42內酰胺類抗生素15.ppt

42 內酰胺類抗生素 Peptidoglucan肽聚糖gram positivecocciG 球菌Methicillin甲氧西林Staphylococcusaureus金黃色葡萄球菌Pseudomonasaeruginosa綠膿假單胞菌Anaerobes厭氧菌Nephrotoxicity腎毒性 一 抗菌作用機制1 內酰胺類抗生素作用機制均相似 抑制胞壁黏肽合成酶 即青霉素結合蛋白 PBPs 阻礙細胞壁黏肽 肽聚糖 合成 細菌胞壁缺損 水分滲入 菌體膨脹裂解而死2 細菌自溶酶的溶解作用PBPs是 內酰胺類抗生素的作用靶點 第一節(jié)抗菌作用機制和細菌耐藥性 細菌胞漿內合成N 乙酰葡萄糖胺和N 乙酰胞壁酸 二者再與氨基酸形成雙糖聚合物 形成肽聚糖 革蘭陽性菌細胞壁 革蘭陰性菌細胞壁 二 細菌耐藥機制1 細菌產(chǎn)生水解酶2 PBPs的組成和功能改變3 革蘭陰性菌的 牽制機制 4 細菌的細胞壁或外膜的通透性改變5 細菌缺少自溶酶 內酰胺類抗生素指化學結構中具有 內酰胺環(huán)的一大類抗生素 分類 青霉素類 頭孢菌素類 及其他 內酰胺類抗生素 優(yōu)點 殺菌活性強 毒性低 適應證廣及臨床療效好 化學結構 頭孢菌素的基本結構為7 氨基頭孢烷酸 青霉素類的基本結構為6 氨基青酶烷酸 B 內酰胺環(huán) A 噻唑環(huán) B 內酰胺環(huán) A 噻嗪環(huán) 結構 主核6 氨基青霉烷酸 6 APA 活性側鏈R CO 抗菌譜和藥理特性分類 天然品 以青霉素G為代表半合成品 有四類 一 青霉素類 penicillins 青霉素發(fā)明者 英國科學家弗萊明 澳大利亞物理學家霍華德 弗羅里因進行青霉素化學制劑的研究 而與弗萊明 錢恩同獲1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎 天然青霉素 從青霉菌的培養(yǎng)液中提取 即生物合成 有F G K X及雙氫F等成分 其中以青霉素G性質穩(wěn)定 抗菌作用強 產(chǎn)量高 用于臨床 半合成青霉素 用人工合成的不同基團取代天然青霉素母核上的側鏈而獲得 分類 一 天然青霉素青霉素G PenicillinG 第一個用于臨床的抗生素結構 側鏈中含有芐基 故又名芐青霉素性質 不穩(wěn)定 1 水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物 故用前配制 2 易被酸 堿 醇 重金屬離子破壞 避免合用特點 不耐酸 不耐酶 窄譜 體內過程 1 吸收 不耐酸 口服吸收少 需肌注或靜滴 2 分布 主要分布于細胞外液 廣泛分布關節(jié)腔 漿膜腔間質液 淋巴液 中耳液及各組織 不易透過血腦屏障 但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度 3 消除 不被代謝 幾乎全部以原形從腎臟排泄 90 經(jīng)腎小管分泌 臨床上im2次 日 iv1次 日 為什么 因為有抗生素后效應 為了延長青霉素的作用時間 可采用 難溶制劑普魯卡因青霉素 procacainepenicillin 芐星青霉素 benzathinepenicillin 長效西林 bicillin 與丙磺舒合用合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌 減慢青霉素的消除延長作用時間 1 大多數(shù)的G 陽性球菌葡萄球菌 金黃色 表皮 鏈球菌 草綠色 甲型 溶血性 乙型 肺炎 等 3 桿菌革蘭陽性桿菌 白喉 炭疽 革蘭陽性厭氧桿菌 產(chǎn)氣莢膜 破傷風 等革蘭陰性桿菌 百日咳 流感 2 G 球菌腦膜炎球菌 淋球菌等 4 螺旋體鉤端螺旋體屬 如 病原性鉤端螺旋體 疏螺旋體屬 如 回歸熱螺旋體 密螺旋體屬 如 梅毒螺旋體5 放線菌但對大多數(shù)的G 桿菌無效 對金葡菌產(chǎn)生的 內酰胺酶不穩(wěn)定 抗菌作用 抗菌譜 抗菌譜 對結核桿菌 真菌 病毒也無效 臨床應用 首選用于敏感的G 球菌 G 球菌 螺旋體所致的感染 但須病人對青霉素不過敏 1 溶血性鏈球菌引起的咽炎 扁桃體炎 丹毒 猩紅熱 蜂窩組織炎 化膿性關節(jié)炎 產(chǎn)褥熱及敗血癥等 草綠色鏈球菌引起的心內膜炎 2 肺炎球菌引起的大葉性肺炎 膿胸 中耳炎 3 G 桿菌感染如白喉 破傷風 但應加用相應抗毒血清以中和外毒素 4 G 球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎 不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病 