狼瘡性腎炎4月1

狼瘡性腎炎,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 焦素敏,腎臟損傷是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見及最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一。狼瘡性腎炎在狼瘡中的發(fā)病率為2965%， 年齡 性別 種族 病程,臨床狼瘡性腎炎的發(fā)生率與病程長短有關(guān)。確診SLE時，臨床LN為24.24%；半年后為42.42%；一年為61.29%；二年時為72.4%；四年時高達(dá)92.31%?？梢奡LE患者若不在早期死於腎外疾患，絕大多數(shù)病例最終都會發(fā)生狼瘡性腎炎,狼瘡性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)A,具備下述三項指標(biāo)之一腎活檢證實系膜增殖IIB、局灶增殖、彌漫增殖、膜性腎小球腎炎在1年的病程中Ccr下降大于30%24小時尿蛋白排泄量大于1克,狼瘡性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)B,具備下述標(biāo)準(zhǔn)四項中的三項Alb小于3g/dl持續(xù)性2+4+的蛋白尿尿中可見顆粒、透明、蠟樣或Rbc管型尿中持續(xù)性5/HPF Rbc,一狼瘡性腎炎的病因,病因不明，環(huán)境因素（藥物、毒物、飲食、感染等）遺傳背景（組織相容抗原,細(xì)胞因子,細(xì)胞受 體,細(xì)胞因子受體等表達(dá)的不同）性激素（雌激素）其他,二狼瘡性腎炎的發(fā)病機理,免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)異常，T輔助細(xì)胞功能增強；T抑制細(xì)胞功能受抑，導(dǎo)致產(chǎn)生抗核蛋白抗體。通過抗原抗體免疫符合物引起組織的病理性炎癥損傷?？沽字贵w，并發(fā)血管內(nèi)血栓形成。,LN 與 HLA,HLA-7； HLA-DRW2與LN易感性有關(guān)HLA-DRW2， HLA-DQ1W與年輕患者發(fā)病及高反應(yīng)性有關(guān)HLA-DQW2與大齡發(fā)病及Ro-Lo抗體相關(guān),LN發(fā)病的其他因素,雌激素的刺激病毒感染的影響,LN是免疫符合物腎炎,LN與實驗性慢性免疫復(fù)合物腎炎類似LN的高發(fā)生率與腎臟學(xué)流豐富、腎組織特殊結(jié)構(gòu)易于使抗原抗體及其復(fù)合物沉積有關(guān)引起腎炎的主要是DNA抗DNA的免疫復(fù)合物,免疫復(fù)合物在腎內(nèi)沉積的機制,免疫復(fù)合物的沉積形式“原位性”免疫復(fù)合物的形成,原位性免疫復(fù)合物形成與抗原本身的性質(zhì)、抗體的數(shù)量及親合力有關(guān)。DNA抗原與GBM上之糖蛋白及陰電荷有較強的親合體。使“自由”抗原有機會在循環(huán)內(nèi)以自由形式存在、并與GBM結(jié)合。在狼瘡性膜性腎病中已觀察到抗核抗體，抗DNA抗體滴度較低；狼瘡性膜性腎病的抗體水平顯著低於增殖性狼瘡性腎炎的抗體水平，有時甚至不可測得。,通過旁路及傳統(tǒng)途徑激活補體,狼瘡性腎炎者常於循環(huán)中檢測到C3 （旁路途徑激活）及C4（傳統(tǒng)途徑激活）腎炎因子以補體-白細(xì)胞（多個核及單個核）依賴性及膜攻擊性補體（MAC）直接攻擊兩種途徑引起腎組織破壞,三、狼瘡性腎炎的病理表現(xiàn),狼瘡性腎炎的病理特點狼瘡性腎炎的病理學(xué)分型狼瘡性腎炎病理的特異性表現(xiàn)活動性病理損害與慢性病理損害,狼瘡性腎炎的病理特點,多樣性： 不同病人病理表現(xiàn)不同 同一病人小球與小球之間病變不同 同一小球不同節(jié)段病理改變不同多變性： 腎臟病理在不同時期表現(xiàn)不同 受治療與否以及治療強度影響而發(fā)生轉(zhuǎn)型,狼瘡性腎炎的病理學(xué)分型,1982年WHO腎臟病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)。 型正常腎組織型系膜增殖性狼瘡性腎炎型局灶增殖性狼瘡性腎炎型彌漫增殖性狼瘡性腎炎型膜性狼瘡性腎炎型硬化性狼瘡性腎炎,光鏡：腎臟組織結(jié)構(gòu)正常免疫熒光：無免疫球蛋白及補體沉積電鏡：無腎組織結(jié)構(gòu)異常，無電子致密物。