帕金森病的神經(jīng)保護(hù)治療王訓(xùn)

帕金森病的神經(jīng)保護(hù)治療Neuroprotection Therapy in Parkinsons Disease,安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所王 訓(xùn),內(nèi)容,PD的概述Parkinsons Disease的病理生理學(xué)Management of Parkinsons Disease基于PD 病理機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)策略PD的神經(jīng)保護(hù)療法PD目前使用神經(jīng)保護(hù)劑的療效PD神經(jīng)保護(hù)療法的非藥物策略PD神經(jīng)保護(hù)療法的發(fā)展PD神經(jīng)保護(hù)療法的臨床試驗(yàn)PD神經(jīng)保護(hù)療法的評(píng)估PD神經(jīng)保護(hù)療法的的現(xiàn)狀和未來,一. PD的概述,Parkinsons Disease的病理生理學(xué)Management of Parkinsons Disease基于PD 病理機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)策略,Parkinsons disease (PD) is 第二大neurodegenerative disorder 在全球65 歲以上 人群(Bertram and Tanzi 2005).PD的主要神經(jīng)功能損害 ：由于黑質(zhì)致密部(SNc) 的DA神經(jīng)元缺失 紋狀體(DA) 功能缺損運(yùn)動(dòng)障礙(like akinesia, rigidity, resting tremor and postural instability) (Di Monte et al.2000; Meissner et al. 2011; Obeso et al. 2004, 2010;Schapira and Jenner 2011; Wichmann et al. 2011; Wullner et al. 1994).In addition, DA和其他神經(jīng)遞質(zhì)變性非運(yùn)動(dòng)癥狀：認(rèn)知障礙(e.g., mild to severe memory impairment), 情緒改變(e.g., depression, apathy and anxiety), 睡眠紊亂(e.g., insomnia, hypersomnia, rapid eye movement sleep behavior disorder, sleep apnea), 自主神經(jīng)障礙(e.g., bladder disturbances, orthostatic hypotension, sweating), 感覺癥狀(e.g., pain, visual and olfactory deficits, paresthesia) and 胃腸功能失調(diào)(e.g., constipation, nausea, dysphagia) (Barone 2010; Bastide et al. 2015; Bohnen and Albin 2011; Huot et al. 2013; Schaeffer et al. 2014).,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,90% of PD 散發(fā)型, with risk factors such as age, drug abuse, and gene-environment interactions known to contribute to this form of PD (Blesa and Przedborski 2014; Hirsch et al. 2013; Terzioglu and Galter 2008; Valadas et al. 2015). 10 % of PD 家族型linked to genetic mutations (Blesa and Przedborski 2014; Hirsch et al. 2013; Terzioglu and Galter 2008; Valadas et al. 2015). Interestingly,基因組學(xué)的關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)表明，一些家族性PD的關(guān)聯(lián)基因也可能是散發(fā)型PD的危險(xiǎn)因素 (Lesage and Brice 2009).這些研究+家族性與散發(fā)性PD的很強(qiáng)相似性，說明PD受損的途徑可能是相似的或重疊的。幾十年來，PD的病理研究重點(diǎn)在黑質(zhì)-紋狀體DA能通路的神經(jīng)退變運(yùn)動(dòng)癥狀. However, PD是一種異質(zhì)性疾病，影響多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和多種腦環(huán)路患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀；事實(shí)上，過去的十年已明確5-HT，NA，Glu，-GABA，和Choline能系統(tǒng)已參與其中. (Barone 2010; Bastide et al. 2015; Huot et al. 2013).,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,目前的治療方案，重點(diǎn)采用DA替代療法增加DA傳輸和平衡-治療DA能神經(jīng)元變性引起的運(yùn)動(dòng)障礙。然而，這種策略會(huì)導(dǎo)致不同的副作用，如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異常不自主運(yùn)動(dòng)或L-dopa誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(LIDs).