轉(zhuǎn)氨酶升高的診斷與鑒別診斷 很好

轉(zhuǎn)氨酶升高的診斷與鑒別診斷 邯鋼醫(yī)院韓恒利 內(nèi)容 一 概述二 引起轉(zhuǎn)氨酶升高的原因三 各種疾病轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn)四 轉(zhuǎn)氨酶升高的處理流程五 轉(zhuǎn)氨酶升高的治療 轉(zhuǎn)氨酶升高 患肝炎 需要隔離 概論 一 血清氨基轉(zhuǎn)移酶 簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)氨酶 是臨床最常用的肝臟生化指標(biāo) 主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 ALT 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 AST 概論 二 理解轉(zhuǎn)氨酶升高的意義須綜合 全面轉(zhuǎn)氨酶升高并非都有肝細(xì)胞損傷 ALT主要存在于肝細(xì)胞 而AST除存在于肝細(xì)胞外 還廣泛存在于心肌 骨骼肌 腎 腦 紅細(xì)胞等 因此 一些肝外疾病如溶血 肌炎 甲狀腺等疾病 甚至劇烈或持久的運(yùn)動(dòng)也可引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高 故ALT水平升高較AST升高能相對(duì)特異地反映肝細(xì)胞的炎癥狀況 概論 三 轉(zhuǎn)氨酶水平與病情嚴(yán)重程度并不平行 對(duì)于重癥肝炎患者 肝細(xì)胞破壞殆盡 可能發(fā)生 酶 膽分離 現(xiàn)象 即血清膽紅素顯著升高 而曾經(jīng)升高的轉(zhuǎn)氨酶卻迅速下降至正?；虻退?某些轉(zhuǎn)氨酶僅輕度升高甚至完全正常的慢性乙肝患者 也有可能已發(fā)展至重度肝纖維化或肝硬化 因此 要對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行全面 動(dòng)態(tài)的分析 并結(jié)合膽紅素 白蛋白 凝血酶原時(shí)間等其他生化指標(biāo)進(jìn)行分析 必要時(shí)進(jìn)行肝活檢等檢查 概論 四 AST ALT比值可協(xié)助判斷病情或病因 ALT主要位于肝細(xì)胞胞漿 而AST主要位于線粒體內(nèi) 肝細(xì)胞變性 細(xì)胞膜通透性增加時(shí) ALT便可大量釋放入血 AST ALT比值常 1 而肝細(xì)胞嚴(yán)重病變 壞死時(shí) 線粒體AST釋放入血 AST ALT比值升高 由于ALT AST在血循環(huán)中的半衰期分別約為47h和87h 在肝損害的不同時(shí)期進(jìn)行檢測(cè) 可能會(huì)使AST ALT比值不同 另外 肝硬化時(shí) AST ALT比值常 1 酒精性肝炎時(shí) 該比值常 2 概論 五 值得注意的是 服用聯(lián)苯雙酯或其衍生物也可導(dǎo)致AST ALT比值升高 概論 六 問(wèn)診與體檢對(duì)轉(zhuǎn)氨酶升高的初步評(píng)價(jià)很重要仔細(xì)問(wèn)診和體檢對(duì)于初步判斷血清轉(zhuǎn)氨酶升高的病因至關(guān)重要 包括全身及消化道癥狀 既往肝病 有無(wú)其他疾病或肝臟生化指標(biāo)異常史及近期是否進(jìn)行劇烈或持久的運(yùn)動(dòng) 還要包括詳細(xì)的飲酒史 用藥史 輸血史 手術(shù)史 預(yù)防接種史及家族中是否有類似患者等 對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶輕度升高者 如果無(wú)癥狀 既往也無(wú)肝病或肝臟生化指標(biāo)異常史 且初步評(píng)價(jià)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高原因 可密切觀察 近期內(nèi)復(fù)查 約有1 3患者可能恢復(fù)正常 一項(xiàng)大型研究顯示 經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)ALT AST水平升高者 如果在17 5天 平均天數(shù) 后復(fù)查 分別有31 2 和35 7 恢復(fù)正常 但對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶明顯升高 有全身或消化道癥狀 既往有肝病或肝臟生化指標(biāo)異常史的患者 則須進(jìn)一步檢查以明確診斷 常見(jiàn)引起轉(zhuǎn)氨酶升高的原因 1 肝臟本身的疾患 特別是各型病毒型肝炎 肝硬變 肝膿腫 肝結(jié)核 肝癌 脂肪肝等 