藥理學 20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1,第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs),（p.167）,第一節(jié) 概述 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。 本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學結(jié)構(gòu)不同，但有共同的作用基礎(chǔ)抑制PG合成，為了與腎上腺糖皮質(zhì)激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), NSAIDs藥物的發(fā)展1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；1875年，水楊酸第一次用于治療風濕??；1893年，合成乙酰水楊酸1899年，Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河20世紀50年代合成了吡唑酮類20世紀60年代合成了吲哚乙酸類20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,主要藥理作用,解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用,【發(fā)熱】當外熱原(微生物、內(nèi)毒素等)進入機體后刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原（白介素1）作用于下丘腦前部 PG合成與釋放 刺激體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移體溫。,【機理】抑制中樞環(huán)加氧酶(COX),使PG合成減少從而發(fā)揮解熱作用。其解熱作用的強弱與抑制COX活性呈正相關(guān)。,一、解熱作用,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制,二、鎮(zhèn)痛作用,【特點】 1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無效。 2.鎮(zhèn)痛的同時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。 3.作用機理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。,痛覺增敏,致痛,組織損傷、炎癥或過敏,化學物質(zhì)的生成和釋放,組織胺、緩激肽,PG,解熱鎮(zhèn)痛藥,感覺神經(jīng)末梢,致痛,PGE1、PGE2、PGF2,痛覺的產(chǎn)生,除苯胺類外，都可以控制風濕，類風濕病的癥狀，不能根治，也不能控制并發(fā)癥?！緳C理】 抑制環(huán)加氧酶（COX）PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風濕作用。 PG是參與炎癥反應的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。,三、抗炎、抗風濕作用,膜磷脂,花生四烯酸,中間體,皮質(zhì)激素,LT,生理刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,脂氧酶,PGE2,PGI2,TXA2,炎癥介質(zhì),膜磷脂代謝,COX-1 與COX-2特性的比較 COX-1 COX-2生成： 固有的 需經(jīng)誘導功能：（生理學） 保護胃腸 妊娠時PG合成增加 調(diào)節(jié)PL聚集(TXA2) 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI, PGE) （病理學）生成蛋白酶、PG及 其他致炎介質(zhì)，引 起炎癥,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 一.水楊酸類 乙酰水楊酸 (阿司匹林，aspirin),體內(nèi)過程 口服主要在小腸吸收； 分布于全身組織、關(guān)節(jié)腔及腦脊液； 以原形從尿液中排出,發(fā)生中毒時,可堿化尿液，加速腎排出。,【藥理作用與臨床應用】1、解熱、鎮(zhèn)痛適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛和癌癥病人的輕、中度疼痛等。2. 抗炎抗風濕作用較強，解熱鎮(zhèn)痛劑量12倍，最好用至最大耐受量（po,34g/d）。急性風濕熱服用后2448h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風濕熱鑒別診斷。類風濕關(guān)節(jié)炎: 關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。藥量近輕度中毒，應監(jiān)測病人的血藥濃度,3、抗血小板聚集及血栓形成:1）TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/ PGI2平衡失調(diào)，可導致血栓的形成。2）前列環(huán)素（PGI2），強大的全身血管擴張劑，也是最強的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。3）阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶， 使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大。小劑量阿司匹林（4050mg/日）：預防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,4. 其他1）長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌（可能也包括直腸癌）風險。2) 阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。3) 放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲。,【不良反應】1、胃腸道反應：最常見，潰瘍病禁用2、凝血障礙：嚴重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK 缺乏者禁用。3、水楊酸反應：劑量5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力，甚至過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)、精神錯亂等中毒表現(xiàn)。 急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。,4、過敏反應：“阿司匹林哮喘”。 某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)居于優(yōu)勢，導致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。 腎上腺素無效。哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用。5、瑞夷(Reye)綜合征:兒童感染病毒性疾病時使用阿斯匹林退熱,偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征,以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，預后不良。 6、對腎臟的影響：引起消腫、多尿等腎小管功能受損的癥狀。,藥物相互作用 1、血漿蛋白結(jié)合的置換-香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等堿性藥物合用時,由于競爭腎小管主動分泌的載體,增加各自的游離血藥濃度.,二.苯胺類對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛， paracetamol)非那西?。╬henacetin）,藥理特點1、解熱鎮(zhèn)痛作用強，與阿司匹林相似。抑制中樞PG合成酶。 2、不具有抗炎、抗風濕作用，對血小板和凝血時間無明顯影響。,臨床應用,感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；首選對乙酰氨基酚：兒童病毒發(fā)熱、頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。本藥不能單獨用于抗炎或抗風濕治療。,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,不良反應,治療量、短療程，不良反應很少。長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,三.吲哚類 吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛),特點,為最強的PG合成酶抑制藥之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用均強。 僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。 急性風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。 關(guān)節(jié)強直性脊椎炎。 癌性發(fā)熱。,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,【不良反應】發(fā)生率3050。 1、胃腸反應 2、CNS反應 2550，頭疼、眩暈、精神失常。 3、造血系統(tǒng) 粒細胞、血小板、再障。 4、過敏反應 皮疹、哮喘。【禁忌癥】孕婦、兒童、機械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用。,四.芳基酸類 甲芬那酸、氯芬那酸： 與同類藥相比無優(yōu)點，主要治療風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎。 布洛芬(ibuprofen)：主要治療風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎,胃腸道反應小，易于耐受。其緩釋膠囊稱“芬必得”。,雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，比阿司匹林強2650倍。主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直性脊椎炎等。不良反應發(fā)生率為20%，連續(xù)1周。,五.烯醇酸類 吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam) 療效與阿司匹林、吲哚美辛相似, 但不良反應較少。 氯諾昔康(lornoxicam) 對COX-2具有高度選擇性。很強的鎮(zhèn)痛抗炎作用?？杉せ钪袠行枣?zhèn)痛系統(tǒng)，誘導體內(nèi)強啡肽和-內(nèi)啡肽的釋放而產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用。,六.吡唑酮類 保泰松 (phenylbutazone),特點 抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱； 抑制PG生物合成。 風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎。 強直性脊柱炎。 急性痛風（促進尿酸排泄）,藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風濕阿司匹林 + + +撲熱息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強度比較,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用?？菇M胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞。,解熱鎮(zhèn)痛藥復方制劑,第三節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥,選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥,作用機制:選擇性抑制環(huán)氧酶-2,對COX-1無明顯影響.該類藥物有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，而且因抑制COX-1所引發(fā)的不良反應（胃腸道反應，腎功能損害，消化道出血）很少發(fā)生，但是同時可能帶來心血管系統(tǒng)等更嚴重的不良反應的發(fā)生。,主要藥物,塞來昔布羅非昔布尼美舒利等,抗痛風藥,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,痛風,體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細胞浸潤，引起局部炎癥和疼痛?？雇达L藥通過抑制尿酸合成或促進尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風常應用丙磺舒和別嘌醇等。,2017年11月3日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（二）,39,抗痛風藥,秋水仙堿（coIchicine）對急性痛風性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無效。它對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是抑制急性發(fā)作時的粒細胞浸潤。,40,別嘌醇（allopurinol，別嘌呤醇）別嘌醇為次黃嘌