ALLHAT研究心介入

ALLHAT研究對臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院 心血管病研究所 戴閨柱,ALLHAT:抗高血壓和降脂治療預(yù)防心肌梗死試驗(yàn),目前降壓治療中的問題,各種不同降壓藥物的降壓療效是否有差異？哪種藥物是使收縮壓達(dá)標(biāo)的理想選擇？ 不同特殊人群降壓治療的理想選擇是什么：黑人，老年人，伴有糖尿病的患者？,試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，沒有大型對照試驗(yàn)比較新型（ ACEI, CCB, -阻滯劑) 與傳統(tǒng)治療藥物 (利尿劑, -阻滯劑)的益處。1995年關(guān)于CCB安全性的爭論AMI ？腫瘤，消化道出血 ？對糖尿病、腎臟患者的不利作用？,ALLHAT研究的背景,隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示的降壓治療的益處,T = 治療,C = 對照,非致死事件,致死事件,T,C,T,C,T,C,T,C,140,255,502,602,403,637,458,533,827,1041,794,809,病人數(shù),0,200,400,600,800,1000,1200,對比下降%,腦卒中39%,CHD16%,血管死亡21%,所有其它死亡2%,MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147., SHEP 試驗(yàn)：（Systolic Hypertension in the Elderly Program）低劑量噻嗪類利尿劑降低CHD死亡和非致死性MI達(dá) 27%（95%CI 6% 43%） STOP-Hypertension 和 MRC 試驗(yàn)對老年人舒張期和收縮期高血壓也顯示同樣結(jié)果可能原因： 高劑量噻嗪類利尿劑對代謝的不良作用撤消了降壓的有益效應(yīng)目前推薦的劑量（12。5 25 mg ），這些副作用極小,WHO/ISHBlood Pressure LoweringTrialists Collaboration(BPLT臨床試驗(yàn)協(xié)作研究),BPLT協(xié)作研究第一輪分析結(jié)果（一）,與安慰劑作比較（RR）,ALLHAT研究的假設(shè),高血壓患者隨機(jī)服用 1） ACEI，或 2） CCB，或 3） -阻滯劑 致死性冠心病與非致死性心肌梗死的總和將低于利尿劑為一線用藥的患者未包括ARB,前瞻性，隨機(jī)，雙盲，活性藥物對照，以臨床實(shí)踐為基礎(chǔ) (各種患者群,與臨床實(shí)踐中常見的高血壓人群一致)，“大規(guī)模 (42,000余名患者)，簡單(終點(diǎn)明確)”的高血壓研究出于道德原因，未設(shè)安慰劑組降脂治療組為非盲、開放設(shè)計(jì),研究設(shè)計(jì) NHLBI, Veterans Administration Collaboration,ALLHAT試驗(yàn)設(shè)計(jì),高危高血壓患者,隨機(jī),氨氯地平氯噻酮多沙唑嗪賴諾普利,適合降脂治療,不適合降脂治療,普伐他汀,常規(guī)治療(Usual Care),隨訪： 發(fā)生冠心病，死亡，或研究結(jié)束,X,隨機(jī),降壓治療,血壓目標(biāo) 140/90隨機(jī)治療藥物每月進(jìn)行劑量調(diào)整以達(dá)到目標(biāo)二線用藥 (由每個(gè)醫(yī)生考慮決定)利血平，或可樂定，或阿替洛爾三線用藥：肼苯達(dá)嗪,ALLHAT：研究藥物,篩查和隨機(jī),ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,血壓目標(biāo): 140/90,入選標(biāo)準(zhǔn),年齡 55 歲輕中度高血壓：140180 / 90110 mm Hg至少有下列一種心血管疾病或危險(xiǎn)因素：陳舊心?；蚰X卒中血管重建術(shù)史其它已知的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病2型糖尿病吸煙 低 HDL -C左室肥厚,排除標(biāo)準(zhǔn),近期心?；蚰X卒中（6個(gè)月內(nèi)）有癥狀的充血性心衰已知 LVEF 2.0）需服用兩種以上藥物以控制血壓,主要終點(diǎn),冠心病死亡1和非致死性心肌梗死2發(fā)生率的總和注意：腦卒中為次要終點(diǎn),1. 除外腦卒中死亡2. 根據(jù)發(fā)布的總結(jié)，包括伴血栓栓塞的可疑心梗，或二年一次心電圖,隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示的降壓治療的益處,T = 治療,C = 對照,非致死事件,致死事件,T,C,T,C,T,C,T,C,140,255,502,602,403,637,458,533,827,1041,794,809,病人數(shù),0,200,400,600,800,1000,1200,對比下降%,腦卒中39%,CHD16%,血管死亡21%,所有其它死亡2%,MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147.,為什么選擇冠心病為主要終點(diǎn):冠心病的降低只有預(yù)期的1/2,次要終點(diǎn),總死亡率冠心病總和（冠心病或血管重建術(shù)或心絞痛住院）腦卒中心血管疾病總和（冠心病總和，腦卒中，心絞痛，心力衰竭，外周血管疾?。?ALLHAT結(jié)果于2002年12月18日公布,研究入選病人情況,42,418 