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丙型肝炎防治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病和寄生蟲病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂 丙型肝炎防治指南概述 背景和制訂指南的目的 丙型肝炎可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死 纖維化 肝硬化和肝細(xì)胞癌丙型肝炎已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題 為規(guī)范和指導(dǎo)丙肝的防治 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病分會(huì)組織國(guó)內(nèi)專家按照循證醫(yī)學(xué)的原則制定該指南 丙型肝炎防治指南 一 病原學(xué)和流行病學(xué) 病原學(xué) 病毒特點(diǎn)黃病毒科 單股正鏈RNA病毒 分為6個(gè)基因型及50多個(gè)基因亞型基因1型呈全球分布 占所有HCV感染的70 以上 也是我國(guó)流行的主要基因型HCV感染宿主以后 經(jīng)若干時(shí)間 在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群 稱準(zhǔn)種 基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HCV基因組含有一個(gè)開放讀框 ORF 編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu) NS 蛋白NS3和NS5B均為HCV復(fù)制所必需 是抗病毒治療的重要靶位NS3蛋白是一種多功能蛋白 氨基端具有蛋白酶的活性 羧基端具有螺旋酶 三磷酸核苷酶活性 NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶 病原學(xué) HCV基因組 病毒滅活方法對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感 100 5分鐘或60 10小時(shí)高壓蒸氣 甲醛熏蒸等 病原學(xué) 流行病學(xué) 全球丙型肝炎的流行病學(xué)丙型肝炎呈世界性流行 是歐美及日本等國(guó)家終末期肝病的最主要原因WHO統(tǒng)計(jì)表明 全球HCV的感染率約為3 估計(jì)約1 7億人感染了HCV 每年新發(fā)病例約3 5萬(wàn)例 流行病學(xué) 我國(guó)不同地區(qū)丙型肝炎病毒感染的流行狀況 抗 HCV陽(yáng)性率 流行病學(xué) 我國(guó)丙型肝炎的流行病學(xué)特點(diǎn)抗 HCV陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升 由1歲組的2 0 至50 59歲組的3 9 無(wú)明顯性別差異 HCV1b和2a基因型較為常見(jiàn) 其中以1b型為主 6型主要見(jiàn)于香港 澳門和南方邊境省份 流行病學(xué) 傳播途徑 血液傳播性傳播母嬰傳播部分HCV感染者傳播途徑不明 傳播途徑 血液傳播經(jīng)輸血和血制品傳播抗 HCV檢測(cè)試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定及少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗 HCV 大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV 經(jīng)破損皮膚和黏膜暴露 是目前最主要的傳播方式靜脈吸毒 使用非一次性注射器和針頭 未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械 內(nèi)窺鏡 侵襲性操作 針刺 導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的醫(yī)療方法 共用剃須刀 牙刷 紋身和穿耳環(huán)孔等 性傳播與HCV感染者性交或不潔性行為 感染HCV的危險(xiǎn)性高伴有其它性傳播疾病者 特別是HIV者 感染HCV的危險(xiǎn)性更高 傳播途徑 母嬰傳播抗 HCV陽(yáng)性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為2 若母親在分娩時(shí)HCVRNA陽(yáng)性 則傳播的危險(xiǎn)性高至4 7 合并HIV感染時(shí) 傳播的危險(xiǎn)性增至20 HCV病毒載量高可能增加傳播的危險(xiǎn)性 傳播途徑 下列途徑不會(huì)傳播HCV 接吻 擁抱 噴嚏 咳嗽 食物 飲水 共用餐具和水杯 無(wú)皮膚破損及其它無(wú)血液暴露的接觸一般不傳播HCV 傳播途徑 自然史 1 3周可在外周血檢測(cè)到HCVRNA 出現(xiàn)臨床癥狀時(shí) 血清中HCVRNA陽(yáng)性 但僅有50 70 患者抗 HCV陽(yáng)性 3個(gè)月后90 患者抗 HCV陽(yáng)性感染后HCV病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性感染 約有50 