現(xiàn)場管理_藥品注冊現(xiàn)場核查管理和規(guī)定

藥品注冊現(xiàn)場核查管理和規(guī)定 2009年3月張麗 體會(huì) 參加了在西安舉辦的 藥品研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 培訓(xùn) 感受頗深 深切體會(huì)到國家整治藥品的決心 強(qiáng)調(diào)藥品的三性 即真實(shí)性 準(zhǔn)確性 完整性 不管是藥品研制現(xiàn)場的核查還是臨床現(xiàn)場檢查 都強(qiáng)調(diào)過程的真實(shí)性 它是 藥品注冊管理辦法 的細(xì)化 以管理辦法為基礎(chǔ) 更加具體化 一 解讀 1 指導(dǎo)思想2核心章節(jié)主線3 引入和確定相應(yīng)的概念4細(xì)化執(zhí)行主體5增加內(nèi)容6未明確的問題7職責(zé)分工8現(xiàn)場核查工作程序9藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn) 管理規(guī)定 的指導(dǎo)思想 圍繞現(xiàn)場核查核心任務(wù) 設(shè)定核查工作目標(biāo)確證真實(shí)性 實(shí)地確證藥品研制 生產(chǎn)情況以及原始記錄的真實(shí)性確認(rèn)申報(bào)資料的 三性 真實(shí)性 準(zhǔn)確性 完整性確證工藝符合性 實(shí)地確證實(shí)際生產(chǎn)工藝是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合 重在強(qiáng)調(diào)三性 研究與生產(chǎn)相結(jié)合 規(guī)定 中核心章節(jié)主線 有關(guān)核查的描述按原因分類 有因核查 常規(guī)核查按研制和生產(chǎn)階段分類 臨床前現(xiàn)場核查 臨床現(xiàn)場核查 申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 上市前樣品批量生產(chǎn) 按藥品注冊申請分類 新藥 按照新藥申請的程序申報(bào)的藥品 仿制藥 進(jìn)口藥品 補(bǔ)充申請 有可能核查 規(guī)定 核心章節(jié) 以研制和生產(chǎn)階段劃分 分為 藥品注冊研制現(xiàn)場核查 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查以研制不同階段劃分 主要是針對 藥品注冊研制現(xiàn)場核查 藥物臨床前研究現(xiàn)場核查 藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查 申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查 以核查執(zhí)行主體 結(jié)合藥品注冊申請分類不同劃分 主要針對 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 上市前樣品批量生產(chǎn) 新藥 生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 國家局已上市藥品改變劑型 改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場核查 省局仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 省局補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 省局 規(guī)定 相應(yīng)的概念 申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查的概念申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查主要是指申報(bào)生產(chǎn)注冊申請的樣品試制情況進(jìn)行現(xiàn)場核查 若申報(bào)生產(chǎn)注冊時(shí)藥學(xué) 藥理毒理等研究與申報(bào)臨床相比發(fā)生變化 應(yīng)對變化內(nèi)容進(jìn)行現(xiàn)場核查 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查定義藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地檢查 確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程 確定 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場管理 定義的相關(guān)說明以 藥品注冊管理辦法 62 77 117條對生產(chǎn)現(xiàn)場檢查表述為基礎(chǔ)明確依據(jù)兩種生產(chǎn)工藝核查的情形核定的生產(chǎn)工藝 主要針對新藥 按新藥程序申報(bào)的申請 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的補(bǔ)充申請申報(bào)的生產(chǎn)工藝 主要針對仿制藥 確定 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 定義的相關(guān)說明定義中 確認(rèn)其是否與 生產(chǎn)工藝相符合的過程 與 藥品注冊管理辦法 第62條 確定 生產(chǎn)工藝的可行性 表述不完全一致 是為了使吸納長檢查人員能夠更準(zhǔn)確把握生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 但兩種表述實(shí)質(zhì)要求是一致的 確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)過程是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符 明確 有因核查 的情形有因核查主要是指針對下列情形進(jìn)行的現(xiàn)場核查藥品評審過程中發(fā)現(xiàn)的問題藥品注冊相關(guān)的舉報(bào)問題藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形 明確 有因核查 情形的相關(guān)說明依據(jù) 藥品注冊管理辦法 第16條的規(guī)定結(jié)合現(xiàn)有的實(shí)際情況確定情形增強(qiáng)可操作性增強(qiáng)審評與現(xiàn)場核查有機(jī)結(jié)合 細(xì)化核查執(zhí)行主體 分解并有不同主體承擔(dān) 