5 鉤端螺旋體病 梅毒 首選6 放線菌病 不良反應 1 過敏反應 變態(tài)反應與劑量無關1 皮膚過敏 血清病樣反應較多見 血管神經(jīng)性水腫 過敏性休克等 2 過敏性休克最嚴重 表現(xiàn)位立即出現(xiàn)低血壓 支氣管痙攣性哮喘 腹痛 惡心 嘔吐及紫癜樣皮疹等 病患常因搶救不及時 死于循環(huán)衰竭 呼吸衰竭和中樞抑制 發(fā)生機理 青霉素溶液中的降解產(chǎn)物 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 6 APA高分子聚合物 半抗原 蛋白 全抗原 機體 抗體 速發(fā)型變態(tài)反應 搶救 停藥 皮下或肌內注射0 1 腎上腺素0 5 1 0mg 癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復注射一次 建立靜脈通道 給予糖皮質激素 H1 受體阻斷劑等 以增強療效 防止復發(fā) 其它 補充血容量 升壓 給氧 使用人工呼吸機等 一定要及時 防治 詢問過敏史 皮試 專用注射器 藥物新鮮配制 避免饑餓時注射或局部用藥 作好搶救準備 首選腎上腺素 注意 臨用前新鮮配制藥后需觀察30min不能在沒有搶救藥物 搶救設備的條件下使用 皮試注意事項 1 第一次用藥需作皮試 2 更換批號需重作皮試 3 停藥24h以上重作皮試4 皮試陽性者禁用青霉素 id1000u ml的青霉0 05 0 1ml 15min后觀察 局部紅腫 腫塊 1cm 癢 陽性 皮試方法 搶救措施立即給予皮下或肌內注射0 1 腎上腺素0 5 1ml 嚴重患者 可將腎上腺素稀釋后iv ivgtt 心臟停跳者 可心內注射 糾正缺氧 尼克剎米激素 地塞米松5 10mgiv或氫化可的松200mg 葡萄糖滴注升壓藥 多巴胺 阿拉明等脫敏 異丙嗪25mg同時采用其他急救措施 eg 呼吸困難者 為什么注射完青霉素不能立即離去 2 赫氏反應 Herxheimerreaction 治療梅毒 鉤端螺旋體病時 癥狀加劇現(xiàn)象 一般 開始治療后6 8h 于12 24h消失 表現(xiàn)為全身不適 寒戰(zhàn) 發(fā)熱 咽痛 脅痛 心跳加快等癥狀機理 病原體釋放非內毒素致熱原有關預防 初次小劑量給藥 3 毒性反應腎功能低下者 大劑量注射青霉素鈉鹽 鉀鹽 易引起高血鈉 高血鉀 水 電解質紊亂 嚴重者抑制心臟功能 鞘內注射 大劑量注射 引起青霉素腦病 大劑量注射 可導致凝血功能障礙 臨床使用青霉素G時 不要過分加大劑量 每日劑量小于2500萬單位 且不要快速iv 4 二重感染發(fā)生耐藥金葡菌 G 桿菌 白色念珠菌為主的二重感染 5 其他不良反應im局部痛 紅腫或硬結 劑量過大或iv快 大腦皮層刺激癥鞘內注射 腦膜或神經(jīng)刺激癥大劑量滴注 高鉀或高鈉血癥 甚心功抑制 禁忌證 1 有青霉素 頭孢類藥物過敏史者 皮膚過敏試驗陽性者 哺乳期婦女 禁用 2 有其他過敏性疾病史 肝腎功能不全 癲癇患者 慎用 配伍禁忌 1 青霉素G 與四環(huán)素 NA 異丙嗪 VC VB在體外混合時 易發(fā)生溶液渾濁 2 青霉素G 不可與Cu2 Zn2 配伍 3 青霉素G與氨基酸營養(yǎng)液配伍 可增強青霉素G的抗原性 二 半合成青霉素 1 青霉素的優(yōu)缺點優(yōu)點 殺菌力強 毒性低 價格低廉 缺點 抗菌譜窄 不耐酸 不耐酶 易引起過敏性休克 2 以青霉素母核6 APA為原料 用酰胺酶水解羰基側鏈 再用化學合成法 連接不同的基團 可得到多種半合成青霉素 3 半合成青霉素的分類 耐酸 耐酶 廣譜 抗G 菌 抗銅綠假單胞菌 4 這些半合成青霉素類藥物藥理學特性各不相同 口服能吸收者 吸收后 均廣泛分布于全身 關節(jié)液 心包液 膽汁等中 易達到治療濃度 前列腺液 腦組織液 眼組織液中 濃度很低 5 與青霉素存在交叉過敏反應用藥前 要做皮膚過敏試驗 包括口服 二 半合成青霉素 在青霉素G的主核6 APA上 用化學方法接上不同基團 可獲許多人工半合成青霉素 酰胺酶 二 半合成青霉素 1 耐酸青霉素 青霉素V2 耐酶青霉素 苯唑青霉素 萘夫西林 雙氯西林等 可注射和口服 3 廣譜青霉素 耐酸 可口服 不耐酶 對耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效 氨芐西林ampicillin 阿莫西林amoxicillin4 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林carbenicillin不耐酸 注射 哌拉西林piperacillin 