85 出現(xiàn)慢性化 感染后20年 兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2 4 中年因輸血感染者為20 30 一般人群為10 15 合并乙型肝炎病毒感染 嗜酒 50g 日以上 非酒精性脂肪肝 肝臟高鐵載量 合并血吸蟲感染 肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等可促進(jìn)疾病進(jìn)展 HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1 3 肝硬化 進(jìn)展性肝纖維化 促進(jìn)丙型肝炎進(jìn)展的因素 糖尿病等均可促進(jìn)HCC發(fā)生 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因 其中失代償期肝硬化是最主要死因干擾素 IFN 治療后完全應(yīng)答者 包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者 的HCC發(fā)生率較低 無(wú)應(yīng)答者發(fā)生率較高 自然史 預(yù)防 目前尚無(wú)有效疫苗可供丙型肝炎預(yù)防嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員嚴(yán)格執(zhí)行 中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法 通過(guò)檢測(cè)血清抗 HCV ALT嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員 預(yù)防經(jīng)皮和黏膜途徑傳播推行安全注射 對(duì)醫(yī)療器具嚴(yán)格消毒 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意操作安全 戒毒 不共用易引起傳染的器具 預(yù)防 切斷性傳播途徑對(duì)有性亂史者應(yīng)定期檢查 加強(qiáng)管理 建議HCV感染者在性交時(shí)用安全套 對(duì)青少年進(jìn)行正確的性教育 預(yù)防母嬰傳播對(duì)HCVRNA陽(yáng)性的孕婦 應(yīng)避免羊膜腔穿刺 縮短分娩時(shí)間 保證胎盤的完整性 盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì) 丙型肝炎防治指南 二 診斷 臨床診斷實(shí)驗(yàn)室診斷病理學(xué)診斷 急性丙肝的臨床診斷 1 流行病學(xué)史 有輸血史 應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史 2 臨床表現(xiàn) 全身乏力 食欲減退 惡心和肝區(qū)疼痛等 其他可有低熱 輕度肝腫大 脾腫大 黃疸 部分患者無(wú)明顯癥狀 3 實(shí)驗(yàn)室檢查 ALT多呈輕度和中度升高 抗 HCV和HCVRNA陽(yáng)性 有上述1 2 3或2 3者可診斷 慢性丙肝的臨床診斷 診斷依據(jù)HCV感染超過(guò)6個(gè)月 或發(fā)病日期不明 雖無(wú)肝炎史 但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎 或根據(jù)癥狀 體征 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析 亦可作出診斷 病變程度判定參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì) 肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的 病毒性肝炎防治方案 中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化的分級(jí) 分期的診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥性結(jié)膜角膜炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥B細(xì)胞淋巴瘤遲發(fā)性皮膚卟啉癥等 慢性丙肝的臨床診斷 肝硬化與HCC 慢性HCV感染的最嚴(yán)重結(jié)果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC混合感染 HCV與其他病毒的重疊 合并感染統(tǒng)稱為混合感染 我國(guó)HCV與HBV混合感染較為多見(jiàn)肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā) 肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時(shí)HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān) 丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā) 病程進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者 一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化 