42內(nèi)酰胺類抗生素15.ppt

42 內(nèi)酰胺類抗生素 Peptidoglucan肽聚糖gram positivecocciG 球菌Methicillin甲氧西林Staphylococcusaureus金黃色葡萄球菌Pseudomonasaeruginosa綠膿假單胞菌Anaerobes厭氧菌Nephrotoxicity腎毒性 一 抗菌作用機(jī)制1 內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制均相似 抑制胞壁黏肽合成酶 即青霉素結(jié)合蛋白 PBPs 阻礙細(xì)胞壁黏肽 肽聚糖 合成 細(xì)菌胞壁缺損 水分滲入 菌體膨脹裂解而死2 細(xì)菌自溶酶的溶解作用PBPs是 內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn) 第一節(jié)抗菌作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性 細(xì)菌胞漿內(nèi)合成N 乙酰葡萄糖胺和N 乙酰胞壁酸 二者再與氨基酸形成雙糖聚合物 形成肽聚糖 革蘭陽性菌細(xì)胞壁 革蘭陰性菌細(xì)胞壁 二 細(xì)菌耐藥機(jī)制1 細(xì)菌產(chǎn)生水解酶2 PBPs的組成和功能改變3 革蘭陰性菌的 牽制機(jī)制 4 細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變5 細(xì)菌缺少自溶酶 內(nèi)酰胺類抗生素指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有 內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素 分類 青霉素類 頭孢菌素類 及其他 內(nèi)酰胺類抗生素 優(yōu)點(diǎn) 殺菌活性強(qiáng) 毒性低 適應(yīng)證廣及臨床療效好 化學(xué)結(jié)構(gòu) 頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7 氨基頭孢烷酸 青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6 氨基青酶烷酸 B 內(nèi)酰胺環(huán) A 噻唑環(huán) B 內(nèi)酰胺環(huán) A 噻嗪環(huán) 結(jié)構(gòu) 主核6 氨基青霉烷酸 6 APA 活性側(cè)鏈R CO 抗菌譜和藥理特性分類 天然品 以青霉素G為代表半合成品 有四類 一 青霉素類 penicillins 青霉素發(fā)明者 英國科學(xué)家弗萊明 澳大利亞物理學(xué)家霍華德 弗羅里因進(jìn)行青霉素化學(xué)制劑的研究 而與弗萊明 錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 天然青霉素 從青霉菌的培養(yǎng)液中提取 即生物合成 有F G K X及雙氫F等成分 其中以青霉素G性質(zhì)穩(wěn)定 抗菌作用強(qiáng) 產(chǎn)量高 用于臨床 半合成青霉素 用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得 分類 一 天然青霉素青霉素G PenicillinG 第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu) 側(cè)鏈中含有芐基 故又名芐青霉素性質(zhì) 不穩(wěn)定 1 水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物 故用前配制 2 易被酸 堿 醇 重金屬離子破壞 避免合用特點(diǎn) 不耐酸 不耐酶 窄譜 體內(nèi)過程 1 吸收 不耐酸 口服吸收少 需肌注或靜滴 2 分布 主要分布于細(xì)胞外液 廣泛分布關(guān)節(jié)腔 漿膜腔間質(zhì)液 淋巴液 中耳液及各組織 不易透過血腦屏障 但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度 3 消除 不被代謝 幾乎全部以原形從腎臟排泄 90 經(jīng)腎小管分泌 臨床上im2次 日 iv1次 日 為什么 因?yàn)橛锌股睾笮?yīng) 為了延長青霉素的作用時(shí)間 可采用 難溶制劑普魯卡因青霉素 procacainepenicillin 芐星青霉素 benzathinepenicillin 長效西林 bicillin 與丙磺舒合用合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌 減慢青霉素的消除延長作用時(shí)間 1 大多數(shù)的G 陽性球菌葡萄球菌 金黃色 表皮 鏈球菌 草綠色 甲型 溶血性 乙型 肺炎 等 3 桿菌革蘭陽性桿菌 白喉 炭疽 革蘭陽性厭氧桿菌 產(chǎn)氣莢膜 破傷風(fēng) 等革蘭陰性桿菌 百日咳 流感 2 G 球菌腦膜炎球菌 淋球菌等 4 螺旋體鉤端螺旋體屬 如 病原性鉤端螺旋體 疏螺旋體屬 如 回歸熱螺旋體 密螺旋體屬 如 梅毒螺旋體5 放線菌但對(duì)大多數(shù)的G 桿菌無效 對(duì)金葡菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 抗菌作用 抗菌譜 抗菌譜 對(duì)結(jié)核桿菌 真菌 病毒也無效 臨床應(yīng)用 首選用于敏感的G 球菌 G 球菌 螺旋體所致的感染 但須病人對(duì)青霉素不過敏 1 溶血性鏈球菌引起的咽炎 扁桃體炎 丹毒 猩紅熱 蜂窩組織炎 化膿性關(guān)節(jié)炎 產(chǎn)褥熱及敗血癥等 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎 2 肺炎球菌引起的大葉性肺炎 膿胸 中耳炎 3 G 桿菌感染如白喉 