均可引起不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高 2 除肝臟外 體內(nèi)其它臟器組織如心 腎 肺 腦 睪丸 肌肉等 也都含有轉(zhuǎn)氨酶 因此當(dāng)心肌炎 腎盂腎炎 大葉性肺炎 肺結(jié)核腦炎 多發(fā)性肌炎 急性敗血癥 腸傷寒 流腦 瘧疾膽囊炎 鉤端螺旋體病 流感麻疹血吸蟲(chóng)病 擠壓綜合征等 亦均可見(jiàn)血中轉(zhuǎn)氨酶升高 3 由于轉(zhuǎn)氨酶是從膽管排泄的 因此如果患有膽管 膽囊及胰腺疾患 膽管阻塞 也可使轉(zhuǎn)氨酶升高4 藥源性或中毒性肝損害 以及藥物過(guò)敏都可引起轉(zhuǎn)氨酶升高 并常伴有淤膽型黃疸和肝細(xì)胞損傷 5 妊娠 妊娠中毒癥 妊娠急性脂肪肝等 也是轉(zhuǎn)氨酶升高的常見(jiàn)原因6 劇烈運(yùn)動(dòng)后 也可引起轉(zhuǎn)氨酶升高 引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見(jiàn)原因 一 急性病毒性肝炎病毒性肝炎慢性乙肝慢性病毒性肝炎慢性丙肝非嗜肝病毒感染 引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見(jiàn)原因 二 肝炎后肝硬化血吸蟲(chóng)病肝硬化酒精性肝硬化藥物及化學(xué)毒物引起的肝硬化肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化瘀血性肝硬化膽汁瘀積性肝硬化腸道感染及炎癥引起的肝硬化代謝性肝硬化隱匿性肝硬化 引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見(jiàn)原因 三 原發(fā)性肝細(xì)胞癌酒精性脂肪性肝病脂肪肝非酒精性脂肪性肝病 引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見(jiàn)原因 四 藥物性肝損害自身免疫性肝炎肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病 遺傳性血色病缺血性肝炎膽道系統(tǒng)疾病工業(yè)化學(xué)中毒繼發(fā)于全身性疾病的多臟器功能損害營(yíng)養(yǎng)代謝障礙糖尿病 甲亢 引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見(jiàn)原因 五 先天性膽紅素代謝障礙肝膿腫肝臟寄生蟲(chóng)病其他某些非疾病情況也可引起轉(zhuǎn)氨酶升高如跑步 舉重等劇烈或持久的運(yùn)動(dòng)也是轉(zhuǎn)氨酶升高的原因之一 一 病毒性肝炎 一 急性病毒性肝炎甲型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎丁型病毒性肝炎戊型病毒性肝炎 病毒性肝炎 二 癥狀 急性肝炎 1 胃腸道癥狀 厭食 厭油 惡心 嘔吐 腹部不適 腹瀉 2 黃疸 3 右上腹不適 疼痛 隱痛 脹痛 4 全身癥狀 發(fā)熱 乏力 疲倦 全身不爽 5 其它 關(guān)節(jié)痛 皮疹 心律失常 出血 病毒性肝炎 三 體征 1 黃疸 2 肝臟腫大 輕到中度腫大 質(zhì)地軟 有觸痛 肝區(qū)有叩痛 3 出血體征 齒齦出血 皮膚淤點(diǎn)淤斑 病毒性肝炎 四 癥狀 慢性肝炎 1 急性發(fā)作時(shí)與急性肝炎相同 2 可無(wú)癥狀或癥狀輕微 3 重度慢性肝炎 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng) 癥狀重 及有肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn) 4 肝炎肝硬化 代償期可無(wú)明顯癥狀 失代償期表現(xiàn)為肝功能失代償和門脈高壓的癥狀 病毒性肝炎 五 體征 慢性肝病的各種體征 1 肝病面容 肝掌 蜘蛛痣 2 浮腫 腹水 3 急性發(fā)作時(shí)肝臟腫大 重型肝炎及肝硬化者肝臟縮小 4 脾臟腫大 5 腹壁靜脈曲張等 病毒性肝炎 六 急性肝炎轉(zhuǎn)氨酶升高特點(diǎn) 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 ALT GPT 分布與意義 肝 腎 心 肌肉 療效觀察指標(biāo) 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 AST GOT 分布 心 肝 肌肉 腎意義 AST ALT時(shí)一般肝炎較重升高的水平一般較高 多大于500IU L 通常大于1000IU L 且AST ALT 1 病毒性肝炎 七 慢性肝炎轉(zhuǎn)氨酶升高特點(diǎn) 