出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性將高于免疫功能正常的肝硬化患者 慢性丙肝的臨床診斷 實(shí)驗(yàn)室診斷 血清生化學(xué)檢測(cè)ALT AST水平變化可反映肝細(xì)胞損害程度 但與肝組織炎癥分度和病情的嚴(yán)重程度不平行 急性丙型肝炎患者血清白蛋白 凝血酶原活動(dòng)度 膽堿酯酶活性降低較少 但慢性肝炎 肝硬化或重型肝炎時(shí)明顯降低 其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比 ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo) 大約30 慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常 且約40 慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍 凝血酶原時(shí)間可作為慢性丙型肝炎患者肝纖維化進(jìn)展?fàn)顩r的監(jiān)測(cè)指標(biāo) 但尚無(wú)可對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分期的血清學(xué)標(biāo)志 抗 HCV抗體檢測(cè)酶免疫法 EIA 檢測(cè)抗 HCV適用于高危人群篩查 也可用于HCV感染者的初篩 抗 HCV是否陰轉(zhuǎn)不能作為抗病毒治療療效的考核指標(biāo)一些透析患者 免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗 HCV假陽(yáng)性 對(duì)于這些患者 HCVRNA的檢測(cè)有助于確診 實(shí)驗(yàn)室診斷 實(shí)驗(yàn)室診斷 HCVRNA檢測(cè)在HCV急性感染期 在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到105 107拷貝 ml 在慢性感染者中 HCVRNA水平變化范圍在5X104 5X106拷貝 ml之間 同一患者血液中HCVRNA的水平相對(duì)穩(wěn)定 應(yīng)注意HCVRNA檢測(cè)中的假陽(yáng)性和假陰性 HCVRNA定性檢測(cè)對(duì)抗 HCV陽(yáng)性的HCV持續(xù)感染者需要通過(guò)HCVRNA定性試驗(yàn)確證HCVRNA定性檢測(cè)的特異度在98 以上 只要一次病毒定性檢測(cè)為陽(yáng)性即可確證HCV感染一次檢測(cè)陰性不能完全排除HCV感染 應(yīng)重復(fù)檢查 實(shí)驗(yàn)室診斷 HCVRNA定量檢測(cè)定量聚合酶鏈反應(yīng) qPCR 分枝DNA bDNA 實(shí)時(shí)熒光定量PCR法均可檢測(cè)HCVRNA病毒載量 不同HCVRNA定量檢測(cè)法有兩種表示方法 拷貝 ml和IU ml 兩者之間進(jìn)行換算時(shí) 應(yīng)采用不同檢測(cè)方法的換算公式 如羅氏公司CobasV2 0的IU ml與美國(guó)國(guó)立遺傳學(xué)研究所的SuperQuant的拷貝數(shù) ml換算公式是 IU ml 0 854 拷貝數(shù) ml 0 538 HCV病毒載量的高低與疾病的嚴(yán)重程度和疾病的進(jìn)展并無(wú)絕對(duì)相關(guān)性 但可以作為抗病毒治療療效評(píng)估的觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室診斷 實(shí)驗(yàn)室診斷 HCV基因分型HCVRNA基因分型方法較多 Simmonds等1 6型分型法使用最為廣泛HCVRNA基因分型有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案 病理學(xué)診斷 病理組織學(xué)檢查對(duì)丙型肝炎的診斷 衡量炎癥和纖維化程度 評(píng)估藥物療效以及預(yù)后判斷諸方面至關(guān)重要急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內(nèi)炎癥及匯管區(qū)各種病變 還有一些特征性病變單核細(xì)胞增多癥樣病變肝細(xì)胞大泡性脂肪變性膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)常見(jiàn)界面性炎癥 病理學(xué)診斷 慢性丙型肝炎的病理學(xué)特征慢性丙型肝炎肝組織中?？捎^察到匯管區(qū)淋巴濾泡形成 膽管損傷 小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性 小葉內(nèi)枯否氏細(xì)胞或淋巴細(xì)胞聚集 這些較為特征性的組織學(xué)表現(xiàn) 對(duì)于慢性丙型肝炎的診斷有一定的參考價(jià)值 丙型肝炎防治指南 三 抗病毒治療 治療目的治療藥物適應(yīng)證禁忌證治療應(yīng)答治療方案不良反應(yīng)檢測(cè)與隨訪依從性 清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV 獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害 阻止進(jìn)展為肝硬化 肝衰竭或HCC改善患者的生活質(zhì)量 治療目的 聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG IFN 優(yōu)于普通IFN 利巴韋利禁忌者 單用IFN 治療 藥物選擇 PEG IFN與利巴韋利聯(lián)合治療是目前最有效的方案 適應(yīng)證 只有確證為血清HCVRNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示 對(duì)于ALT正?