破傷風(fēng) 但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素 4 G 球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎 不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病 5 鉤端螺旋體病 梅毒 首選6 放線菌病 不良反應(yīng) 1 過敏反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)與劑量無關(guān)1 皮膚過敏 血清病樣反應(yīng)較多見 血管神經(jīng)性水腫 過敏性休克等 2 過敏性休克最嚴(yán)重 表現(xiàn)位立即出現(xiàn)低血壓 支氣管痙攣性哮喘 腹痛 惡心 嘔吐及紫癜樣皮疹等 病患常因搶救不及時(shí) 死于循環(huán)衰竭 呼吸衰竭和中樞抑制 發(fā)生機(jī)理 青霉素溶液中的降解產(chǎn)物 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 6 APA高分子聚合物 半抗原 蛋白 全抗原 機(jī)體 抗體 速發(fā)型變態(tài)反應(yīng) 搶救 停藥 皮下或肌內(nèi)注射0 1 腎上腺素0 5 1 0mg 癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次 建立靜脈通道 給予糖皮質(zhì)激素 H1 受體阻斷劑等 以增強(qiáng)療效 防止復(fù)發(fā) 其它 補(bǔ)充血容量 升壓 給氧 使用人工呼吸機(jī)等 一定要及時(shí) 防治 詢問過敏史 皮試 專用注射器 藥物新鮮配制 避免饑餓時(shí)注射或局部用藥 作好搶救準(zhǔn)備 首選腎上腺素 注意 臨用前新鮮配制藥后需觀察30min不能在沒有搶救藥物 搶救設(shè)備的條件下使用 皮試注意事項(xiàng) 1 第一次用藥需作皮試 2 更換批號(hào)需重作皮試 3 停藥24h以上重作皮試4 皮試陽性者禁用青霉素 id1000u ml的青霉0 05 0 1ml 15min后觀察 局部紅腫 腫塊 1cm 癢 陽性 皮試方法 搶救措施立即給予皮下或肌內(nèi)注射0 1 腎上腺素0 5 1ml 嚴(yán)重患者 可將腎上腺素稀釋后iv ivgtt 心臟停跳者 可心內(nèi)注射 糾正缺氧 尼克剎米激素 地塞米松5 10mgiv或氫化可的松200mg 葡萄糖滴注升壓藥 多巴胺 阿拉明等脫敏 異丙嗪25mg同時(shí)采用其他急救措施 eg 呼吸困難者 為什么注射完青霉素不能立即離去 2 赫氏反應(yīng) Herxheimerreaction 治療梅毒 鉤端螺旋體病時(shí) 癥狀加劇現(xiàn)象 一般 開始治療后6 8h 于12 24h消失 表現(xiàn)為全身不適 寒戰(zhàn) 發(fā)熱 咽痛 脅痛 心跳加快等癥狀機(jī)理 病原體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)預(yù)防 初次小劑量給藥 3 毒性反應(yīng)腎功能低下者 大劑量注射青霉素鈉鹽 鉀鹽 易引起高血鈉 高血鉀 水 電解質(zhì)紊亂 嚴(yán)重者抑制心臟功能 鞘內(nèi)注射 大劑量注射 引起青霉素腦病 大劑量注射 可導(dǎo)致凝血功能障礙 臨床使用青霉素G時(shí) 不要過分加大劑量 每日劑量小于2500萬單位 且不要快速iv 4 二重感染發(fā)生耐藥金葡菌 G 桿菌 白色念珠菌為主的二重感染 5 其他不良反應(yīng)im局部痛 紅腫或硬結(jié) 劑量過大或iv快 大腦皮層刺激癥鞘內(nèi)注射 腦膜或神經(jīng)刺激癥大劑量滴注 高鉀或高鈉血癥 甚心功抑制 禁忌證 1 有青霉素 頭孢類藥物過敏史者 皮膚過敏試驗(yàn)陽性者 哺乳期婦女 禁用 2 有其他過敏性疾病史 肝腎功能不全 癲癇患者 慎用 配伍禁忌 1 青霉素G 與四環(huán)素 NA 異丙嗪 VC VB在體外混合時(shí) 易發(fā)生溶液渾濁 2 青霉素G 不可與Cu2 Zn2 配伍 3 青霉素G與氨基酸營養(yǎng)液配伍 可增強(qiáng)青霉素G的抗原性 二 半合成青霉素 1 青霉素的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 殺菌力強(qiáng) 毒性低 價(jià)格低廉 缺點(diǎn) 抗菌譜窄 不耐酸 不耐酶 易引起過敏性休克 2 以青霉素母核6 APA為原料 用酰胺酶水解羰基側(cè)鏈 再用化學(xué)合成法 連接不同的基團(tuán) 可得到多種半合成青霉素 3 半合成青霉素的分類 耐酸 耐酶 廣譜 抗G 菌 抗銅綠假單胞菌 4 這些半合成青霉素類藥物藥理學(xué)特性各不相同 口服能吸收者 吸收后 均廣泛分布于全身 關(guān)節(jié)液 心包液 膽汁等中 易達(dá)到治療濃度 前列腺液 腦組織液 眼組織液中 濃度很低 5 與青霉素存在交叉過敏反應(yīng)用藥前 要做皮膚過敏試驗(yàn) 包括口服 二 半合成青霉素 在青霉素G的主核6 APA上 用化學(xué)方法接上不同基團(tuán) 可獲許多人工半合成青霉素 酰胺酶 二 半合成青霉素 1 耐酸青霉素 青霉素V2 耐酶青霉素 苯唑青霉素 萘夫西林 雙氯西林等 可注射和口服 3 廣譜青霉素 耐酸 可口服 不耐酶 對(duì)耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效 氨芐西林ampicillin 阿莫西林amoxicillin4 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林carbenicillin不耐酸 注射 哌拉西林piperacillin 五 主要作用于G 菌的青霉素美西林 mecillinam 匹美西林 pivmecillinam 替莫西林 temocillin 