鑒于PD患病率日益增加，而可用治療方法有限，繼續(xù)研究關(guān)注于揭示帕金森病的分子缺陷，以開發(fā)新的靶向治療。,Perez XA. Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease. Neuropsychol Rev. 2015 .,Sources: 1E.R. Dorsey et al., “Projected Number of People with Parkinsons Disease in the Most Populous Nations, 2005 Through 2030,” Neurology, 2007; 2J. Talan, “Parkinsons is on the Rise,” Newsday, 2007.,Parkinsons costs society $27 billion per year in medical bills and lost wages;worldwide, projected cases of Parkinsons will more than double by 20301,The answer, according to the studys author, will come from more research and new treatments that protect against Parkinsons, or slow its course.2 Newsday,Projected Increase in Prevalence of Parkinsons Disease,“,“,Population (in millions),Year,Need for New Treatments: Parkinsons Disease,PD發(fā)病可能與多種因素有關(guān), 多種發(fā)病機(jī)制參與,Various factors in the etiology of this disease are listed in Table 7.1. Those relevant to neuroprotection will be discussed in the following sections., Jain PharmaBiotech,K.K. Jain, Neuroprotection in Parkinsons Disease. The Handbook of Neuroprotection, Springer, LLC 2011,A diagram depicting possible pathogenic events in PD. A hypothetical series of molecular events likely contributing to PD pathogenesis is diagrammed. Potential sites of action by the neuroprotective agents used in this study are indicated.,BMC Neuroscience 2009, 10:109 doi:10.1186/1471-2202-10-109,Pathophysiology of Parkinsons Disease,帕金森病的治療干預(yù)可分為四大類：對(duì)癥治療-減少或掩飾癥狀和體征神經(jīng)保護(hù)療法-延緩或阻止?jié)撛诘牟±磉^程神經(jīng)修復(fù)治療策略-恢復(fù)正常組織功能的預(yù)防預(yù)防干預(yù)-確定和消除PD的病因和危險(xiǎn)因素目前用于PD的療法大多屬于對(duì)癥治療類，而其他三類涉及較少，目前沒有有效的根治方法。精準(zhǔn)靶向的對(duì)癥治療和神經(jīng)保護(hù)或修復(fù)治療是未來研究工作的重點(diǎn)。,2014中國帕金森病治療指南（第三版）治療總體原則,綜合治療藥物治療心理治療康復(fù)治療手術(shù)治療影響因素認(rèn)知功能嚴(yán)重程度工作或失業(yè)危險(xiǎn)經(jīng)濟(jì)承受能力,治療目標(biāo)有效改善癥狀提高工作能力改善生活質(zhì)量用藥原則堅(jiān)持劑量滴定(小劑量達(dá)滿意療效)近期和遠(yuǎn)期療效并重兼顧療效和潛在不良反應(yīng)避免突然撤藥堅(jiān)持個(gè)體化原則,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中國帕金森病治療指南（第三版）. 中華神經(jīng)科雜志. 2014. 47(6): 428-433.,2014中國帕金森病治療指南（第三版）治療原則,PD,非藥物治療,藥物治療,教育,支持,鍛煉,營養(yǎng),認(rèn)知損害,無,有,藥物不能控制可選擇手術(shù),MAOI、安坦金剛烷胺,多巴胺受體激動(dòng)劑或左旋多巴,左旋多巴+COMT,左旋多巴,左旋多巴+COMTDA-R激動(dòng)劑+左旋多巴,運(yùn)動(dòng)波動(dòng),早期,中晚期,2014中國帕金森病治療指南（第三版）選藥原則,多巴胺神經(jīng)元死亡 多巴胺遞質(zhì)的減少 多巴胺受體刺激的減少,神經(jīng)保護(hù)等,外源性補(bǔ)充內(nèi)源性增多,外源性受體激動(dòng)劑,DA的合成代謝途徑&PD治療藥物的作用機(jī)制,傳統(tǒng)多巴胺治療的生化病理,Table 7.2 Strategies for the treatment of PD, Jain PharmaBiotech,傳統(tǒng)管理多巴胺治療的局限性,L-Dopa仍是PD治療的主要藥物，已有關(guān)注它可能加速神經(jīng)退行性變。傳統(tǒng)臨床資料表明L-Dopa或有減緩PD的進(jìn)展或有長期的癥狀改善。相反，神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)表明L-Dopa加速黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末端損失或影響DA轉(zhuǎn)運(yùn)體。潛在的L-Dopa對(duì)PD的長期影響仍不確定。