此型少見,正常腎組織（型）,系膜增殖性狼瘡性腎炎（型）,光鏡： A: 光鏡正常、IF或EM可見系膜區(qū)沉積物 B：系膜區(qū)可見系膜細(xì)胞增殖及單核細(xì)胞 浸潤 損害只限於腎小球系膜區(qū),系膜增殖性狼瘡性腎炎（型）,免疫熒光：可見腎小球系膜區(qū)有顆粒性免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及補體C3、C4、C1q沉積電鏡：可見較小的電子密集物沉積於系膜區(qū)及系膜旁區(qū)，GBM及其他部位無明顯損害可見足突觸融合,局灶增殖性狼瘡性腎炎(型）,此型腎小球損害已較顯著，除系膜區(qū)外，已出，內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞增殖及節(jié)段性壞死。,光鏡：出現(xiàn)局灶節(jié)段性GBM損害50%以下的腎小球呈現(xiàn)節(jié)段性顯著系膜細(xì)胞增殖，中等程度的內(nèi)皮細(xì)胞增殖可見節(jié)段性上皮新月體形成毛細(xì)血管腔內(nèi)可見中性多形核白細(xì)胞，單核細(xì)胞儲積此型可見到核碎裂，細(xì)胞死亡及組織壞死,局灶增殖性狼瘡性腎炎（型）,局灶增殖性狼瘡性腎炎(型）,免疫熒光：彌漫性系膜區(qū)及沿毛細(xì)血管袢壁的顆粒樣IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4沉積，節(jié)段性損傷部位可見到粗顆粒樣IgG、IgM免疫熒光電子顯微鏡：電子致密物沉積於系膜區(qū)以及內(nèi)皮下部位。內(nèi)皮下電子密集物常為小到中等大小；足突廣泛融合；內(nèi)皮、系膜、上皮及炎癥細(xì)胞增殖、浸潤,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（型）,光鏡：累及50%以上幾乎全部腎小球；損傷程度也更為嚴(yán)重腎小球呈顯著的細(xì)胞增殖，以系膜細(xì)胞增殖最突出，內(nèi)皮細(xì)胞增殖及毛細(xì)血管袢內(nèi)各類型白細(xì)胞浸潤部分或全部腎小球可伴有新月體或環(huán)形體形成可發(fā)生新月體性狼瘡性腎炎,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（型）,光鏡 各類細(xì)胞有不同程度的蛻化核碎裂、壞死灶、蘇木素小體銀耳環(huán)，GBM呈現(xiàn)不規(guī)則雙軌征,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（型）,免疫熒光：IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及C5b-9呈彌漫性沿GBM及系膜區(qū)沉積，毛細(xì)血管袢壁內(nèi)皮下更為顯著纖維蛋白原沉積常見，鮑曼氏囊壁更為顯著,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（型）,電鏡：廣泛的、大的電子密集物沉積於全部腎小球的任何部位，內(nèi)皮下部位更為顯著上皮下及GBM內(nèi)沉積也較常見系膜細(xì)胞及基質(zhì)插入并形成雙軌征,膜性狼瘡性腎炎（型）,光鏡：a：與原發(fā)性膜性腎病極為類似b：彌漫性系膜改變c：存在節(jié)段性細(xì)胞增殖或節(jié)段性硬化d：同時存在著彌漫性增殖性腎炎，臨床及組織學(xué)表現(xiàn)與狼瘡性腎炎類似,膜性狼瘡性腎炎（型）,免疫熒光：上皮下小的IgG、IgM、IgA、C1q、C3及C4沉積以IgG及C1q發(fā)生率最高電鏡：上皮下部位小的均勻的電子密字物沉積偶可見到系膜區(qū)電子密集物沉積,硬化性狼瘡性腎炎（型）,以腎小球球性或節(jié)段性硬化為主要病理學(xué)表現(xiàn)者稱為硬化性狼瘡性腎炎Bakdwin認(rèn)為，腎小球?qū)p傷的最初反應(yīng)不是細(xì)胞增殖而是腎小球硬化局灶或彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的晚期表現(xiàn),硬化性狼瘡性腎炎（型）,免疫熒光：只見微弱的免疫球蛋白陽性電鏡：內(nèi)皮下沉積已不常見光鏡：見硬化性損害及腎小球蛻廢,腎小管間質(zhì)損害在SLE中相當(dāng)常見免疫熒光：可見沿TBM、間質(zhì)、包曼氏囊及血 管壁有疫球蛋白及補體沉積電鏡：可證實上述改變光鏡：可見小管間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤，小管壞死，小管萎縮、TBM變厚及間質(zhì)纖維化,狼瘡性腎炎的間質(zhì)、小管損害,間質(zhì)損害程度與狼瘡性腎炎的病理分型有關(guān)： 型狼瘡性腎炎間質(zhì)損害常見且程度較重； III型狼瘡性腎炎也可發(fā)生，V型及II型少見狼瘡性間質(zhì)腎炎：腎小球損傷并不重，小管間質(zhì)損傷明顯,狼瘡性腎炎的間質(zhì)、小管損害,狼瘡性腎炎的相對發(fā)生率,型 