患者進行1H 資料參考 MRS檢查后未發(fā)現(xiàn)病變側NAA降低 因而認為其神經元的結構和功能都是正常的 1H MRS研究發(fā)現(xiàn)ICA狹窄或閉塞患者病變側Cho升高 雖然Cho同時參與磷脂和乙酰 膽堿的合成 但是由于乙酰膽堿常儲存于膜性囊泡之中 在缺血腦組織內的含量應 該降低 MRS通常檢測不到 而細胞膜性成分的降解能釋放大量自由磷脂酰膽堿 故腦缺血引起磷脂破壞增加和 或合成減少可能是患者Cho升高的主要原因 但也有 研究認為病變側Cho含量與對照側以及正常對照組比較沒有顯著差異 van der Grond et al 1995 2 3 3 BOLD fMRI BOLD fMRI是近年發(fā)展起來的一種研究腦功能的新技術 1990年美國Bell實驗 室的Ogawa等人根據(jù)腦功能活躍區(qū)血氧合血紅蛋白含量改變引起磁共振信號的微小 變化得到人腦的功能圖像 其主要原理為當腦皮質局部某一區(qū)域神經元受到刺激引 發(fā)興奮時 興奮區(qū)局部小動脈擴張 血流量增加 因而血中氧合血紅蛋白明顯增加 但局部的氧耗量僅輕度增加 即去氧血紅蛋白相對減少 去氧血紅蛋白可明顯縮短 T2弛豫時間 T2像上表現(xiàn)為低信號 興奮區(qū)局部去氧血紅蛋白降低 氧合血紅蛋白 明顯增加導致T2和T2 弛豫時間延長 腦功能活動區(qū)的皮層表現(xiàn)為高信號 Ogawa 1990 fMRI使我們能夠從活體和整體水平來研究腦 了解人行為活動時 腦的各種功能活動 尤其是腦的高級活動情況 Uncapher and Rugg 2005 Nagel et al 2005 目前 TIA 患者工作記憶障礙的 fMRI 研究尚未見相關報道 而這一領域恰好是 揭示工作記憶的腦加工處理機制的關鍵 病變研究對確認不同記憶系統(tǒng)及其相關腦 結構起到至關重要的作用 但是無法確定不同記憶過程 編碼 保持和提取 所涉及 的具體腦結構 而 fMRI 可直觀顯示記憶過程相關腦區(qū)的功能變化 綜上所述 磁共振成像研究顯示 TIA 患者存在腦血流灌注和代謝異常 但到目 前為止 有關 TIA 認知功能的研究還很少 尚無統(tǒng)一定論 對 TIA 所導致的目前記 憶障礙腦機制研究 尚需進行進一步深入研究 資料參考 資料參考 3 3 問題提出與研究假設問題提出與研究假設 以上綜述顯示 TIA 的缺血性卒中先兆以及相應的影像學改變 已經引起臨床醫(yī) 師的普遍重視和關注 但 TIA 所導致的記憶障礙目前 而且未受到充分重視 近年 來隨著我國 65 歲以上老年人比例的不斷增高 社會進入老齡化階段 癡呆患者的數(shù) 量逐年增加 因此有關癡呆的研究成為關注的熱點 血管性癡呆 vascular dementia VD 是癡呆的一個主要原因 在我國 VD 發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病 Alzheimer disease AD 但其預防和治療不同于 AD Erkinjuntti 2002 Bowler 2002 近年來文獻報道 TIA 是血管性癡呆的重 要危險因素 可加速腦退行性變和認知下降的進程 因此早期評價 TIA 患者的認知 功能障礙 并給予及時有效的治療 對預防血管性癡呆有極其重要的意義 朱麗平 等 2003a 2003b 由于以往的研究缺乏影像學和神經心理學的結合 單純研究 TIA 患者的記憶障礙或影像學改變 很難闡明其認知障礙的腦機制 針對以上原因 我 們提出以下具體的研究問題和研究設想 3 1 研究問題研究問題 問題一問題一 記憶作為大腦網絡的功能 大腦任一部分異常都會導致記憶障礙的出現(xiàn) TIA 患者是由于血管狹窄或閉塞引起的腦缺血 可能造成很多腦區(qū)的慢性低灌注和能量 代謝降低 TIA 記憶障礙患者表現(xiàn)出記憶障礙的同時 是否伴隨記憶相關腦區(qū)的血 流和代謝異常 問題二問題二 人腦是一個高度整合的全自動系統(tǒng) 高級認知功能依賴雙側大腦半球的既獨立 又協(xié)同的功能 神經網絡系統(tǒng)的共同參與是心理活動的神經學基礎 與記憶功能相 關的神經基礎和網絡結構分布廣泛 涉及到前額葉皮層 內側顳葉記憶系統(tǒng) 間腦 杏仁核等區(qū)域 TIA 記憶障礙患者 工作記憶激活腦區(qū)是否存在腦功能區(qū)的功能降 重組或代償改變 3 2 研究設想研究設想 基于以上所提出的問題 本研究擬利用神經心理學檢查 磁共振 資料參考 