最近的研究表明，目前可用DA類藥物對(duì)晚期PD患者導(dǎo)致非生理的紋狀體神經(jīng)元間歇性刺激表達(dá)DA受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活中間型的GABA能神經(jīng)元相鄰的NMDA亞型Glu受體長時(shí)程增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和劑峰現(xiàn)象保持適當(dāng)?shù)哪XDA濃度，通過分子技術(shù)刺激紋狀體酪氨酸羥化酶-DA合成限速酶，可以減輕癥狀與目前藥物性致殘效應(yīng)（Jain 2010A）。這些方法的臨床研究，也可以作為初始相對(duì)簡(jiǎn)單的證據(jù)評(píng)價(jià)PD基因治療的安全性和有效性。在PD藥物輸注的所有方法中，也許最有效的是基因治療。,PD癥狀治療存在的問題,主要治療手段：多巴胺替代藥物，DBS存在的問題疾病進(jìn)展，癥狀加重，藥物劑量增加，療效逐漸減退，近期及遠(yuǎn)期副作用和并發(fā)癥增加非多巴胺能癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀無效，如凍僵步態(tài)，認(rèn)知損害，睡眠障礙，精神癥狀等,Fahn. Ann NY Acad Sci. 2003;991:1-14.,0,3,8,15,20,Years,Preclinical Phase,HoneymoonPeriod,Motor ComplicationPeriod,ResistantSymptoms,Cognitive Decline,-2 to -6,PD-Typical Progression & Clinical Course,Fig. 7.1 Neuroprotective strategies against death of dopamine-containing neurons in PD,PD神經(jīng)保護(hù)和疾病修飾治療,神經(jīng)保護(hù)（neuroprotection）減輕病理生理損害，延緩病情進(jìn)展多種藥物及基因治療臨床前實(shí)驗(yàn)有效，臨床應(yīng)用無肯定療效或無法確定是否有效缺乏神經(jīng)保護(hù)療效的生物學(xué)標(biāo)志，無法區(qū)分判斷神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)及癥狀治療效應(yīng)疾病修飾（disease modification）延緩中遠(yuǎn)期臨床癥狀惡化速度臨床試驗(yàn)常通過比較早期與延遲用藥的臨床癥狀差異判斷有無效果可能是神經(jīng)保護(hù)、癥狀治療、功能替代等多種機(jī)制作用的結(jié)果，不一定是神經(jīng)保護(hù)效應(yīng),二. PD的神經(jīng)保護(hù)治療,PD目前使用神經(jīng)保護(hù)劑的療效PD神經(jīng)保護(hù)療法的非藥物策略PD神經(jīng)保護(hù)療法的發(fā)展,Definitions,A neuroprotectant is generally defined as an agent that prevents neuronal death by inhibiting one or more of the pathophysiological steps in the processes that follow injury to the nervous system or ischemia due to occlusion of an artery or hypoxia due to any cause. This definition has now been extended to include protection against neurodegeneration and neurotoxins. The extended definition includes interventions that slow or halt the progression of neuronal degeneration. Neuroprotection may also be used for prevention of progression of a disease if it can be identified at a presymptomatic stage. The term neuroprotective, although an adjective, will be used as a noun in preference to neuroprotectant.,對(duì)PD分子病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)提供了可能性停止或逆轉(zhuǎn)病程的神經(jīng)保護(hù)療法。PD的神經(jīng)變性過程中可能涉及，包括氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙和興奮性毒性細(xì)胞死亡，開始于癥狀前期。PD神經(jīng)保護(hù)治療的另一個(gè)理由，是L-dopa和其代謝產(chǎn)物可能引起脂質(zhì)過氧化、膜破裂、損傷線粒體呼吸鏈。在PD的幾種神經(jīng)保護(hù)策略，雖然沒有真正的神經(jīng)保護(hù)藥?！凹膊⌒揎棥彼幬?DMDs)不一定是采用臨床評(píng)估神經(jīng)保護(hù)療法的癥狀改善，更相關(guān)的是停止或減緩日常生活中惡化；減緩衰退速度、改變疾病進(jìn)展率，避免達(dá)到特定的臨床狀態(tài)，即改善病人長期預(yù)后?？筆D藥物中，具有抗氧化作用，如DA受體激動(dòng)劑，作為神經(jīng)保護(hù)劑在臨床上使用，其他的臨床試驗(yàn)中。DA能藥物可能中斷的DA缺乏惡性循環(huán)，它導(dǎo)致丘腦底核脫抑制和Glu興奮毒性，是DAR激動(dòng)劑和選擇性NMDA受體拮抗劑作用機(jī)制，外科干預(yù)也可以抑制丘腦核神經(jīng)元放電（STN）。