名病人（氨氯地平/氯噻酮/賴諾普利三組共33,357名病人）623 個(gè)研究中心平均年齡: 67 (35% 70 歲)47% 女性36% 黑人19% 西班牙裔36% 糖尿病47% 已知心血管疾病,ALLHAT: Antihypertensive Medication Use,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,DefinitionsAssigned to chlorthalidone, not on step 1, no open-label diuretic, but on open-label CCB or ACEIAssigned to lisinopril, not on step 1, no open-label ACEI, but on open-label diureticAssigned to amlodipine, not on step 1, no open-label CCB, but on open-label diuretic,ALLHAT: Crossovers (%),ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,由NHLBI組織和資助，具有更高的權(quán)威性和可信度非常大的樣本量：迄今高血壓領(lǐng)域最大的終點(diǎn)研究研究人群與醫(yī)生在臨床實(shí)踐中最常見的患者一致更廣泛：很大比例的糖尿病患者、老年人、女性和黑人治療方案：Streamline(避免交叉)，新的降壓藥物與利尿劑比較終點(diǎn)選擇：致死性冠心病和非致死性心梗隨訪長達(dá)6年統(tǒng)計(jì)學(xué)力度足夠強(qiáng),ALLHAT的設(shè)計(jì)特點(diǎn),ALLHAT 多沙唑嗪組,于2000年2月終止多沙唑嗪和利尿劑對主要終點(diǎn)（致死性冠心病及非致死性心梗）以及總死亡率有相似的結(jié)果終止的理由:多沙唑嗪在主要終點(diǎn)上未表現(xiàn)出優(yōu)于利尿劑的可能性多沙唑嗪在預(yù)防二級終點(diǎn)：充血性心衰及減輕腦卒中的有效性低于利尿劑FDA專家顧問團(tuán)2001年5月24日回顧了 ALLHAT的初步結(jié)果，決定研究繼續(xù)按原方案進(jìn)行,0,150,145,140,135,130,1,2,3,4,5,6,0,90,85,80,75,70,1,2,3,4,5,6,隨訪 (年),隨訪 (年),平均收縮壓,平均收縮壓,mmHg,mmHg,氯噻酮,氨氯地平,賴諾譜利,隨訪期間每年收縮壓和舒張壓的情況,與氯噻酮組相比，氨氯地平組收縮壓高0.8mmHg(P=0.03)，賴諾普利組高 2mmHg(P0.001)；氨氯地平組舒張壓低0.8mmHg(P0.001)。賴諾普利在老年人收縮壓較氯噻酮組高3mmHg，在黑人高4mmHg。,收縮壓的控制更困難,0,20,16,8,4,1,2,3,4,5,6,事件發(fā)生時(shí)間（年）,氯噻酮,氨氯地平,賴諾譜利,各治療組主要終點(diǎn)（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）無顯著差異,7,12,氯噻酮,氨氯地平,賴諾譜利,有風(fēng)險(xiǎn)病人數(shù),15 25590489054,14 47785768535,13 82082188123,13 10278437711,11 36268246662,634038703832,295618781770,209215195,累積事件率（%）,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,主要終點(diǎn):致死性冠心病和非致死性心肌梗死,氨氯地平與氯噻酮比較,NORVASC (amlodipine besylate),絡(luò)活喜的適應(yīng)癥是治療高血壓和心絞痛。,P=0.65,1,0.5,2,0.98 (0.90-1.07)0.99 (0.85-1.16)0.97 (0.88-1.08)0.98 (0.87-1.09)0.99 (0.85-1.15)1.01 (0.86-1.18)0.97 (0.87-1.08)0.99 (0.87-1.13)0.97 (0.86-1.09),非致死性心肌梗死和致死性冠心病,相對危險(xiǎn) 氨氯地平更好 氯噻酮更好,所有患者年齡65歲 年齡65歲 男性 女性黑人非黑人糖尿病非糖尿病,氨氯地平的結(jié)果在所有患者群均一致：包括年齡，性別，種族和是否有糖尿病,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,賴諾普利與氯噻酮比較,主要終點(diǎn):致死性冠心病和非致死性心肌梗死,P=0.81,1,0.5,2,0.99 (0.91-1.08)0.95 (0.81-1.12)1.01 (0.91-1.12)0.94 (0.85-1.05)1.06 (0.92-1.23)1.10 (0.94-1.28)0.94 (0.85-1.05)1.00 (0.87-1.14)0.99 (0.88-1.11),非致死性心肌梗死和致死性冠心病,相對危險(xiǎn) 賴諾普利更好 氯噻酮更好,所有患者年齡65歲 年齡65歲 男性 女性黑人非黑人糖尿病非糖尿病,預(yù)先設(shè)定的心血管次要終點(diǎn),氨氯地平與氯噻酮比較,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,NORVASC (amlodipine besylate),*Combined CHD = CHD, coronary revascularization, or hospitalized angina.Combined CVD = CHD, stroke, coronary revascularization, all angina, all CHF, or peripheral arterial disease.