非甾體類鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用探究

非麻醉病人鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用原則,蔡振宇,大家先思考以下幾個問題,1 疼痛是如何產(chǎn)生的?2 疼痛是如何感知的? 3 如果沒有了疼痛人類會怎樣? 4 我們?nèi)绾沃种委熖弁?,疼痛形成神經(jīng)傳導(dǎo) 傷害感受器的痛覺傳遞：（燈泡） 存在于皮膚、肌肉、肌腱、關(guān)節(jié)、骨膜、內(nèi)臟漿膜等。 痛覺上行傳遞：（電線） 一級傳入纖維、脊髓背角、脊髓一丘腦束等上行束的痛覺傳遞。,疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo) 皮層及邊緣系統(tǒng)的痛覺整合：（供電局） 通過疼痛信息整合作出對痛覺進(jìn)行感受和分辨，同時產(chǎn)生較強(qiáng)的自身鎮(zhèn)痛作用，如內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、 B內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽）鎮(zhèn)痛。,疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo) 下行性抑制和神經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控： （配送電） 大腦中存在痛覺抑制結(jié)構(gòu)。 在下行抑制系統(tǒng)中，腎上腺素和5-羥色胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)。 下行痛覺易化系統(tǒng)的激活降低痛閾值（敏化）表現(xiàn)出對疼痛高度敏感。,疼痛信號通過神經(jīng)通路傳導(dǎo),明顯的損傷,脊髓,疼痛,腦干,丘腦,正常生理性/實(shí)驗(yàn)性疼痛發(fā)生過程示意圖,脊髓,腦干,丘腦,感覺皮層,邊緣皮層,痛覺傳導(dǎo)通路,外周,中樞,背根神經(jīng)節(jié),外周神經(jīng),Allan gottschalk. et al. American Family Physician. 2001(63):1979-1984,上行傳入,下行調(diào)節(jié),非甾體類鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用探究,非甾體類鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs） 概 述 NSAIDs分類 NSAIDs作用機(jī)制 NSAIDs臨床應(yīng)用及思考,NSAIDs 概 述 非甾體類藥物的應(yīng)用歷史十分悠久 早在1500BC，古埃及就有記載，柳樹的皮和葉有止痛作用。 460BC-377BC，希波克拉底也有記載，楊柳樹的皮可以退熱和分娩止痛。 1838年從柳樹皮中提取得到水楊酸。,希波克拉底誓言,我要遵守誓約，矢忠不渝。對傳授我醫(yī)術(shù)的老師，我要像父母一樣敬重，并作為終身的職業(yè)。對我的兒子、老師的兒子以及我的門徒，我要悉心傳授醫(yī)學(xué)知識。我要竭盡全力，采取我認(rèn)為有利于病人的醫(yī)療措施，不能給病人帶來痛苦與危害。我不把毒藥給任何人，也決不授意別人使用它。我要清清白白地行醫(yī)和生活。無論進(jìn)入誰家，只是為了治病，不為所欲為，不接受賄賂，不勾引異性。對看到或聽到不應(yīng)外傳的私生活，我決不泄露。如果我能嚴(yán)格遵守上面誓言時，請求神祗讓我的生命與醫(yī)術(shù)得到無上光榮。,中國醫(yī)圣和藥圣是誰！,醫(yī)圣：張仲景 ，寫出了傳世巨著傷寒雜病論。它確立的辨證論治原則，是中醫(yī)臨床的基本原則，是中醫(yī)的靈魂所在。 藥圣：李時珍 ，寫出了傳世巨著本草綱目。 消炎止血草、兩面針等故事。,消炎止血草,NSAIDs概述 1899年“阿斯匹林”問世。 1964年“消炎痛”被開發(fā)。 20世紀(jì)60年代“布洛芬、吲哚美辛。 70年代 雙氯芬酸、萘普生。 80年代吡羅昔康。 90年代 美洛昔康、尼美舒利。 90年代末塞來昔布（西樂葆）、羅非昔布（萬絡(luò)）。