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高級(jí)遺傳學(xué)教案遺傳學(xué)是研究生物遺傳與變異的規(guī)律的科學(xué),也是生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的前沿學(xué)科。隨著新技術(shù)、新方法、新成果的層出不窮,遺傳學(xué)的研究范疇更是大幅度拓寬,研究?jī)?nèi)容不斷深化。高級(jí)遺傳學(xué)是在學(xué)習(xí)普通遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上開設(shè)的一門提高性課程。本課程涉及基因的分子結(jié)構(gòu)、基因的表達(dá)與調(diào)控、不同生物的基因組以及DNA操作的基本技術(shù),例如核酸雜交,DNA克隆,多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR),DNA測(cè)序技術(shù)等。通過(guò)本課程學(xué)習(xí),學(xué)生不僅可以掌握遺傳與變異的規(guī)律、而且更深入地了解遺傳信息在分子水平上的傳遞、表達(dá)和調(diào)控機(jī)理,以及遺傳學(xué)在生產(chǎn)實(shí)踐和科學(xué)研究中的應(yīng)用。學(xué)生可以在群體水平、個(gè)體水平、細(xì)胞水平和分子水平的不同層次對(duì)遺傳學(xué)有更加完整和深入的認(rèn)識(shí)。教學(xué)課型:理論課教學(xué)方法:以理論講授為主,配合多媒體教學(xué)、課堂討論、學(xué)生自學(xué)等方法進(jìn)行教學(xué)。總學(xué)時(shí)數(shù):51 學(xué)分:3 教材:現(xiàn)代遺傳學(xué) 趙壽元 喬守怡 主編,高等教育出版社,2001主要參考書:1、遺傳學(xué)(英文影印本) P.C.Winter,G.I.Hickey and H.L.Fletcher2、分子遺傳學(xué) 張玉靜等,科學(xué)出版社, 20003、高級(jí)分子遺傳學(xué) 李明剛編著,科學(xué)出版社, 20044、人類基因組計(jì)劃研究概論 郭曉華主編,遼寧大學(xué)出版社 第一章 基因的概念和結(jié)構(gòu)(6學(xué)時(shí)) 本章介紹分子遺傳學(xué)的相關(guān)知識(shí),包括基因的分子結(jié)構(gòu)、基因概念的發(fā)展以及基因的分子生物學(xué)定義等。講解的重點(diǎn)內(nèi)容是轉(zhuǎn)座因子、RNA的剪接機(jī)理等。1.教學(xué)目的:(1)使學(xué)生掌握基因概念的發(fā)展;(2)了解基因的分子結(jié)構(gòu),以及在分子水平對(duì)基因的定義。2.教學(xué)重點(diǎn):(1)隔裂基因(2)轉(zhuǎn)座因子2.教學(xué)難點(diǎn):(1)RNA的剪接機(jī)理;(2)轉(zhuǎn)座因子的類型及轉(zhuǎn)座的機(jī)制。第一節(jié) 基因的分子結(jié)構(gòu)一、孟德爾遺傳因子(factor)是決定生物性狀遺傳的符號(hào)植物雜交試驗(yàn): Mendel,1866二、基因(gene)是位于染色體上的遺傳功能單位基因論: Morgan,1926三、順反子(cistron)一個(gè)基因一條多肽細(xì)菌噬菌體遺傳區(qū)的精細(xì)結(jié)構(gòu): Benzer,1955順反子(cistron) :是指通過(guò)順反測(cè)驗(yàn)所確定的遺傳物質(zhì)的功能單位(又稱作用子),它含有若干個(gè)突變子和重組子.一個(gè)順反子是核酸分子上一段能夠表達(dá),產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)或RNA)的特定核苷酸序列,它決定特定多肽鏈的氨基酸順序.突變子(muton):是突變的最小單位重組子(recon):是重組的最小單位四、操縱子(operon)遺傳信息傳遞和表達(dá)調(diào)控的統(tǒng)一體 蛋白質(zhì)合成的遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制: Jacob 和 Monod, J. Mol. Biol.,1961五、外顯子和內(nèi)含子真核基因的結(jié)構(gòu)是斷裂的隔裂基因(interrupted gene)是指基因內(nèi)部包含有無(wú)編碼意義的核苷酸順序。