慢性肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高特點(diǎn)為持續(xù) 反復(fù) 低度升高 一般不超過(guò)10倍正常值 但慢性肝炎急性發(fā)作時(shí) 也可高達(dá)10倍以上 應(yīng)根據(jù)病史 注意鑒別 但需注意的是 丙肝有 隱形殺手 之稱 因?yàn)槁员斡?0 的病人轉(zhuǎn)氨酶正常 40 的病人轉(zhuǎn)氨酶 2倍正常值 所以對(duì)有輸血 不潔注射 紋身 撥牙 修腳 扎耳朵眼的病人 應(yīng)行丙肝方面檢查 二 非嗜肝病毒感染 EB病毒 巨細(xì)胞病毒等非嗜肝病毒感染患者多有糖尿病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 惡性腫瘤 腎移植后接受免疫抑制劑治療等導(dǎo)致免疫功能低下的基礎(chǔ)病 少數(shù)無(wú)基礎(chǔ)病 患者常有發(fā)熱 白細(xì)胞減少肝功能異常 多為轉(zhuǎn)氨酶和或膽紅素輕度升高 但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重的肝炎甚至肝衰竭 檢測(cè)相應(yīng)的IgM抗體有助于診斷 檢測(cè)出相應(yīng)的病毒抗原 如CMVpp65 及EBVDNA CMVDNA可確診 三 肝硬化 一 肝炎后肝硬化膽汁性肝硬化酒精性肝硬化肝硬化血吸蟲(chóng)肝硬化代謝性肝硬化化學(xué)中毒肝硬化瘀血性肝硬化隱匿性肝硬化 肝硬化 二 代償性肝硬化肝硬化失代償性肝硬化 肝硬化 三 代償性肝硬化的臨床表現(xiàn)與慢性肝炎的臨床表現(xiàn)相似 從臨床表現(xiàn)上常難以鑒別 肝功能受損的表現(xiàn) 消化道癥狀 低蛋白血癥 高膽紅素血癥 出血現(xiàn)象 雌激素增高的表現(xiàn)失代償性肝硬化門靜脈高壓的表現(xiàn) 脾大 腹水 側(cè)支循環(huán) 肝硬化 四 肝硬化病人轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn) 升高幅度不高 多為輕度升高 且以谷草轉(zhuǎn)氨酶為主 四 肝癌 肝癌臨床表現(xiàn)除可出現(xiàn)肝硬化的表現(xiàn)外可出現(xiàn)肝區(qū)疼痛 消化道癥狀 消瘦 乏力 發(fā)熱等 且有肝腫大 黃疸 腹水等體征 出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后可出現(xiàn)的相關(guān)表現(xiàn) 其轉(zhuǎn)氨酶升高特點(diǎn)與肝硬化相似 五 酒精性肝病 酒精性肝病包括酒精性脂肪肝 肝炎和肝硬化 它們?cè)谥囟刃锞普咧械陌l(fā)生率分別為90 10 35 8 20 酒精性肝炎患者的轉(zhuǎn)氨酶一般不超過(guò)300IU L 通常以AST升高為主 約70 的患者AST ALT比值 2 比值 3則高度提示酒精性肝病 根據(jù)長(zhǎng)期大量飲酒史和特征性的AST ALT升高 并除外其他類型的肝病 基本可以作出酒精性肝炎的診斷 肝活檢可進(jìn)一步明確炎癥和纖維化的程度 轉(zhuǎn)氨酶 300IU L時(shí) 應(yīng)積極尋找藥物 病毒或代謝等其他導(dǎo)致肝損傷的病因 酒精可能是其他病因的協(xié)同因素 六 非酒精性肝病 非酒精性脂肪性肝病是人群中轉(zhuǎn)氨酶升高的最常見(jiàn)原因這一 一般人群的發(fā)病率為12 24 可發(fā)生于各個(gè)年齡段 無(wú)明顯的性別差異 該病起病隱匿 多無(wú)明顯癥狀 部分患者可有右上腹疼痛不適 腹脹等 多數(shù)患者存在肥胖及相關(guān)的2型糖尿病 高血壓 高血脂等疾病 單純性脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶正常或輕度升高 而非酒精性脂肪性肝炎患者往往轉(zhuǎn)氨酶升高更顯著 但一般 2 4XULN 且AST ALT 1 肝臟超聲或CT等檢查可協(xié)助診斷 肝活檢可進(jìn)一步明確脂肪變 炎癥及纖維化的程度 必須除外病毒感染 尤其是慢性丙肝 酒精 藥物 自身免疫或代謝 尤其是Wilson病 等其他病因 七 藥物性肝損傷 一 藥物肝毒性是臨床用藥過(guò)程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問(wèn)題 在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中 有1100種以上具有潛在的肝毒性 很多藥物的賦形劑 中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能 其中 急性肝損傷是藥物性肝病最常見(jiàn)的發(fā)病形式 約占報(bào)道病例數(shù)的90以上 