五 主要作用于G 菌的青霉素美西林 mecillinam 匹美西林 pivmecillinam 替莫西林 temocillin 特點 1 對G 菌產(chǎn)生的 內酰胺酶穩(wěn)定2 主要用于G 桿菌所致的尿路感染 小結 各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素 耐酸青霉素類 耐酶青霉素類 廣譜青霉素類 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 不耐酸不耐酶 耐酸不耐酶 耐酸耐酶 耐酸不耐酶 不耐酸不耐酶 第三節(jié)頭孢菌素類 來源 頭孢菌素母核7 氨基頭孢烷酸 7 ACA 接以不同側鏈而成分類 根據(jù)抗菌譜 對 內酰胺酶穩(wěn)定性和腎毒性等歷經(jīng)四代 常用頭孢菌素的分類 第一代 頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代 頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代 頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone頭孢他定ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代 頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis 等 1962 1970年發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)的為第一代 如頭孢噻吩 先鋒霉素1號 頭孢噻啶 先鋒霉素2號 頭孢氨芐 先鋒霉素4號 頭孢唑啉 先鋒霉素5號 頭孢拉啶 先鋒霉素6號 二 頭孢菌素類的特點小結 一 與青霉素類相比 1 作用機制相同2 對 內酰胺酶穩(wěn)定性高3 抗菌譜廣 抗菌活性強4 過敏反應少 與青霉素類有部分交叉過敏反應 5 10 禁忌證 1 對本類藥物過敏 青霉素過敏休克史 即刻反應者 禁用 2 對青霉素過敏者如病情需要時 哺乳期婦女 胃腸道疾病史者 慎用 藥物相互作用 與其他具有腎毒性的藥物合用時 可加重腎臟損害 各代頭孢菌素的特點小結 藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性G G 第一代強弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌 內酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強稍強 內酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G 銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染 降低無效 部分對敏感G 菌感染厭氧菌有效第三代弱強高度穩(wěn)定重癥耐藥G 基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強更穩(wěn)定同上無毒 大 其他 內酰胺類抗生素 特點 抗菌譜 抗菌活性同二代頭孢 抗厭氧菌作用強于三代頭孢 主用于盆腔 腹腔需氧與厭氧菌感染 頭霉素類 頭孢西丁 碳青霉烯類 亞安培南 imipenem 對除軍團菌 沙眼衣原體 肺炎支原體之外的多種G G 均有強效亞胺培南 西司他丁 泰能 單環(huán) 內酰胺類 氨曲南 aztreonam 特點 抗需氧G 桿菌 氧頭孢烯類 拉氧頭孢 latamoxef 特點 廣譜 抗G 球 G 桿菌同頭孢拉定 內酰胺酶抑制劑 克拉維酸 阿莫西林 奧格門汀 替卡西林 泰門汀舒巴坦 氨芐 優(yōu)立新 頭孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 哌拉西林 小結 一 1 內酰胺類抗生素包括兩類 2 內酰胺類抗生素共同的化學結構 3 內酰胺類抗生素的抗菌機理 4 細菌最常見的耐藥機制 5 何謂牽制機制 6 青霉素類分為哪幾類 7 天然青霉素為窄譜 繁殖期 殺菌劑 青霉素類 頭孢菌素類 內酰胺環(huán) 抑制粘肽合成酶 PBPs 導致細胞壁缺損 產(chǎn)生水解酶 青霉素酶 內酰胺酶 小結 二 8 青霉素的抗菌譜 首選用于哪些疾病 9 青霉素的主要不良反應 最嚴重不良反應 首選搶救藥物 10 青霉素過敏反應的防治措施11 頭孢菌素類與青霉素相比的特點12 各代頭孢菌素類發(fā)展的基本規(guī)律13 非典型 內酰胺類