1977年,F(xiàn)lavell和Jeffreys發(fā)現(xiàn)兔的珠蛋白基因含有1個(gè)內(nèi)含子1977年,Chambon等發(fā)現(xiàn)雞的卵清蛋白基因包含7個(gè)內(nèi)含子外顯子(exon):是指轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物存在于mRNA分子中的基因核苷酸序列內(nèi)含子(intron):是指轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物不存在于mRNA分子中的基因核苷酸序列舉例:果蠅的28S rRNA基因:含1個(gè)內(nèi)含子(5400bp) (Glover,1977) 雞的卵清蛋白基因:含7個(gè)內(nèi)含子(5828bp)和8個(gè)外顯子(1872bp),共有7700bp(Chambon,1977) 人的DMD基因: 全長(zhǎng)約2400kb,含有79個(gè)內(nèi)含子(1992)。(一)RNA剪接1.與RNA剪接有關(guān)的保守順序(1) 內(nèi)含子兩端的二核苷酸一致順序邊界順序 5GT AG 3(GT-AG法則) 或者 5ATAC 3 (供體位點(diǎn)) (受體位點(diǎn)) (2)內(nèi)含子中與套馬索剪接有關(guān)的一致順序:酵母菌: UACUAAC高等生物:PyNPyPyPuAPy2.剪接體(spliceosome) 剪接體的沉降系數(shù)60S,由5種小核RNA(snRNA)和多種蛋白質(zhì)組成,snRNA和蛋白質(zhì)形成的小分子核RNA蛋白(small nuclear RNAproteins,RNP)參與剪接反應(yīng)。3.剪接的途徑(1)直接剪接直接剪接是RNA前體剪接時(shí)由核酸酶在兩個(gè)剪接位點(diǎn)上切割,切端在RNA連接酶作用下彼此連接,形成成熟RNA分子。(2)套馬索剪接通過(guò)轉(zhuǎn)酯作用發(fā)生剪接第一階段:在內(nèi)含子 5剪切位置上切割,其5端通過(guò)5-2鍵同內(nèi)含子的一個(gè)嘌呤堿基(A)連接,于是內(nèi)含子-外顯子分子形成”套馬索”;另一端生成的外顯子呈線狀.。第二階段:在內(nèi)含子3剪切位置上切割,釋放套馬索狀的游離內(nèi)含子, 左右兩個(gè)外顯子連接。(3)特殊的RNA剪接 (1) 可變剪接(alternative splicing)可變剪接是指一個(gè)基因的mRNA前體通過(guò)不同的剪接方式產(chǎn)生多個(gè)mRNA。 例如:黑腹果蠅的tra、dsx基因在不同的位置剪接,產(chǎn)生兩種基因產(chǎn)物。(2)反式剪接(trans splicing) 反式剪接是指不同的RNA的外顯子通過(guò)剪接產(chǎn)生mRNA分子4. 內(nèi)含子的類型: GU-AG內(nèi)含子:是含有5GUAG 3二核苷酸一致序列的內(nèi)含子AU-AC內(nèi)含子:是含有5AUAC 3二核苷酸一致序列的內(nèi)含子Group I:是指轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA具有自我剪接能力,且有特定的分子構(gòu)型的內(nèi)含子.GroupII:是指內(nèi)含子的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA具有自我剪接能力,但其二級(jí)結(jié)構(gòu)不同于GroupI的內(nèi)含子.Group III:該內(nèi)含子更小,轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA具有自我剪接能力,有其特定的二級(jí)結(jié)構(gòu).孿生內(nèi)含子:由兩個(gè)或更多個(gè)GroupII或GroupIII內(nèi)含子組成的內(nèi)含子.tRNA前體內(nèi)含子:存在tRNA前體中,序列較短,位于反密碼子環(huán)中的同一位置。剪接時(shí)由核酸酶切割和RNA連接酶連接古細(xì)菌內(nèi)含子:存在于古細(xì)菌的tRNA和rRNA基因中,剪接時(shí)通過(guò)直接剪接途徑切除。