,TABLE 1. Failed clinical trials of disease-modifying therapies for PD from 2013 to 2015,Kalia LV, Kalia SK, Lang AE. Disease-modifying strategies for Parkinsons disease. Mov Disord. 2015. 30(11): 1442-50.,Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease,輔酶Q10是一種抗氧化劑，提高電子傳遞鏈中的復(fù)合物I和II活性。許多臨床前和臨床研究輔酶Q10的PD神經(jīng)保護(hù)。從已發(fā)表的輔酶Q10補(bǔ)充治療PD患者RCTs證據(jù)。方法采用PRISMA指引系統(tǒng)回顧和薈萃分析。計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索（PubMed，EBSCO，Web of science and Ovid ）。比較了運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量。結(jié)果匯總UPDRS，UPDRS I，UPDRS II，III和Schwab和England評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)平均差（SMD）從基線至終點(diǎn)。五個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（981例患者）納入本研究。整體效果不利于兩組的UPDRS評(píng)分（SMD -0.05，95% CI -0.10，0.15 ），UPDRS I（SMD -0.03，95% CI -0.23，0.17 ），UPDRS II（SMD -0.10，95% CI -0.35，0.15 ），UPDRS III（SMD -0.05，95% CI -0.07，0.17 ）或Schwab和England評(píng)分（SMD 0.08，95% CI -0.13，0.29 ）。結(jié)論補(bǔ)充輔酶Q10不能減慢功能下降，也不能使PD病患癥狀減輕。,Negida A, Menshawy A, El AG, et al. Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease: A Systematic Review and Meta-analysis. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2015 .,28,臨床保護(hù)性治療的選擇,目前臨床上作為保護(hù)性治療的藥物主要是MAO-B抑制劑，MAO-B抑制劑類藥物的神經(jīng)保護(hù)作用證據(jù)更充分。,1. Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136. 2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2009;42(5):352-55.,+ 輕微優(yōu)勢(shì); + 中等優(yōu)勢(shì);+ 顯著優(yōu)勢(shì); +/- 不確定.,左旋多巴和DR激動(dòng)劑是否具有神經(jīng)保護(hù)作用尚不確定；MAO-B抑制劑與之比較，神經(jīng)保護(hù)作用的證據(jù)更充分。,29,MAO-B抑制劑分類,* Safinamide現(xiàn)處于期臨床（FDA）,FDA website (2012.2.20),30,MAO-B抑制劑作用機(jī)制,抑制MAO-B，減少多巴胺代謝成 高香草酸；抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）轉(zhuǎn)運(yùn)作用，減少DA重吸收。,1. Neuology 2004; 63 (Suppl 22):32-5. 2. John P.M,et al. Rambam Maimonides Medical Journal. 2010;1:1-10.,1.抑制多巴胺代謝成高香草酸2. 代謝物抑制多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT），減少DA的重吸收。,31,MAO-B抑制劑神經(jīng)保護(hù)機(jī)制,抗氧化應(yīng)激及保護(hù)線粒體功能(Sel, Ras)；對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)作用(Sel, Ras)；保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，避免受到谷氨酸 (NMDA型) 興奮性毒性的損傷(Sel)； 抗細(xì)胞凋亡(Sel, Ras)。,1. Olanow CW, et al. Neuroloty.2009;72(Supple 4):S1-S136.2. Olanow CW, et al. Mov Disord.2007;22(Supple 17):S335-42.3. Kiray M, et al. Neurosci Lett.2004;354(3):S335-42.,4. Kontkanen O, et al. Brain Res.1999;829(1-2):190-92.5. Ebadi M, et al. Journal of Neurosci Res.2002;67:285-89.,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline,32,司來吉蘭延遲-syn聚集成核階段,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,A30P(140M) 37孵育，攪拌（185rpm），予以如上四種處理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。,t6-syn聚集的階段分為：成核階段（nucleation），延遲階段（elongation phase）和穩(wěn)定階段（steady-state phase ）；當(dāng)核一旦形成，聚集體發(fā)展迅速，所以成核階段是形成lewy小體的關(guān)鍵。