1%A及B共 26%型 18%型 38%型 16% VI型 1%,狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),免疫熒光： 1）出現(xiàn)“滿堂亮”現(xiàn)象，早期補體成份C1q、C4 陽性率可達(dá)90% 2）間質(zhì)、沿TBM免疫熒光陽性率在60%以上，是多種免疫球蛋白及補體陽性 3）腎小管上皮細(xì)胞核陽性率可高達(dá)40-50%,SLE及N-SLE組TBM、間質(zhì)及小管上皮細(xì)胞 核免疫熒光結(jié)果比較,上皮細(xì)胞核 TBM及間質(zhì) 陽性數(shù)例%陽性數(shù)例%SEL1244 1560N-SLE 1 4 520X2 13.24 6.8P 0.001 0.001,電鏡：1）微管樣結(jié)構(gòu)：內(nèi)皮胞漿內(nèi)由成束的微管構(gòu)成，每一微管直徑為250nm2）電子密集物的指紋樣結(jié)構(gòu)3）廣泛的上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)電子密集物沉積,狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),膜性狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)系膜區(qū)及內(nèi)皮下電子密集物沉積；而系膜增殖者也可見到上皮下、內(nèi)皮下及GBM內(nèi)電子密集物沉積。,狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),光鏡：1）蘇木素小體、核碎裂、纖維素樣壞死、銀耳環(huán)及透明血栓。2）組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)型隨病情進(jìn)展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型轉(zhuǎn)變。在積極有效治療下，也可由IV型轉(zhuǎn)變?yōu)镮I、III型。,狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),3）混合性組織學(xué)類型：不同腎小球或同一腎小球的不同小葉出現(xiàn)不同組織學(xué)類型,活動性損害與慢性損害,活動性損害與慢性損害的程度與狼瘡性腎炎的治療和預(yù)后密切相關(guān)。目前多用Austin等人1984年提出的計分方法來衡量或評價活動性損害與慢性損害程度。,活動性損害與慢性損害,活動性病變：腎小球增殖性改變，白細(xì)胞滲出 核碎裂/纖維素樣壞死，細(xì)胞性新月體，透明性沉積 ，間質(zhì)炎癥活動性指數(shù)（AI）計分方法為每一項按無、輕、中、重度損害分別計0、1、2、3分，其中兩項再乘以2，AI最高積分為24分。當(dāng)AI積分等于或超過12分時，則是進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的危險因素。,活動性損害與慢性損害,慢性損害：腎小球硬化 ， 纖維性新月體 ，小管萎縮 間質(zhì)纖維化 按無、輕、中、重度損傷分別計0、1、2、3分，CI最高積分為12分。當(dāng)CI1時，很少發(fā)生慢性腎功能衰竭，當(dāng)CI為2、3則有相當(dāng)大比例發(fā)生慢性腎功能衰竭，而CI4時，則絕大多數(shù)患者會進(jìn)入終末期尿毒癥。,四、狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn),狼瘡性腎炎的腎外表現(xiàn)不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn)幾種特殊類型的狼瘡性腎損害,狼瘡性腎炎的腎外表現(xiàn),皮膚：光過敏、蝶形或盤狀紅斑，皮疹關(guān)節(jié)：紅、腫、熱、痛多漿膜腔積液：胸膜、心包等中樞神經(jīng)系統(tǒng)：狼瘡性腦病心、肝、肺臟及消化系統(tǒng)血液系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞和血小板下降血清學(xué)檢查：抗體滴度高，補體水平下降,型：尿檢查及腎功能均正常型：可出現(xiàn)輕度蛋白尿(多小于2g/24h)，無高血壓，腎功能往往正常。型：臨床表現(xiàn)差別較大，輕者可有蛋白尿及鏡下血尿 嚴(yán)重的可出現(xiàn)腎病綜合征（1/3-1/4)、腎功能受損(1/4)和高血壓。