六、重疊基因(overlapped gene)重疊基因:是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的基因共有一段核苷酸順序。例如:噬菌體Q:外殼蛋白基因和連續(xù)蛋白基因有共同起始位置(Weiner,1973)噬菌體:基因B包含在基因A之內(nèi),基因E包含在基因D之內(nèi) (Sanger,1978)噬菌體G4:基因B,基因A和基因K共用一個(gè)腺嘌呤核苷酸(Shaw,1978)七、轉(zhuǎn)座因子(轉(zhuǎn)座元件或可動(dòng)基因)(transposable element)轉(zhuǎn)座因子:是細(xì)胞中能夠改變自身位置的DNA順序轉(zhuǎn)座(transposition)轉(zhuǎn)座因子改變自身位置的行為(一)玉米的轉(zhuǎn)座子Ds-Ac系統(tǒng)1. Ds-Ac系統(tǒng)的作用 (1)Ac存在時(shí),Ds可發(fā)生轉(zhuǎn)座,引起插入突變;(2)在Ac作用下,Ds可以離開轉(zhuǎn)座位點(diǎn),引起回復(fù)突變;(3)如果Ac丟失,Ds不能發(fā)生轉(zhuǎn)座;(4)Ac也能夠轉(zhuǎn)座,引起插入突變。2.Ds和Ac的分子特性(1)Ds和Ac具有同源性;(2)Ds是Ac發(fā)生缺失的產(chǎn)物。 (二)插入序列(inserted sequence,IS)1967年,Starlinger首先發(fā)現(xiàn)了插入序列。 IS的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):序列較?。?68-5700bp只含有轉(zhuǎn)座酶基因兩端有相同或相近的反向重復(fù)順序(inverted repeat sequence,IR)(三)轉(zhuǎn)座子 (transposon,Tn)1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn):序列較大:2-25kb;含有轉(zhuǎn)座酶基因以及其他具有特定表型效應(yīng)的基因復(fù)合型轉(zhuǎn)座因子;兩端有相同的順向或反向重復(fù)順序。2.轉(zhuǎn)座途徑復(fù)制轉(zhuǎn)座:指轉(zhuǎn)座因子將復(fù)制的拷貝轉(zhuǎn)座到插入位置,而在原先的位置上仍保留原有的轉(zhuǎn)座因子。非復(fù)制轉(zhuǎn)座:轉(zhuǎn)座因子直接從原來(lái)位置轉(zhuǎn)座插入新的位置,在原先的位置上不保留原有的轉(zhuǎn)座因子。3.轉(zhuǎn)座的機(jī)制(1)非復(fù)制轉(zhuǎn)座的機(jī)制切割與粘接供體轉(zhuǎn)座子兩端發(fā)生雙鏈斷裂,釋放出的轉(zhuǎn)座子在受體分子上產(chǎn)生的交錯(cuò)接口處插入。 (2)復(fù)制轉(zhuǎn)座的機(jī)制轉(zhuǎn)座酶分別切割轉(zhuǎn)座子的供體和受體DNA分子,然后轉(zhuǎn)座子末端與受體DNA上產(chǎn)生的交錯(cuò)末端連接;復(fù)制轉(zhuǎn)座子,形成共整合體;轉(zhuǎn)座子的兩份拷貝之間發(fā)生交換,供體和受體分子分離。受體DNA出現(xiàn)靶序列正向重復(fù)。4.轉(zhuǎn)座的遺傳效應(yīng)引起插入突變插入位點(diǎn)出現(xiàn)新的基因引起靶序列正向重復(fù)原來(lái)位置上保留原有的轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子能夠脫離插入位點(diǎn)稱為切離轉(zhuǎn)座容易改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)(四)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子 反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(retrotranspson or retroposon)是指通過(guò)RNA為中介,反轉(zhuǎn)錄成DNA后進(jìn)行轉(zhuǎn)座的轉(zhuǎn)座因子。這樣的轉(zhuǎn)座過(guò)程稱為反轉(zhuǎn)座作用。1.