Seed：處理過的成熟纖維片段，加入后消除成核階段。Sel（200M)抑制syn的聚集，并且推遲成核階段至5天。加seed后sel的延遲作用明顯消退，說明sel的作用主要在延遲成核階段,司來吉蘭改變-syn聚集形態(tài),電鏡結(jié)構(gòu),9 d,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,Syn聚集先形成核球形原纖維環(huán)形或鏈形原纖維形成細(xì)纖維；原纖維和細(xì)纖維處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；一旦平衡被打破，會(huì)迅速積聚成大分子。A30P：15h 左側(cè)無定形物和環(huán)形凝集（直徑15-20mm）-寡聚體，無纖維結(jié)構(gòu)；右側(cè)加用司來吉蘭，環(huán)形物直徑?。?0-100nm），跟左側(cè)典型的syn聚集有很大的差異 5d 左側(cè)，大部分纖維排列；右側(cè) 無環(huán)形物，無定形物，可見一些纖維 9d 左右側(cè)都有成熟淀粉纖維這些大的無定形物和大的環(huán)形物可減慢成熟纖維的形成,34,司來吉蘭降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加10M凝聚物，加（右側(cè)）或不加（左側(cè)）200 M司來吉蘭,綠-抗微管蛋白III抗體；紅：突觸素抗體；藍(lán)：DAPI染色,Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.,35,MAO-B抑制劑臨床研究(1),1. The Parkinson Study Group.N Engl Med.1993;328:176-83. (DATATOP)2. Olanow CW, et al. Ann Neurol 1995;38:771-77. （SINDEPAR）,3. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002;59:1937-43. （TEMPO）4. Rascol O,et al. Lancet. 2005;365:947-54. （largo）,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline,DATATOP：在早期PD患者中，800位受試者被隨機(jī)分入4組：安慰劑組，VitE組，sele組和VitE+sele組。結(jié)果：使用sele的患者推遲了L-dopa的使用近9個(gè)月；使用sele的患者在3個(gè)月時(shí)的UPDRS評(píng)分比沒服用sele的患者顯著降低。SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受試者被隨機(jī)分入4組：sele+息寧組，安慰劑+息寧組，sele+溴隱亭組，安慰劑+溴隱亭組。末次隨訪時(shí)，接受sele治療的患者UPDRS總評(píng)分比接受安慰劑的患者顯著減少5.4。TEMPO: 在早期PD患者中，評(píng)價(jià)rasagiline的療效，安全性和耐受性。404位受試者被隨機(jī)分入1mg rasa，2mg rasa和安慰劑組。結(jié)果： 在26周時(shí)，調(diào)整后的平均UPDRS總評(píng)分，1mg rasa比安慰劑組減少了4.20， 2mg rasa 比安慰劑組減少了3.56；LARGO: 在使用左旋多巴治療的伴有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的晚期PD患者中，受試者被隨機(jī)分入1mg rasa，200mg 恩他卡朋或者安慰劑組。結(jié)果：1.1mg rasa和200mg 恩他卡朋組每日“關(guān)”時(shí)間分別減少了0.78h和0.80h； 2. 1mg rasa和200mg 恩他卡朋組“關(guān)”時(shí)的UPDRS ADL評(píng)分分別降低了1.34和1.20； 3. 1mg rasa和0.5mg rasa組“開”時(shí)UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分分別降低了2.87和2.91。,36,MAO-B抑制劑臨床研究(2),1. The Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2005;62:241-48. （presto）2. Palhagen S,et al. Neurology. 2006;66:1200-06. （Nordic）3. Olanow CW, et al. N Engl J Med. 2009;361:1268-78. （ADAGIO）,Sel=Selegiline, Ras=Rasagiline, L-dopa=Levodopa,PRESTO： 在使用左旋多巴治療的伴有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD患者中，評(píng)價(jià)rasa的安全性，耐受性和療效。受試者被隨機(jī)分入1mg rasa，0.5mg rasa和安慰劑組。結(jié)果：1. 每日“關(guān)”時(shí)間分別減少了0.94h和0.49h； 2. “關(guān)”時(shí)的UPDRS ADL評(píng)分分別降低了1.34和1.20； 3. “開”時(shí)UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分分別降低了2.87和2.91。NORDIC： 在早期PD患者中評(píng)價(jià)sele的長期療效。與L-dopa聯(lián)合治療階段，140位受試者被隨機(jī)被分入sele+L-dopa組和安慰劑+L-dopa組。結(jié)果：在第四年隨訪時(shí)， sele+L-dopa組UPDRS總評(píng)分，UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分和UPDRS ADL評(píng)分顯著低于安慰劑+L-dopa組； sele+L-dopa組的L-dopa日劑量比安慰劑+L-dopa組減少近100mg/天。