,NSAIDs分類 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 水楊酸類（甲酸類）:阿司匹林。 乙酸類：英太清、扶他林、消炎痛、舒林酸。 丙酸類：布洛芬、芬必得、萘普生、氟比洛芬。 昔康類：氯諾昔康、吡羅昔康、美洛昔康。 乙酰苯胺類：對乙酰氛基酚。 磺酰苯氛類：尼美舒利。 昔布類：羅非昔布（萬絡(luò)）、塞來昔布（西樂葆）。,NSAIDs分類 臨床上根據(jù)對COX同工酶的選擇性不同又可分為： COX1特異性：阿司匹林 COX非特異性：同時抑制COX1、COX2。 COX2 選擇性：即在抑制COX2 同時不明顯抑制COX1。 COX2 特異性：即只抑制COX2 ，對COX1沒有活性。,NSAIDs作用機(jī)制 NSAIDs的幾個里程碑： 1963年，消炎痛問世，英國醫(yī)生John vane開始研究其作用機(jī)理。 1971年，他提出了環(huán)氧化酶（cox）理論，解釋了NSAIDs的作用機(jī)制。他也因此而獲得了諾貝爾獎！,NSAIDs作用機(jī)制 Cox理論的最初認(rèn)識（1971年） 細(xì)胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 環(huán)氧化酶 抑制 NSAIDS 前列腺素,胃粘膜小腸血小板,炎癥部位巨噬細(xì)胞滑 膜內(nèi) 皮,生理作用,炎癥反應(yīng),NSAIDs作用機(jī)制 20年后的1991年，實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)cox存在不同的異構(gòu)體。 1994年Nature和1995年Lancet提出了cox異構(gòu)體的新理論，這個理論揭示了NSAIDs之間的內(nèi)在區(qū)別。,NSAZDs作用機(jī)制 Cox異構(gòu)體理論（1995年） 花生四烯酸 COX-1 COX-2 (基礎(chǔ)性） （誘導(dǎo)性） cox2抑制劑 前列腺素 前列腺素,糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）,胃腸道血小板,發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞,NSAIDs作用機(jī)制 前列腺素廣泛分布于腦、 肺、腎上腺、心肌、脾、胃腸等組織和體液中的生物活性物質(zhì)。 它參與多種生理病理過程的調(diào)節(jié)。 如發(fā)熱、炎癥、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、 腸、支氣管、子宮平滑肌的舒縮。 它由細(xì)胞膜上的磷酯經(jīng)磷酯酶催化作用后，生成花生四烯酸，后者經(jīng)環(huán)氧化酶作用后合成為前列腺素（PG1、PGE2、PGF2、TXA2等）,NSAIDs作用機(jī)制 PGE2 、PGI2 具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，降低血管張力。 提高血管通透性，加強(qiáng)緩激肽與組胺引起水腫。 刺激白細(xì)胞的趨化性。 抑制血小板聚集。,NSAIDs臨床應(yīng)用 NSAIDs種類繁多，均具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕等相似藥理作用。 解熱作用 通過阻斷PGE合成，增加汗腺分泌、皮膚血管擴(kuò)張增加散熱，而使體溫降至正常。 鎮(zhèn)痛作用 對炎癥引起的輕、中度疼痛有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。 抗炎抗風(fēng)濕作用 抑制緩激肽的生物合成，穩(wěn)定溶酶體作用。 抑制血小板凝集效應(yīng) 抑制血栓烷素（TXA2）合成。,NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng) NSAIDs臨床應(yīng)用最為廣泛的一類藥物 西方國家統(tǒng)計：10%人口在用這類藥15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400萬人口每天服用此藥。 NSAIDs 臨床的不良反應(yīng)引起高度重視。,NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng) 胃腸道損傷 NSAIDs應(yīng)用患者發(fā)生胃腸道出血比例較常人高5倍。 服用萘普生1周后約15%-20%的患者發(fā)生胃和十二指腸鏡下潰瘍。 服用非選擇性NSAIDs，小腸潰瘍的發(fā)生率可增加14倍。 近三年，美國因服用NSAIDs類藥致胃腸道并發(fā)癥致死每年為16500例，英國亦有2500例。,NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng) 肝臟損傷 多數(shù)NSAIDs可致肝損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死，風(fēng)險系統(tǒng)較正常高2.3倍。 腎臟損傷 表現(xiàn)應(yīng)急性腎衰、腎病綜合癥、腎乳頭壞死、水腫、高血鉀等。,NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng) 心血管系統(tǒng)損傷 NSAIDs對多數(shù)抗高血壓藥物的藥效有部分或完全的拮抗，PGI2與TXA2失衡導(dǎo)致。 PGI2與TXA2失衡導(dǎo)致血栓形成，心肌梗死發(fā)生率升高，特異性COX2抑制劑潛在風(fēng)險加大。,羅非昔布下架事件回顧,事件背景：萬絡(luò)(VIOXX，羅非昔布),是由世界500強(qiáng)之一的美國默克公司生產(chǎn)的治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的王牌藥物，自1999年上市以來，該藥在全球超過80個國家銷售，至2003年底，全球已開出超過8400萬張?zhí)幏剑?003年全球銷售額達(dá)25億美元。2001年起萬絡(luò)開始在中國銷售，目前在中國的零售價約為每盒50.8元。,羅非昔布下架事件回顧,危機(jī)起因：權(quán)威部門不利報告2004年8月25日，美國食品和藥物管理局(FDA)藥物安全部在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險處理國際會議上，公布了一個驚人的研究結(jié)果：大劑量服用萬絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險增加了3倍。,羅非昔布下架事件回顧,2004年9月30日，美國默克制藥總部宣布在全球范圍內(nèi)主動回收萬絡(luò)，并稱：回收“萬絡(luò)”的決定是公司自愿性行動。默克公司全球撤回萬絡(luò)的行為得到了FDA的肯定。默克聲明全國范圍內(nèi)回收萬絡(luò)的發(fā)布當(dāng)天，美國默克股價隨即應(yīng)聲大跌，重挫逾25%。,羅非昔布下架事件回顧,評論：默克在萬絡(luò)問題迅速蔓延之前，就馬上采取全球回收措施，這種不惜數(shù)十億甚至數(shù)百億經(jīng)濟(jì)損失而保障公眾安全的姿態(tài)，為默克贏得了同情分，也為默克取得公關(guān)主動地位創(chuàng)造了良好條件。第二，默克積極配合并引導(dǎo)輿論，輿論重點(diǎn)逐漸從萬絡(luò)的危害性轉(zhuǎn)到默克自伐搖錢樹這個點(diǎn)上，為默克創(chuàng)造了更高的信任感和品牌知名度。第三，默克采用多種傳播途徑、包括平面媒體、電視媒體、網(wǎng)絡(luò)媒體，來展現(xiàn)回收工作正在有條不紊地進(jìn)行，廣泛藥品回收途徑，并重申對患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。,看看中國的企業(yè)態(tài)度！,2004年1月16日，安徽阜陽臨泉縣呂寨鎮(zhèn)勇莊村村民張廣奎投訴所購三鹿嬰兒奶粉有質(zhì)量問題，后經(jīng)阜陽市疾病預(yù)防控制中心和三鹿集團(tuán)共同確認(rèn)為假冒產(chǎn)品，并予以結(jié)案。3月29日，阜陽劣質(zhì)奶粉坑害兒童事件經(jīng)媒體曝光后，全國上下開始全面圍剿“空殼奶粉”，在阜陽市的圍剿中，阜陽市疾病預(yù)防控制中心個別工作人員，由于工作失誤，把假冒三鹿嬰兒奶粉的檢測結(jié)果按三鹿嬰兒奶粉為不合格產(chǎn)品上報，并公告在4月22日的穎州晚