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,腦卒中氨氯地平與氯噻酮相比結(jié)果相當(dāng) (RR: 0.93, P=0.28)CHD*聯(lián)合終點(diǎn)氨氯地平與氯噻酮相比結(jié)果相當(dāng) (RR: 1.00, P=0.97)CVD聯(lián)合終點(diǎn)氨氯地平與氯噻酮相比結(jié)果相當(dāng) (RR: 1.04, P=0.12)充血性心力衰竭 (CVD聯(lián)合終點(diǎn)的一個(gè)組成部分)氯噻酮組顯著低于氨氯地平組(RR 氨氯地平與氯噻酮相比: 1.38, P0.001)總死亡率氨氯地平與氯噻酮相比結(jié)果相當(dāng) (RR: 0.96, P=0.20),氨氯地平與氯噻酮比較,NORVASC (amlodipine besylate),絡(luò)活喜的適應(yīng)癥是治療高血壓和心絞痛.,預(yù)先設(shè)定的心血管次要終點(diǎn),賴諾普利與氯噻酮比較,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,預(yù)先設(shè)定的心血管次要終點(diǎn),*Combined CHD = CHD, coronary revascularization, or hospitalized angina.Combined CVD= CHD, stroke, coronary revascularization, all angina, all CHF, or peripheral arterial disease.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,腦卒中賴諾普利組顯著高于氯噻酮組 (RR: 1.15, P=0.02)CHD*聯(lián)合終點(diǎn)賴諾普利組與氯噻酮組相比結(jié)果相當(dāng) (RR: 1.05, P=0.18)CVD 聯(lián)合終點(diǎn)賴諾普利組顯著高于氯噻酮組 (RR: 1.10, P0.001)充血性心力衰竭 (CVD聯(lián)合終點(diǎn)的一個(gè)組成部分)氯噻酮組顯著低于賴諾普利組 (RR 賴諾普利與氯噻酮相比: 1.19, P16cm H20循環(huán)時(shí)間 25 秒肝頸靜脈返流次要標(biāo)準(zhǔn)踝部水腫夜間咳嗽用力時(shí)呼吸困難肝臟腫大心腔積液活動(dòng)能力降低達(dá)最大的1/3心率加快 ( 120/分鐘)主要或次要指標(biāo)治療后5天內(nèi)體重減少4.5kg,各亞組人群氨氯地平和氯噻酮相比的相對危險(xiǎn)和95%可信區(qū)間（CI）：在各種患者群都得到了一致的結(jié)果,在各亞組人群賴諾普利和氯噻酮相比的相對危險(xiǎn)和95%可信區(qū)間（CI）：賴諾普利在老年人、黑人對終點(diǎn)的降低較差,對代謝的影響,在第5年，氯噻酮組有8%的患者需補(bǔ)鉀，而氨氯地平組和賴諾普利組分別為4%和2%空腹血糖氯噻酮較氨氯地平組高3mg/dl，較賴諾普利組高5mg/dl。基線時(shí)非糖尿病患者在第4年發(fā)生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和賴諾普利組分別為11.6%，9.8%和8.1%總膽固醇氯噻酮組較氨氯地平組和賴諾普利組高出12mg/dl,ALLHAT 病人基線腎功能:大部分病人已有腎臟損害,患者%,GFR*,*calculated using simplified MDRD equation,(60),(25),正常,輕度損害,中度損害,重度損害,ALLHAT：中間結(jié)果 第4年時(shí)估計(jì)的GFR*,*Baseline mean estimated GFR was 78 mL/min/1.73 m2.ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,氨氯地平與氯噻酮比較,其它預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn),ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,NORVASC (amlodipine besylate),絡(luò)活喜的適應(yīng)癥是治療高血壓和心絞痛。,P=0.33,P=0.77,P=0.15,賴諾普利與氯噻酮比較,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,其它預(yù)先設(shè)定的次要終點(diǎn),P=0.38,P=0.67,P=0.07,降壓在預(yù)防高血壓病人心血管事件起主導(dǎo)作用，如果存在降壓以外的作用，應(yīng)建立在充分降壓的基礎(chǔ)上,對ALLHAT 的初步解讀,為什么ACEI組的結(jié)果與預(yù)計(jì)的不一樣?,賴諾普利與氯噻酮終點(diǎn)的差別主要在腦卒中CVD聯(lián)合終點(diǎn)(心力衰竭，心絞痛，冠脈血管重建術(shù)）可能與ACEI對收縮壓的控制（尤其在黑人和老年人）較差有關(guān),收縮壓控制更困難(60/90),收縮壓較舒張壓更難控制92%的患者舒張壓90 mm Hg67%的患者收縮壓140 mm