按照新藥申請的程序申報(bào)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作認(rèn)證中心負(fù)責(zé)生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查省局負(fù)責(zé) 已上市藥品改變劑型 改變給藥途徑 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 有不同主體承擔(dān) 按照新藥申請的程序申報(bào) 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的相關(guān)說明由認(rèn)證中心負(fù)責(zé)生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查根據(jù) 藥品注冊管理辦法 62條生物制品的特殊性 由不同主體承擔(dān) 按照新藥申請的程序申報(bào) 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的相關(guān)說明由省局負(fù)責(zé) 已上市藥品改變劑型 改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 工作量藥品認(rèn)證管理中心的人力資源省局的能力 增加適應(yīng)癥注冊申請 不設(shè)置生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 增加適應(yīng)癥注冊申請 屬于按新藥程序申報(bào)的藥品 但由于增加適應(yīng)癥不涉及生產(chǎn)工藝的改變 不需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 所以未納入 規(guī)定 的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查范圍 將仿制藥和補(bǔ)充申請臨場試驗(yàn)納入核查范圍 對于仿制藥申請和補(bǔ)充申請 申請人完成臨床試驗(yàn)后 應(yīng)當(dāng)將臨床試驗(yàn)資料報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心 并報(bào)送所在地省 自治區(qū) 直轄市藥品監(jiān)督管理部門 省 自治區(qū) 直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織對臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查 規(guī)定 第11條 將仿制藥和補(bǔ)充申請臨床試驗(yàn)納入核查范圍的相關(guān)說明納入目的 體現(xiàn)全程監(jiān)管的理念細(xì)化了 藥品注冊管理辦法 第82條的程序申請人報(bào)送藥審中心臨床試驗(yàn)資料的同時(shí) 報(bào)送省局省局組織臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查 確定仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序和抽樣要求 確定仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序和抽樣要求 第25 26 27 28條說明 依據(jù)并細(xì)化 藥品注冊管理辦法 第77條規(guī)定明確仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查為批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查遵循 藥品注冊管理辦法 抽樣要求 確定補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序和抽樣要求 確定補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序和抽樣要求 第29 30 31 32 33條 確定補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序和抽樣要求 確定補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序和抽樣要求的說明依據(jù)并細(xì)化 辦法 第117條的規(guī)定 辦法 決定補(bǔ)充申請是否需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查補(bǔ)充申請分為生產(chǎn)工藝發(fā)生變更和工藝不發(fā)生變更兩類 前者用于核定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 后者用于依據(jù) 注冊批件 進(jìn)行現(xiàn)場核查明確補(bǔ)充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查為批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)現(xiàn)場檢查遵循 管理辦法 抽樣要求 確定核查組人員數(shù)量 藥品注冊現(xiàn)場檢查專項(xiàng)工作中 核查組由3 人組成 后征求意見中 2人以上即可 規(guī)定 中未明確的問題 未明確核查各環(huán)節(jié)具體工作時(shí)限未明確現(xiàn)場核查總時(shí)間 設(shè)置藥品注冊檢驗(yàn)抽樣專用章 以往 藥品注冊檢驗(yàn)抽樣單等需加蓋 食品藥品監(jiān)督管理部門受理審查專用章 變更理由 現(xiàn)場核查和檢查涉及的部門不僅涉及省局 還有藥品認(rèn)證管理中心等單位 現(xiàn)場核查的主體 省局國家局包括 藥品認(rèn)證管理中心藥品審評中心 職責(zé)分工 國家局負(fù)責(zé)全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理負(fù)責(zé)組織新藥 生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查負(fù)責(zé)組織進(jìn)口藥品注冊現(xiàn)場核查負(fù)責(zé)組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行現(xiàn)場核查負(fù)責(zé)組織涉及藥品重大案件的有因核查 職責(zé)分工 藥品認(rèn)證管理中心負(fù)責(zé)新藥 生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 