,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn),不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn),型狼瘡性腎炎 0-20%腎病綜合征 腎功能正常或有輕度腎功能受損 終末期尿毒癥少見 受累腎小球數(shù)目在50%左右時臨床表現(xiàn)同型,型：臨床癥狀較重大量蛋白尿、顯著的鏡下血尿或較活動的尿沉渣半數(shù)左右為腎病綜合征高血壓及腎功能損害較為常見增殖嚴(yán)重者或伴大量新月體形成的可發(fā)生ARF,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn),不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn),型：76%為腎病綜合征a：與原發(fā)性MN表現(xiàn)相似b-c：有活動性尿沉渣和腎功能受損d與型無區(qū)別特點：血栓形成傾向,血清抗體滴度低，腎外表現(xiàn)少,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn),VI型：以高血壓，GFR下降為明顯特征尿檢有少量蛋白或沉渣血清抗體滴度不高,狼瘡性腎炎臨床-病理表現(xiàn)的關(guān)系,WHO臨床癥狀 病理分類尿沉渣蛋白尿腎功能型陰性 無正常型陰性或活動性正常或輕度正常-中度受損(2g/24h)(Scr2mg/dl)型活動性程度不一正常-中度受損25%為腎病性(Scr可5mg/dl)型陰性或活動性程度不一正常-中度受損70%為腎病性 (Scr2mg/dl) 活動性尿沉渣包括紅細(xì)胞，白細(xì)胞，細(xì)胞性及非細(xì)胞性管型腎病性蛋白指24小時尿蛋白定量在3克以上。,LN臨床表現(xiàn)與組織病理學(xué)類型的關(guān)系,組織病理學(xué)類型（%）臨床表現(xiàn)+ 無腎臟病臨床表現(xiàn) 40 3025 5有腎臟病臨床表現(xiàn) 7 166512NS伴或不伴腎功能衰竭 187022血尿或非腎病性蛋白 10 2163 6,臨床表現(xiàn)與組織病理學(xué)類型的關(guān)系,狼瘡性腎炎表現(xiàn)為腎病綜合征者，病理學(xué)類型為、型不足1%型者為3%型者為70%型者為22%,臨床表現(xiàn)與組織病理學(xué)類型的關(guān)系,同一病理類型者可有不同的臨床表現(xiàn)同一臨床表現(xiàn)者也可屬于不同的病理學(xué)類型完全無臨床癥狀的狼瘡性腎炎： 型、型 40% 型 30% 型 25% 型 5%,幾種特殊類型的狼瘡性腎損害,(一)、亞臨床型狼瘡性腎炎(二)、隱匿性紅斑狼瘡(三)、藥物性狼瘡的腎損害(四)、妊娠與狼瘡性腎損害,亞臨床型狼瘡性腎炎,亞臨床型狼瘡性腎炎為無腎病的臨床表現(xiàn)及實驗室異常占全部狼瘡性腎炎的27%左右亞臨床型狼瘡性腎炎多為組織學(xué)損傷輕微者，如A，B及型，少數(shù)型的早期發(fā)生于SLE病程的早期，隨病程延長，腎臟組織學(xué)損害加重，則逐漸出現(xiàn)臨床表現(xiàn)及實驗室異常,隱匿性紅斑狼瘡,無癥狀性蛋白尿或腎病綜合征為首發(fā)癥狀無SLE的其它全身表現(xiàn)，血清學(xué)檢查也缺乏SLE的特征性表現(xiàn),ANA(-)及抗dsDNA(-)出現(xiàn)腎臟病臨床表現(xiàn)后數(shù)月到數(shù)年才出現(xiàn)SLE的腎外表現(xiàn)及自身抗體陽性多為膜性狼瘡性腎病，不出現(xiàn)腎外表現(xiàn)可能與低親和力、低滴度的抗DNA抗體有關(guān),藥物性狼瘡的腎損害,能引起的藥物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米諾環(huán)素，青霉胺，異煙肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺。可能相關(guān)的藥物：苯妥因，喹尼叮，抗甲狀腺藥，受體阻滯劑，呋喃坦叮，開博通，優(yōu)降糖，卡馬西平，柳氮磺胺吡啶 ，磺胺類，鋰胺類，鋰制劑和利福平。其它：、干擾素，抗腫瘤壞死因子和單克隆抗體等。,藥物性狼瘡的臨床表現(xiàn),發(fā)熱，皮疹，乏力，肌痛，關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎及血清病腎臟受累時可表現(xiàn)為血尿，蛋白尿血清學(xué)檢查抗DNA抗體高和低補體血癥較少見診斷基于服用相關(guān)藥物史以及停藥后臨床癥狀的改善治療方面：停止使用相關(guān)性藥物，同時腎上腺皮質(zhì)激素對緩解癥狀及抑制血清學(xué)反應(yīng)有一定作用,妊娠與狼瘡性腎損害,系統(tǒng)性紅斑狼瘡在育齡婦女中發(fā)病較常見，常合并妊娠。