反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的類型:(1)反轉(zhuǎn)錄病毒(2)病毒超家族(viral super family):這類轉(zhuǎn)座子編碼反轉(zhuǎn)錄酶或整合酶,自主進(jìn)行轉(zhuǎn)座,兩端有長(zhǎng)末端重復(fù)序列(long terminal repeats, LTR).不能獨(dú)立感染細(xì)胞.(3)非病毒超家族(nonviral super family):不能編碼反轉(zhuǎn)錄酶或整合酶,利用細(xì)胞內(nèi)的酶系進(jìn)行轉(zhuǎn)座,兩端沒有LTR。2.反轉(zhuǎn)錄病毒與反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座(1)反轉(zhuǎn)錄病毒: 基因組是單鏈RNA,長(zhǎng)度約5000-9000核苷酸, 通常由兩個(gè)完全相同的亞基組成.含有三個(gè)基因,即gag,pol 和env.。RNA基因組的5端是帽核苷酸, 3端有poly(A).5端和 3端各有一個(gè)重復(fù)順序(10-80核苷酸), 以及與之鄰接的U5和U3序列。RNA基因組反轉(zhuǎn)錄成的DNA基因組的兩端生成“長(zhǎng)末端重復(fù)順序”(long terminal repeat sequence,LTR),LTR包括U3-R-U5三個(gè)DNA序列。(2)反轉(zhuǎn)錄病毒的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座反轉(zhuǎn)錄病毒的DNA插入寄主染色體時(shí),5LTR的U3左端和3LTR的U5右端各丟失2bp,而插入位點(diǎn)上生成4-6bp的重復(fù)序列。每個(gè)受感染細(xì)胞一般有1-10份前病毒拷貝。3. LINES L1重復(fù)序列長(zhǎng)散在重復(fù)序列(long interspersed nuclear elements, LINE)是哺乳動(dòng)物基因組中的一類重復(fù)序列, 該重復(fù)序列較長(zhǎng)。 LINE L1長(zhǎng)約6 500 bp, 在哺乳動(dòng)物基因組中的拷貝數(shù)達(dá)10萬(wàn)份。LINE是自主轉(zhuǎn)座的反轉(zhuǎn)座因子, 來(lái)源于RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。 4.SINE 和 Alu家族短散在重復(fù)序列(short interspersed nuclear elements, SINE)是基因組中較短的一類重復(fù)序列, 長(zhǎng)度為130-300bp。SINE來(lái)源于RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。人類Alu順序長(zhǎng)300bp,基因組中拷貝數(shù)35105,呈散在分布。八、染色體外基因(一) 人體線粒體DNA的結(jié)構(gòu)1.人的線粒體DNA(mtDNA) 人的線粒體DNA是cccDNA,共16569bp(Anderson,1981)。它的一條鏈?zhǔn)侵劓湥℉鏈),另一條鏈?zhǔn)禽p鏈(L鏈),在G2期以半保留方式復(fù)制。2.人線粒體基因組的基因人的mtDNA含有37個(gè)基因,其中: 2 個(gè)rRNA基因 22個(gè)tRNA基因 13個(gè)結(jié)構(gòu)基因 這些結(jié)構(gòu)基因編碼細(xì)胞色素C氧化酶的3個(gè)亞基(COX、),2個(gè)ATP酶(ATPase 6和ATPase 8),1個(gè)細(xì)胞色素b(Cyt b)和7個(gè)NADH脫氫酶亞基(ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L ND5、ND6)。(二)人的mtDNA的特點(diǎn)1.核苷酸組成的不對(duì)稱性:兩條鏈分別為H鏈和L鏈2.mtDNA利用的高效性:表現(xiàn)在基因中無(wú)內(nèi)含子,基因間極少基因間區(qū),ATPase6 基因包含ATPase8 基因。3. 密碼子的特殊性:核DNAmtDNAUGA終止TrpAUALeuMetAGA & AGGArg終止4.半自主性遺傳系統(tǒng) 第二節(jié) 基因的定義和結(jié)構(gòu)一、基因的分子生物學(xué)定義 基因(ge
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