藥品審評中心負(fù)責(zé)組織或參與對審評中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行核查 職責(zé)分工 省局負(fù)責(zé)所受理藥品注冊申請的研制現(xiàn)場核查負(fù)責(zé)所受理已上市藥品改變劑型 改變給藥途徑注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場核查負(fù)責(zé)所受理仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查負(fù)責(zé)所受理藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓 變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補(bǔ)充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查 明確工作流程 見教材P20 21 藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn) 見P24 25 二 藥學(xué)研究核查要點(diǎn) 申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù) 證明藥品的安全性 有效性和質(zhì)量可控性 對藥物研究的數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性負(fù)責(zé) 藥品注冊過程中 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對非臨床研究 臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查 有因核查 以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性 準(zhǔn)確性 和完整性 開展技術(shù)審評的前提條件 一仿制藥二新藥臨床三新藥生產(chǎn)四補(bǔ)充申請注冊申請表及研究資料 研制申報(bào)表 見P34 37 藥學(xué)研究研制現(xiàn)場核查要點(diǎn) 藥學(xué)研究現(xiàn)場核查類型包括 臨床前藥學(xué)研究臨床用樣品的制備申報(bào)生產(chǎn)藥學(xué)研究其核查要點(diǎn)見P38 50尤其強(qiáng)調(diào)質(zhì)量研究中圖譜的真實(shí)性問題 并列舉存在真實(shí)性問題的圖譜 三藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點(diǎn) 臨床前藥理和毒理研究部分 1藥理毒理部分核查內(nèi)容研究條件試驗(yàn)動(dòng)物原始記錄委托研究2 核查要點(diǎn)見P57 61 檢查員可能檢查的內(nèi)容 1 核查方法2 可能核查的原始數(shù)據(jù)3 可能核查的記錄 見P62 63 四 SFDA藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查要點(diǎn)與組織實(shí)施 1 核查的要點(diǎn) 見P69 712 組織實(shí)施程序 見P72 75 新藥 期臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查及注意事項(xiàng) 1 研究的目的觀察人體對新藥的耐受程度 得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍闡明藥物在人體內(nèi)的吸收 分布 代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律評價(jià)不同的制劑在人體內(nèi)的生物等效為下一步的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用制定合理用藥方案提供依據(jù) 新藥 期臨床試驗(yàn)研究內(nèi)容 人體耐受性試驗(yàn)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)人體生物等效性試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)中需關(guān)注的事項(xiàng) 1 如何選擇受試者2 起始劑量如何確定 3 最大耐受劑量的估計(jì)4 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性5 劑量遞增的考慮6 對耐受和藥代試驗(yàn)順序的看法7 試驗(yàn)結(jié)果分析應(yīng)該注意的問題 見P80 85 人體藥代與生物等效性試驗(yàn)需關(guān)注的事項(xiàng) 1 生物樣本分析方法的建立與確證2 如何確立給藥劑量3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素4 試驗(yàn)結(jié)果的分析與討論 見P86 89 期臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查的工作內(nèi)容 1 以新藥 期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料新藥 期臨床試驗(yàn)研究內(nèi)容的真實(shí)性為重點(diǎn)核查內(nèi)容2 對新藥 期臨床試驗(yàn)的所有原始資料 原始數(shù)據(jù)進(jìn)行全面核實(shí)和審查 新藥 期臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查要點(diǎn) 1 臨床試驗(yàn)條件2 臨床試驗(yàn)記錄 見P92 99 六 藥物 臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查及案例分析 藥物的臨床試驗(yàn) 必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) 且必須執(zhí)行 GCP 現(xiàn)場檢查的目的 評估是否遵循法規(guī) 指導(dǎo)原則及SOP進(jìn)行 期臨床試驗(yàn) 確定受試者權(quán)益和安全性是否獲得保障確定臨床試驗(yàn)資料的真實(shí)性促進(jìn)臨床試驗(yàn)更加規(guī)范 現(xiàn)場檢查原則 依法行政標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一嚴(yán)格檢查程序規(guī)范廉潔公正過程公開內(nèi)容全面方法適當(dāng)重點(diǎn)檢查是否真實(shí)共建檢查和諧局面 