Hg,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12.,ALLHAT研究中藥物使用和血壓控制,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-404.,基線,6個(gè)月,1 年,3 年,5 年,1 種藥物,2種,3種,控制% 140/90 mm Hg,% 患者,Cocktail血壓控制常常需要聯(lián)合用藥,63%的患者需要2種藥物，主要是為了控制收縮壓臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)顯示，為了達(dá)到140/90 mm Hg的目標(biāo)血壓，大部分患者需要至少兩種藥物；伴有糖尿病的患者需要2種以上降壓藥,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12.,ALLHAT血壓控制的意義,收縮壓較舒張壓更難控制92%的患者舒張壓90 mm Hg67%的患者收縮壓140 mm Hg2/3的患者需要2種藥物，主要是為了控制收縮壓臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)顯示，為了達(dá)到140/90 mm Hg的目標(biāo)血壓，大部分患者需要至少兩種藥物伴有糖尿病的患者需要2種以上降壓藥,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12.,利尿劑的一線降壓藥地位進(jìn)一步肯定，在聯(lián)合用藥中不可缺少 包括糖尿病患者,對ALLHAT 的初步解讀,從循證醫(yī)學(xué)角度回答了長效CCB的安全性問題，以及1995/1998對CCB的挑戰(zhàn)長效CCB對總死亡率/MI/腫瘤/消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)均不增加對糖尿病患者同樣有益腎臟安全性,對ALLHAT 的初步解讀,CCB/ACEI與利尿劑相比CHF的可能原因無安慰劑對照ACEI：降壓程度的差異CCB：血管通透性增加? 踝部水腫誤診為CHF利尿劑掩蓋CHF癥狀或延遲CHF診斷CHF診斷主要依靠非特異性的癥狀/體征，缺乏明確的術(shù)語和確診標(biāo)準(zhǔn),對ALLHAT 的初步解讀,新的藥物（包括ACEI和CCB）在心肌梗死的降低上均未超出傳統(tǒng)降壓藥物的成就，提示必需綜合控制多重危險(xiǎn)因素，尤其是降脂,對ALLHAT 的初步解讀,CVTA commentsIn evaluation of large outcome trials ，the accepted methodology for analysis is that if the primary objective does not come out with a significant difference，one should proceed to secondary endpoint analysis with caution，and regard any detected difference as hypothesis generating rather than documentary。This is the normal principle applied when large-scale outcome trials are used for the purpose of registration of new medicines.,Thus, in light of the neutral effect on the primary objective, the fact that differences were seen in blood pressure levels, disfavouring the ACE inhibitor group, potential “treatment effect” of a diuretic for new onset of CHF, any conclusion drawn based on the data for secondary objective analysis should be viewed with greatest caution. In addition, the large proportion of black and/or African American patients in the study disfavour the ACE inhibitor, since it is well known that the blood pressure reducing effect in blacks seems to be less with an ACE inhibitor compared to a diuretic.,ConclusionsThis large-scale trial of different types of antihypertensives has shown similar overall outcome in the primary endpoint (combined incidence of fatal CHD and nonfatal MI ). Any difference in secondary endpoints can at this stage not be fully interpreted because of differences in achieved blood pressure control in the population studi