少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭 是藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)和防治的重點(diǎn) 1 也是臨床醫(yī)師執(zhí)業(yè)過(guò)程中可能遇到的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題 藥物性肝損傷 二 急性藥物性肝損傷的定義和分型急性藥物性肝損傷是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害 病程一般在3個(gè)月以內(nèi) 膽汁淤積型肝損傷病程較長(zhǎng) 可超過(guò)1年 為避免藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致 建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語(yǔ) 肝損傷 1iverimury 根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測(cè)異常情況 將肝損傷定義為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 ALT 或結(jié)合膽紅素 CB 升高至正常值上限2倍以上 或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 AST 堿性磷酸酶 ALP 和總膽紅素 TB 同時(shí)升高 且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上 藥物性肝損傷 三 由于不同藥物導(dǎo)致急性肝損傷的靶位不同 采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)有助于識(shí)別某些已知藥物肝毒性反應(yīng)特點(diǎn) 根據(jù)用藥后血清酶學(xué)升高的特點(diǎn) 將藥物相關(guān)性急性肝損傷分為3種類型 肝細(xì)胞損傷型 主要表現(xiàn)為ALT水平明顯升高 常先于TB水平升高和顯著大于ALP升高水平 其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清ALT升高至少超過(guò)正常值上限2倍 血清ALP正常 或ALT ALP升高倍數(shù)比值 5 膽汁淤積型肝損傷 主要表現(xiàn)為ALP水平升高先于轉(zhuǎn)氨酶 或者ALP水平升高比轉(zhuǎn)氨酶水平升高更明顯 其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清ALP活性超過(guò)正常值上限2倍 血清ALT正常 或ALT ALP升高倍數(shù)比值 2 混合型肝損傷 即血清ALT和ALP水平同時(shí)升高 其中ALT水平升高必須超過(guò)正常值上限2倍 ALT ALP升高倍數(shù)比值在2 5之間 藥物性肝損傷 四 藥物性肝損害常發(fā)生于開(kāi)始用藥1 2個(gè)月內(nèi) 但并不都如此 須詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史 包括非處方藥 草藥或保健品等 部分患者可有惡心 厭食 黃疸等癥狀 多為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高 但少數(shù)患者可有轉(zhuǎn)氨酶顯著升高甚至肝衰竭 職業(yè)或其他毒素暴露也可引起不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高 本病缺乏客觀檢查手段 診斷主要靠詳細(xì)的用藥史和除外其他肝臟病 因而漏診和誤診均較常見(jiàn) 藥物性肝損傷 五 臨床分析線索急性藥物性肝損傷沒(méi)有特異的臨床征象或標(biāo)志 診斷的可信度主要取決于被評(píng)價(jià)病例的數(shù)據(jù)完整性及其證據(jù)支持力度 在急性藥物性肝損傷診斷過(guò)程中 特別強(qiáng)調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷 強(qiáng)調(diào)收集詳細(xì)的用藥史及其肝損傷反應(yīng)過(guò)程的臨床數(shù)據(jù) 從而獲得與藥物反應(yīng)特征有關(guān)的臨床標(biāo)識(shí)性證據(jù) 急性藥物性肝損傷的主要臨床分析內(nèi)容及其診斷線索如下 藥物性肝損傷 六 1 是否完全排除肝損傷的其他病因 應(yīng)追問(wèn)患者既往有無(wú)肝臟或膽道疾病史以及嗜酒史 需通過(guò)多種檢查手段 仔細(xì)分析排除現(xiàn)癥肝損傷是否因?yàn)楦窝撞《?