妊娠誘發(fā)加重狼瘡性腎炎的發(fā)展，影響到胎兒的成活腎臟受累多于妊娠3個月和產(chǎn)后8周內(nèi)發(fā)生能否妊娠應(yīng)視患者當(dāng)時病情而定，病情穩(wěn)定至少6個月以上有人甚至認(rèn)為至少一年以上,妊娠與狼瘡性腎損害,可使用腎上腺皮質(zhì)激素甚至大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，妊娠最后13月及產(chǎn)后8周加大激素用量可減少復(fù)發(fā)CTX在孕婦中禁用SLE胎兒死亡率為2030，有腎臟損害時死亡率會更高可達(dá)50，另外抗磷脂抗體也是胎兒死亡的一個危險因素。,五、狼瘡性腎炎的診斷,中青年女性多系統(tǒng)病變長期發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛光過敏貧血，白細(xì)胞、血小板下降高球蛋白血癥、自身抗體滴度高和低補體血癥 高度懷疑，繼續(xù)追查,六、狼瘡性腎炎的治療,小劑量激素控制腎外表現(xiàn)局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療膜性狼瘡性腎炎的治療狼瘡性腎炎的替代治療,近年來LN治療進(jìn)展,腎上腺皮質(zhì)激素單獨或與免疫抑制藥物合用是治療狼瘡性腎炎的首選藥物 一、按病理學(xué)類型予以不同強度的治療二、合并使用細(xì)胞毒性免疫抑制劑三、CsA、驍悉或其他藥物的使用,小劑量激素控制腎外表現(xiàn),腎臟組織病理學(xué)類型為正?；蜉p微系膜損害者，使用少量的腎上腺皮質(zhì)激素控制腎外表現(xiàn).5mg/kg/d的強的松即可滿意的控制發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等癥狀少數(shù)患者需用劑量較大時，可加少量細(xì)胞毒藥物以減少激素的用量非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥如消炎痛、布洛芬等，對腎功能有損害，目前已不常用,局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療,臨床蛋白尿量不多，病理為輕、中度損傷，強的松的劑量為0.5mg/kg/d小球受損數(shù)目偏多，有壞死灶和新月體形成者按IV型對待。強的松的劑量為1mg/kg/d，應(yīng)同時積極控制血壓目的：控制病情發(fā)展，防止其轉(zhuǎn)為彌漫增殖性狼瘡性腎炎,局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療,是否應(yīng)長期使用細(xì)胞毒藥物，仍有爭議腎炎活動性，腎病綜合征，可聯(lián)合使用強的松、細(xì)胞毒性免疫抑制劑或其它免疫抑制劑經(jīng)常監(jiān)測尿常規(guī)改變，血清補體尤其是CH50水平及變化有益于確定腎炎是否活動,彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療,腎上腺皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用合并使用CTX則可防止出現(xiàn)慢性損害或使慢性損害程度減輕，改善預(yù)后,膜性狼瘡性腎炎的治療,與局灶增殖者治療方案類似，需使用大劑量的腎上腺素皮質(zhì)1mg/kg/d。治療不一定會使尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但可使尿蛋白排出量顯著減少，部分緩解腎病綜合征的臨床癥狀同時延緩腎功能惡化進(jìn)展速度,膜性狼瘡性腎炎的治療,超過6個月較大劑量的腎上腺皮質(zhì)激素，會顯著增加其副作用，對病情控制也無明顯好處大劑量甲基強的松龍沖擊治療及大劑量的CTX間歇性治療尚無巡癥醫(yī)學(xué)證據(jù)c、d按彌漫增殖者治療,終末期LN，腎外表現(xiàn)和血清學(xué)活性均有緩解，隨著透析時間的延長，SLE活動發(fā)生率進(jìn)一步下降開始透析時狼瘡活動的發(fā)生率為55，而到5年、10年時其發(fā)生率分別下降為10和0接受HD者在開始透析時死亡率較高，長期HD死亡率與一般患者無明顯區(qū)別,狼瘡性腎炎的替代治療（HD）,LN ESRD患者移植存活率與普通患者無區(qū)別移植后移植腎狼瘡復(fù)發(fā)率相當(dāng)?shù)停儆? 無活動性狼瘡病變的患者可以考慮作腎移植,狼瘡性腎炎的替代治療（移植）,七、狼瘡性腎炎的預(yù)后,病理學(xué)類型與預(yù)后的關(guān)系病理學(xué)損傷程度與預(yù)后