現(xiàn)場檢查類型 1 1 按檢查方式分類定期 常規(guī)檢查有因檢查舉報(bào)違規(guī)嚴(yán)重違背GCP同期承擔(dān)過多個(gè)項(xiàng)目或多個(gè)相同項(xiàng)目入組率過高或過快安全性或有效期結(jié)果異常既往不良行為 現(xiàn)場檢查類型 2 1 按檢查方式分類飛行檢查 涉嫌違規(guī) 不提前通知 跟蹤檢查2 按檢查對象分類機(jī)構(gòu) 專業(yè)檢查研究項(xiàng)目 專項(xiàng)檢查 檢查要點(diǎn) 1 試驗(yàn)條件2 試驗(yàn)記錄3 數(shù)據(jù)溯源4 藥效學(xué)與生物等效性試驗(yàn)的原始圖譜溯源5 委托研究是否有委托證明材料 現(xiàn)場核查中需注意的幾點(diǎn)區(qū)別 違規(guī)與不規(guī)范的區(qū)別未做與不完整的區(qū)別造假與不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮^(qū)別組織與個(gè)人行為的區(qū)別 存在主要問題 無SFDA批件或批件有效期已過無倫理委員會(huì)批件或先實(shí)施 后批準(zhǔn)知情同意書缺失或簽署存在問題違背試驗(yàn)方案無原始病歷或原始病歷中記錄不全檢查結(jié)果不能溯源試驗(yàn)用藥接收 發(fā)放 回收數(shù)量不符或記錄不全同期承擔(dān)過多項(xiàng)目或多個(gè)相同項(xiàng)目 見P107 115 七 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 一 原則1 不能容許批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)工藝不明確 批準(zhǔn)新藥后實(shí)際生產(chǎn)時(shí)還需要摸索工藝2 企業(yè)申報(bào)并經(jīng)核定的工藝 企業(yè)必須能夠用自己的人員 廠房 設(shè)備 儀器批量生產(chǎn)出來 證明給檢查組確認(rèn)為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動(dòng)都必須真實(shí)且有證據(jù) 包括過程證據(jù) 證明真實(shí)在真實(shí)的前提下最終的研制或生產(chǎn)過程與結(jié)果都支持或符合核定的工藝與標(biāo)準(zhǔn) 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn) 檢查的目的 評估企業(yè)是否符合GMP要求 重點(diǎn)是評估環(huán)境 質(zhì)量管理 人員 設(shè)施和設(shè)備情況 評估產(chǎn)品生產(chǎn) 批準(zhǔn)前生產(chǎn)的批次 中所實(shí)施的程序和控制 以確定他們是否與申報(bào)材料一致審查注冊申請中所提交的生產(chǎn)和檢驗(yàn)資料的完整性和準(zhǔn)確性 批準(zhǔn)前生產(chǎn)批次與計(jì)劃進(jìn)行的商業(yè)批次 工藝驗(yàn)證方案 的一致性 采集樣品 以便對申請中的檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)具體要點(diǎn)見 P120 131 對24要點(diǎn)歸納為6個(gè)方面1 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所涉及活動(dòng)與資料的真實(shí)性2 生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力的匹配性3 批量生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程與核定的處方 工藝 原輔料 和直接接觸藥品的包裝材料來源 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性 4 設(shè)備 工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)對關(guān)鍵工藝參數(shù)的支持性5 避免交叉污染措施的可行性 包括清潔方法效果驗(yàn)證數(shù)據(jù) 6 本品種生產(chǎn)過程藥品GMP符合性 八 藥品抽樣的一般原則和要求 一 抽樣的重要性1 是藥品總體質(zhì)量評價(jià)的重要內(nèi)容之一2 直接影響檢驗(yàn)結(jié)果的價(jià)值3 是處罰的重要物證之一 二 樣品抽樣應(yīng)遵循的原則 總的原則和要求手續(xù)上合法技術(shù)上可靠程序上規(guī)范 樣品抽樣應(yīng)遵循的原則 1 公正性原則2 合法性原則3 代表性原則4 針對性原則5 科學(xué)規(guī)范的原則 抽樣的基本要求 抽樣的一般步驟1 確定抽樣單元數(shù) 抽樣單元及抽樣量2 檢查抽樣單元的外觀情況 如無異常 進(jìn)行下一步驟 如發(fā)現(xiàn)異常情況 如破損 受潮 受污染 應(yīng)做針對性抽樣 3用適當(dāng)方法拆開抽樣單元的包裝 觀察內(nèi)容物的情況 如無異常情況 進(jìn)行下一步驟 如發(fā)現(xiàn)異常情況 做正對性抽樣 4用適宜取樣工具抽取單元樣品 進(jìn)而制作最終樣品 分為三份 分別裝入盛樣器具并簽封 將被拆包的抽樣單元重新包封 貼上已被抽樣的標(biāo)記填寫 抽樣記錄及憑證 抽樣的基本要求 抽樣單元數(shù) n 的確定1 原料藥1 1均質(zhì)性和正常非均質(zhì)性原料藥抽樣單元數(shù) n 的確定1 1 1當(dāng)一批藥品的包裝件數(shù) N 不多于100件時(shí) 抽樣單元數(shù) n 按下表確定Nn112 526 10311 20421 30531 40641 50751 70871 90991 10010 1 1 2當(dāng)一批樣品的包裝件數(shù) N 超過100時(shí) 抽樣單元數(shù) n 按下式計(jì)算確定n2 N異常非均質(zhì)性原料或者不熟悉供貨者提供的原料藥抽樣單元數(shù) n 的確定將該批原料藥的各個(gè)包裝件均作為抽樣單元 即n N2 制劑2 1如需抽取的最終樣品數(shù)少于6個(gè)最小包裝 則應(yīng)從6個(gè)抽樣單元內(nèi)抽樣 如需抽取的最終樣品等于或者多于6個(gè)最小包裝 則應(yīng)從6個(gè)抽樣單元內(nèi)抽樣 并且從各單元中抽取的最小包裝數(shù)應(yīng)大致相等 抽樣的基本要求 抽樣單元的確定1 隨機(jī)抽樣2 非隨機(jī)抽樣 針對性抽樣 抽樣的基本要求 制劑的抽樣量一般為3倍全檢量 貴重樣品為2倍全檢量 每個(gè)全檢量至少有3個(gè)最小包裝 該抽樣量在每個(gè)