特點(diǎn) 1 對(duì)G 菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定2 主要用于G 桿菌所致的尿路感染 小結(jié) 各種青霉素類對(duì)胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素 耐酸青霉素類 耐酶青霉素類 廣譜青霉素類 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 不耐酸不耐酶 耐酸不耐酶 耐酸耐酶 耐酸不耐酶 不耐酸不耐酶 第三節(jié)頭孢菌素類 來源 頭孢菌素母核7 氨基頭孢烷酸 7 ACA 接以不同側(cè)鏈而成分類 根據(jù)抗菌譜 對(duì) 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性和腎毒性等歷經(jīng)四代 常用頭孢菌素的分類 第一代 頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代 頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代 頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代 頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis 等 1962 1970年發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的為第一代 如頭孢噻吩 先鋒霉素1號(hào) 頭孢噻啶 先鋒霉素2號(hào) 頭孢氨芐 先鋒霉素4號(hào) 頭孢唑啉 先鋒霉素5號(hào) 頭孢拉啶 先鋒霉素6號(hào) 二 頭孢菌素類的特點(diǎn)小結(jié) 一 與青霉素類相比 1 作用機(jī)制相同2 對(duì) 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高3 抗菌譜廣 抗菌活性強(qiáng)4 過敏反應(yīng)少 與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng) 5 10 禁忌證 1 對(duì)本類藥物過敏 青霉素過敏休克史 即刻反應(yīng)者 禁用 2 對(duì)青霉素過敏者如病情需要時(shí) 哺乳期婦女 胃腸道疾病史者 慎用 藥物相互作用 與其他具有腎毒性的藥物合用時(shí) 可加重腎臟損害 各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié) 藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性G G 第一代強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌 內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強(qiáng)稍強(qiáng) 內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G 銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染 降低無效 部分對(duì)敏感G 菌感染厭氧菌有效第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G 基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強(qiáng)更穩(wěn)定同上無毒 大 其他 內(nèi)酰胺類抗生素 特點(diǎn) 抗菌譜 抗菌活性同二代頭孢 抗厭氧菌作用強(qiáng)于三代頭孢 主用于盆腔 腹腔需氧與厭氧菌感染 頭霉素類 頭孢西丁 碳青霉烯類 亞安培南 imipenem 對(duì)除軍團(tuán)菌 沙眼衣原體 肺炎支原體之外的多種G G 均有強(qiáng)效亞胺培南 西司他丁 泰能 單環(huán) 內(nèi)酰胺類 氨曲南 aztreonam 特點(diǎn) 抗需氧G 桿菌 氧頭孢烯類 拉氧頭孢 latamoxef 特點(diǎn) 廣譜 抗G 球 G 桿菌同頭孢拉定 內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸 阿莫西林 奧格門汀 替卡西林 泰門汀舒巴坦 氨芐 優(yōu)立新 頭孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 哌拉西林 小結(jié) 一 1 內(nèi)酰胺類抗生素包括兩類 2 內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu) 3 內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理 4 細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制 5 何謂牽制機(jī)制 6 青霉素類分為哪幾類 7 天然青霉素為窄譜 繁殖期 殺菌劑 青霉素類 頭孢菌素類 內(nèi)酰胺環(huán) 抑制粘肽合成酶 PBPs 導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損 產(chǎn)生水解酶 青霉素酶 內(nèi)酰胺酶 小結(jié) 二 8 青霉素的抗菌譜 首選用于哪些疾病 9 青霉素的主要不良反應(yīng) 最嚴(yán)重不良反應(yīng) 首選搶救藥物 10 青霉素過敏反應(yīng)的防治措施11 頭孢菌素類與青霉素相比的特點(diǎn)12 各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律13 非典型 內(nèi)酰胺類