ADAGIO：在未經(jīng)治療的PD患者中，評(píng)價(jià)Rasa是否能延緩疾病進(jìn)展。1176位受試者被隨機(jī)分入4組：第一階段安慰劑+第二階段1mg Rasa，第一階段安慰劑+第二階段2mg Rasa，第一階段和第二階段均為1mg Rasa，第一和第二階段均為2mg Rasa。評(píng)價(jià)第一階段即接受Rasa治療組能否滿足3個(gè)主要終點(diǎn)。結(jié)果：第一階段和第二階段均為1mg Rasa組滿足全部3個(gè)主要終點(diǎn)；第一和第二階段均為2mg Rasa組未能滿足全部3個(gè)主要終點(diǎn)。ADAGIO的3個(gè)終點(diǎn)：1.早期接受雷沙吉蘭治療組在12周和36周時(shí)，UPDRS評(píng)分需優(yōu)于安慰劑組2.早期接受雷沙吉蘭治療組在基線和72周時(shí)，UPDRS評(píng)分需優(yōu)于延遲接受雷沙吉蘭治療組；3.早期接受雷沙吉蘭治療組在48周和72周時(shí)，UPDRS評(píng)分不差于延遲接受雷沙吉蘭治療組,Preventive Effect of Exercise (運(yùn)動(dòng)的預(yù)防效果)Exercise prevented cell death in the substantia nigra of adult mice, which otherwise occurs following injection of MPTP. After 3 months, the amount of GDNF in the substantia nigra of mice in the enriched environment cages increased 350%. Environmental Enrichment（多彩豐富環(huán)境影響）Exposure to an enriched environment (a combination of exercise, social interactions and learning) or exercise alone for at least 3 months totally protects against MPTP-induced PD in mice (Faherty et al. 2005). Furthermore, changes in mRNA expression would suggest that increases in GDNF, coupled with a decrease in dopamine-related transporters, Low-Calorie DietLCD has been shown to lessen the severity of neurochemical deficits and motor dysfunction in a primate model of PD (Maswood et al. 2004). This nonpharmacological neuroprotective approach presents significant implications for the prevention and/or treatment of PD in humans.,Adenosine A2A Receptor Antagonists (腺苷酸A2A受體拮抗劑)Anti-apoptotic Strategies for PD (PD的抗凋亡策略)Calcium Channel Blockers for PD (鈣通道阻滯劑)Cell Therapies for PD (PD的細(xì)胞移植)Cogane (Phytopharm, previously PYM50028) (一種植物皂甙,早期似有效,提前終止)Creatine and Minocycline (肌酸和米洛環(huán)素)Conserved Dopamine Neurotrophic Factor for PD(修飾有多巴的神經(jīng)生長因子治療PD)Free Radical Scavengers for Neuroprotection in PD (自由基清除劑)Antioxidants（DATATOP VitE）Melatonin(褪黑素)(increase in GDNF mRNA expression in the intact contralateral striata )Tea Extracts as Neuroprotectives (prevent nuclear activation of cell death-promoting NF-kB)Nicotine as a Neuroprotective in PD nicotine is similar to that of ACh inhibitors, i.e., it prevents glutamate neurotoxicity through a4 and a7 nACh receptors as well as the PI3K-Akt pathway (Akaike et al. 2010). Iron chelationGene Therapy for PD (PD的基因治療)Heat Shock Protein 70 (熱休克蛋白調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)保護(hù)PD),Neuroprotective Effect of DJ-1 Protein (DJ-1蛋白的神經(jīng)保護(hù))Neurotrophic Factors for PD (PD的神經(jīng)生長因子保護(hù)治療)Nrf2-Mediated Neuroprotection in PD (Nrf2介導(dǎo)的PD神經(jīng)保護(hù))Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids (-3多不飽和脂肪酸)RAB3B Overexpression (G蛋白R(shí)AB3B的充分表達(dá)對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù) )RNAi Therapy for