ASL MRS BOLD fMRI 檢查手段 對 TIA 患者和正常人進行測查 研究 TIA 記 憶障礙患者的腦神經機制 根據(jù)上述要探討的問題 提出以下假設 設想一設想一 前額葉和頂葉皮層是工作記憶的重要腦區(qū) 額葉和頂葉的血液供應主要來自頸 內動脈系統(tǒng) TIA 記憶障礙患者由于存在 ICA MCA 狹窄或閉塞 可能導致這些腦 區(qū)的血流灌注和代謝減低 設想二設想二 通過對 TIA 記憶障礙患者三類不同工作記憶任務 分別是數(shù)字工作記憶 圖片 工作記憶 空間位置工作記憶 采用 BOLD fMRI 技術研究工作記憶編碼 保持和 提取三個階段的腦部激活情況與正常對照組的差異 進一步探討病變對記憶障礙加 工機制的影響 資料參考 4 實驗研究實驗研究 4 1 研究一研究一 TIA 患者工作記憶的行為心理學測試患者工作記憶的行為心理學測試 TIA患者的臨床癥狀雖然可以恢復 但研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比仍存在著涉 及學習 理解判斷 計算 推理 抽象概括 注意 短時記憶 視空間理解分析和 綜合能力等方面的障礙 并且其神經心理學的損害是廣泛的 彌漫的 其中記憶障 礙是其最敏感的指標 認為可能與額葉功能損傷有關 Sternberg項目認知任務 Sternberg Item Recognition task SIRT 是Sternberg于1966年研究的短時記憶經典 實驗研究 也是工作記憶研究中最常用 最具影響力的試驗范例之一 此再認范式 包括記憶的編碼期 維持期和提取期 Cairo et al 2004 該任務要求受試者記住 一套項目 稱為記憶設置 經過短期延遲之后 對測驗項目 即探子 做出迅速判斷 該任務有2 個反應類型 如果探子刺激與記憶設置項目之一相同 則為正性反應 反之為負性反應 工作記憶廣度 即工作記憶容量 也是研究工作記憶的一個主要 方面 本研究由舒華教授課題組針對TIA患者工作記憶的特點 利用Sternberg項目認 知任務范式和工作記憶廣度測試 制定行為心理學的檢查內容 根據(jù)此測試結果進 行fMRI任務的設計 4 1 1 實驗方法實驗方法 4 1 1 1 被試被試 本研究搜集首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院診治的TIA患者23例 其中左側ICA MCA狹 窄或閉塞12例 其中左側ICA狹窄4例 左側ICA閉塞2例 左側MCA狹窄5例 左側 MCA閉塞1例 右側ICA MCA狹窄或閉塞11例 右側ICA狹窄2例 右側ICA閉塞4 例 右側MCA狹窄2例 右側MCA閉塞2例 23名TIA患者中男13例 女10例 年 齡17 75歲 平均54 5歲 對照組為24例正常志愿者 其中男14例 女9例 年齡 22 69歲 平均53 2歲 兩組所以被試均為右利手 兩組之間在年齡 性別 教育 程度等方面均相匹配 所有被試均在實驗前簽署了知情同意書 4 1 1 2 行為心理學測試內容及方法行為心理學測試內容及方法 對23例TIA患者和24例正常志愿者均進行了行為心理學測試 檢查內容包括數(shù) 字 漢字工作記憶 具體分為數(shù)字聽覺復述和再認 視覺回憶和再認 漢字聽覺回 憶和再認 視覺再認 檢查前對每個被試進行訓練 數(shù)字工作記憶檢查數(shù)字工作記憶檢查 資料參考 數(shù)字聽覺回憶檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要說出一些數(shù)字 仔細聽 當 我說完以后 您重復說一遍 明白嗎 舉例 我說 6 9 7 4 您應該重復剛才 聽到的數(shù)字 6 9 7 4 主試按每秒鐘一個數(shù)字的速度說出 數(shù)字聽覺再認檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要說出一些數(shù)字 仔細聽 每 次我說完以后 我會給您另外一些數(shù)字 讓您判斷剛才我是否說過 聽到過 說 是 沒有聽到過 說 否 明白嗎 舉例 比如我說6 8 4 7 5 然后 分別說5 4 1 3 5和4您應該回答 是 1和3您應該回答 否 主試按每 秒鐘一個數(shù)字的速度說出 將一個探測數(shù)字念給被試 在其判斷是否聽到過以后再 讓他判斷下一個數(shù)字 數(shù)字視覺回憶檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要給您看一些數(shù)字 