；蜉p度升高患者 只要HCVRNA陽(yáng)性也可治療 適應(yīng)證 一般丙肝患者 一般丙肝患者 適應(yīng)證 特殊人群 適應(yīng)證 特殊人群 適應(yīng)證 禁忌證 干擾素 應(yīng)答類型 生化學(xué)應(yīng)答 ALT和AST恢復(fù)正常組織學(xué)應(yīng)答 肝組織病理學(xué)炎癥壞死 纖維化的改善情況病毒學(xué)應(yīng)答 EVR ETVR SVR NR 復(fù)發(fā) 反彈EVR是預(yù)測(cè)SVR的重要指標(biāo) 利于SVR因素 HCV基因型2 3型病毒水平 2 106拷貝 ml年齡 40歲女性感染HCV時(shí)間短肝臟纖維化程度輕對(duì)治療的依從性好無(wú)明顯肥胖者無(wú)合并HBV及HIV感染者 應(yīng)答類型 慢性丙肝治療方案 基因型1型或HCVRNA 2 106拷貝 ml 首選PEGIFN 2a 利巴韋利聯(lián)合治療 PEGIFN 2a180ug 利巴韋林1000mg d48周 12周早期病毒學(xué)反應(yīng) 2logHCVRNA 2logHCVRNA 考慮停藥 治療到24周HCVRNA檢測(cè) 丙肝病毒定性試驗(yàn) 丙肝病毒定性試驗(yàn) 繼續(xù)治療至48周 停藥觀察 HCVRNA定性檢測(cè) 或定量 繼續(xù)治療至48周 普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療 普通IFN 3 5MU隔日一次 利巴韋林1000mg d48周不能耐受利巴韋林者 單用PEG IFN 或普通IFN 慢性丙肝治療方案 基因型1型或HCVRNA 2 106拷貝 ml PEGIFN 2a180ug 利巴韋林800mg d24周普通IFN 3 5MU每周3次 利巴韋林800 1000mg d24 48周不能耐受利巴韋林者 單用PEG IFN 或普通IFN 慢性丙肝治療方案 基因型非1型或HCVRNA 2 106拷貝 ml 慢性丙肝治療方案 復(fù)發(fā)或無(wú)應(yīng)答的丙肝患者的治療 單用IFN 后復(fù)發(fā)患者 PEG IFN或普通IFN 利巴韋林 較高的SVR率 單用IFN 無(wú)應(yīng)答患者 SVR率較低 普通IFN 利巴韋林聯(lián)合療法無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者 PEG IFN 利巴韋林 不良反應(yīng) IFN 的不良反應(yīng) 流感樣 癥候群 骨髓抑制 精神異常 甲狀腺疾病 食欲減退 體重減輕 腹瀉 皮疹 脫發(fā) 注射部位無(wú)菌性炎癥等利巴韋林的不良反應(yīng)溶血和致畸 還可引起惡心 皮膚干燥 瘙癢 咳嗽和高尿酸血癥等 不良反應(yīng)的處理 干擾素 流感樣 癥候群 可在睡前注射IFN 或在注射IFN 同時(shí)服用非甾醇類消炎鎮(zhèn)痛藥 隨療程進(jìn)展此類癥狀逐漸減輕或消失 骨髓抑制 粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù) 0 75 109 L 血小板 50 109 L 應(yīng)降低IFN 劑量 1 2周后復(fù)查 如恢復(fù) 則逐漸增加至原量粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù) 0 50 109 L 血小板 30 109 L 則應(yīng)停藥對(duì)于中性粒細(xì)胞明顯降低者 可用G CSF或GM CSF治療 精神異常 抑郁是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)使用IFN 前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況 治療過(guò)程中密切觀察 抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng) 對(duì)癥狀嚴(yán)重者 應(yīng)及時(shí)停用IFN IFN 可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生 包括抗甲狀腺抗體 抗核抗體和抗胰島素抗體多數(shù)情況下無(wú)明顯臨床表現(xiàn) 嚴(yán)重者應(yīng)停藥其它少見(jiàn)的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 心血管并發(fā)癥 視網(wǎng)膜病變 聽力下降 間質(zhì)性肺炎等 發(fā)生時(shí) 應(yīng)停止治療 不良反應(yīng)的處理 干擾素 溶血性貧血定期做血液學(xué)檢測(cè) 包括血紅蛋白 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在腎功能不全者可引