仔細看 每次看完 我會取走這些數(shù)字 您重復一遍剛才看到的數(shù)字 明白嗎 舉例 您現(xiàn) 在看到四個數(shù)字 5 6 8 9 您應該重復剛才看到的數(shù)字 5 6 8 9 每組數(shù) 字的呈現(xiàn)時間根據(jù)患者情況而定 最長不超過2分鐘 數(shù)字視覺再認檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要給您看一些數(shù)字 仔細看 每次看完 我會取走這些數(shù)字 給您另外一些數(shù)字 由您判斷剛才是否看到過 看 到過 說 是 沒有看到過 說 否 舉例 請你仔細看下面這幾個數(shù)字 視覺呈現(xiàn) 5 4 7 9 6 然后分別呈現(xiàn)5 3 6 8 5和6您應該回答 是 3和8您應該回答 否 每組數(shù)字的呈現(xiàn)時間根據(jù)患者情況而定 最長不超過2分 鐘 漢字工作記憶檢查漢字工作記憶檢查 漢字聽覺回憶檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要說出一些漢字 仔細聽 當 我說完以后 您重復說一遍 明白嗎 舉例 我說 西 備 努 您應該重復剛才 聽到的漢字 西 備 努 主試按每秒鐘一個漢字的速度說出 漢字聽覺再認檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要說出一些漢字 仔細聽 每 次我說完以后 我會給您另外一些字 讓您判斷剛才是否聽到過 聽到過 說 是 沒有聽到過 說 否 明白嗎 舉例 我說 坐 右 青 評 否 然后分別 說定 每 博 坐 坐您應該回答 是 定 每 博您應該回答 否 主試按 每秒鐘一個漢字的速度說出 將一個探測字念給被試 在其判斷是否聽到過以后再 讓他判斷下一個漢字 資料參考 漢字視覺再認檢查 主試給被試指導語 我現(xiàn)在要給您看一些漢字 仔細看 每次看完 我會取走這些漢字 給您另外一些漢字 由您判斷剛才是否看到過 看 到過 說 是 沒有看到過 說 否 舉例 請你仔細看下面幾個字 視覺 呈現(xiàn) 他 美 華 使 然后分別呈現(xiàn)四個字 這 為 他 期 他您應該回答 是 這 為 期您應該回答 否 每組數(shù)字的呈現(xiàn)時間根據(jù)患者情況而定 最長不超過2分鐘 4 1 2 統(tǒng)計學分析統(tǒng)計學分析 全部數(shù)據(jù)經 SPSS 統(tǒng)計軟件處理 統(tǒng)計結果均以表示 患者和對照組的各SX 項參數(shù)均使用配對t檢驗以檢驗差異的顯著性 4 1 3 結果結果 4 1 3 1 數(shù)字工作記憶結果數(shù)字工作記憶結果 TIA 患者組漢字聽覺回憶 數(shù)字視覺回憶 數(shù)字視覺再認檢查結果與正常對照 組比較均無顯著性差異 P 0 05 TIA 患者組數(shù)字聽覺再認檢查結果 8 53 1 83 與正常對照組 9 41 0 96 比較有顯著性差異 P0 05 結果見表 2 表 2 TIA 患者組與對照組漢字工作記憶檢查結果 字復聽 字認聽 字認視 資料參考 患者組 n 23 5 62 1 418 85 2 198 82 2 08 對照組 n 24 5 53 1 289 74 0 369 38 1 04 t 值 0 261 671 13 P 值 0 800 110 28 4 1 4 討論討論 短時記憶僅強調暫時性的儲存能力 而工作記憶同時強調暫時性的加工和儲存 能力 因此 工作記憶是較短時記憶更為復雜的結構和系統(tǒng) 工作記憶是 Baddeley 等人提出的 將工作記憶系統(tǒng)分為 3 個成分 或子系統(tǒng) 即 中央執(zhí)行成分 central executive 和兩個緩沖區(qū) 語音回路 phonological loop 和 視覺空間模 板 visuospatial sketch pad 中央執(zhí)行成分主要負責信息加工 注意控制和認知 活動的協(xié)調等 兩個緩沖區(qū)分別用于維持語音信息和視覺空間信息 Baddley et al 2001 Baddeley 關于工作記憶系統(tǒng)三成分模型的觀點已被認知心理學家廣泛接受 研究證明工作記憶在閱讀 推理 運算和問題解決等多種復雜形式的認知活動中起 重要作用 以前研究選用修訂韋氏成人智力量表對 TIA 患者進行智力測試 結果顯示患者 組的所有評分均明顯低于對照組 此外應用臨床記憶量表觀察 TIA 患者記憶功能的 改變 甲套用于初查 乙套主要用于復查 結果顯示 TIA 患者在發(fā)作后確實存在記 憶障礙 且主要是短時記憶障礙 不僅影響聽覺和視覺記憶 而且也影響學習能力 和注意力 朱麗平等 2003a 2003b 這種記憶障礙經過有效的治療后有明顯好轉 的趨勢 但是否能完全恢復有待進一步研究 數(shù)字和單漢字工作記憶較易測定 因而本研究心理行為測試選擇此兩項檢查內 容 本研究測試項目包括聽覺和視覺記憶兩部分 結果顯示 TIA 患者組漢字聽覺回 憶 數(shù)字視覺回憶 數(shù)字視覺再認檢查結果與正常對照組比較均無顯著性差異 TIA 患者組數(shù)字聽覺再認檢查結果與正常對照組比較有顯著性差異 TIA 患者組數(shù) 字聽覺回憶 漢字聽覺再認 漢字視覺再認檢查結果與正常對照組比較均無顯著性 差異 此結果表明盡管 TIA 患者和正常人相比存在智力和記憶障礙 但仍能完成上 述檢查 為進一步設計 fMRI 任務提供了依據(jù) 資料參考 延遲反應任務中目標 延遲和探測三個階段包含不同的認知加工成分 目標階 段編碼輸入信息 延遲階段保持信息 探測階段提取信息和選擇反應 組塊設計 Block design 把延遲反應任務作為單一階段進行 fMRI 掃描 不能區(qū)分不同的加工 階段及相應的認知成分 其結果是某一或所有任務階段參與不同加工活動的結果 無法明確具體是工作記憶任務的哪個加工階段 采用事件相關設計 event related design ER fMRI 對實驗任務進行分階段掃描 分析工作記憶中的短暫效應和持續(xù) 效應 對探討不同階段的記憶加工機制具有重要價值 因此 本研究擬采用事件相 關 fMRI 設計 延遲樣本匹配 delayed matching to sample DMTS 范式 目標階段 呈現(xiàn)給被試一組刺激序列 幾個數(shù)字 字母 物體或空間位置 延遲階段刺激消失 后延遲間隔數(shù)秒 探測階段呈現(xiàn)探測刺激 被試判斷探測刺激是否在前面呈現(xiàn)的目 標刺激中出現(xiàn)過 李雪冰等 2005 4 2 研究二研究二 TIA 患者的患者的 ASL 和和 MRS 研究研究 臨床常用 DSA 經顱多普勒超聲 transcranial Doppler ultrasound TCD 頸動脈 超聲等檢查方法來評價 TIA 患者動脈狹窄程度 但是這些方法都不能提供腦組織血 流灌注和代謝信息 而磁共振 ASL 和 1H MRS 技術屬于功能成像檢查 能夠早期 發(fā)現(xiàn)腦內異常 無創(chuàng)性顯示腦血流和代謝改變 4 2 1 實驗方法實驗方法 4 2 1 1 被試被試 同研究一 4 2 1 2 檢查方法檢查方法 采用3 0T超導型MRI掃描儀 Trio Tim Siemens 頭顱專用正交線圈 先行常 規(guī)MRI平掃 包括橫軸位T1WI SE序列 TR TE 500 14mse FLAIR TR TE 8500 135mse 和橫軸位 矢狀位和冠狀位T2WI TSE序列 TR TE 4000 94mse ASL檢查使用單次減影結合反轉及延遲時間后額外施加周期 性薄層飽和脈沖法的灌注成像二版本 Q2TIPS 具體參數(shù)如下 TR 2500 ms TE 15 ms FOV 224 mm 224mm Flip angle 90 層數(shù)6 層厚6 mm 間隔1 5 mm 然 后進行1H MRS檢查 應用化學位移成像術 chemical shift imaging CSI 進行多體 素采集 點分辨波譜 point resolved spectroscopy PRESS 序列 資料參考 TR TE 1700 135mse 選取兩側半卵圓中心作為感興趣區(qū) volume of interest VOI 大小為80mm 80mm 15mm 單個體素大小為 10mm 10mm 15mm 整個VOI內共包含64個體素塊 接收 發(fā)射增益調節(jié) 勻場 水抑制均由自動預掃描程序完成 4 2 1 3 圖像分析和數(shù)據(jù)處理圖像分析和數(shù)據(jù)處理 ASL圖像使用西門子公司工作站的專用軟件進行后處理 計算出CBF圖 進行 定性和定量分析 定性分析 由2位有經驗的神經影像診斷醫(yī)師對圖像進行分析 然 后再共同閱片 對灌注異常區(qū)達成統(tǒng)一意