包括HAV HBV HCV HDV HEV 巨細(xì)胞病毒 CMV EB病毒 Herpes病毒感染 膽道病變 酒精性肝損傷 低血壓 休克 心力衰竭 自身免疫性疾病 遺傳或代謝性肝臟病變 職業(yè)或環(huán)境毒物所致的肝損傷等 藥物性肝損傷 七 2 是否具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征 藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前 才能考慮藥物誘發(fā)肝損傷 急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征是 首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時(shí)間一般在5 90d內(nèi) 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)一般迅速恢復(fù) 再次服用該藥后又出現(xiàn)肝臟指標(biāo)明顯異常 再用藥反應(yīng)陽(yáng)性 后者是評(píng)價(jià)藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)性非常強(qiáng)的診斷依據(jù) 但應(yīng)注意故意再用可疑肝毒性藥物是有害的 此外 再用藥并不總會(huì)導(dǎo)致肝損傷復(fù)發(fā) 每種藥物誘發(fā)肝損傷的潛伏期變化較大 可從數(shù)天到12個(gè)月 在嚴(yán)重病例中 停藥后肝酶水平下降 但伴有肝功能指標(biāo)惡化時(shí) 可能提示即將出現(xiàn)肝功能衰竭而不是病情改善 需結(jié)合臨床全面分析 綜合判斷 藥物性肝損傷 八 3 肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征 某些具有明顯肝毒性藥物大多具有特定的急性肝損傷類型 時(shí)序特征和 或 免疫過(guò)敏反應(yīng)全身征象 在藥品說(shuō)明書(shū)中已注明或曾有報(bào)道 是診斷急性藥物性肝損傷的重要參考依據(jù) 然而 具有潛在肝損傷的藥物眾多 各種藥物肝毒性發(fā)生率及其所致肝病的臨床征象不一 尚缺乏詳盡描述各種藥物肝毒性數(shù)據(jù)庫(kù)資料 尤其中草藥和保健藥更難以獲得有關(guān)藥物不良反應(yīng)的參照資料 因此 對(duì)于肝毒性不明的可疑藥物 尚需上網(wǎng)檢索 盡可能獲得有關(guān)藥物肝毒性的報(bào)道性信息 依此作為診斷藥物性肝損傷的重要參照信息 導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物 228例 藥物性肝損傷 九 藥物性肝損傷的診斷為排除診斷 可參考下列標(biāo)準(zhǔn) 1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期 初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5 9Od內(nèi) 有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可90d 停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期 15d 出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期 30d 有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程 肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降 5O 高度提示 或30d內(nèi)下降 5O 提示 膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降 5O 藥物性肝損傷 十 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷 再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性 有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史 肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合 加上第 項(xiàng) 均可確診為藥物性肝損傷 藥物性肝損傷 十一 2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期 即服藥前已出現(xiàn)肝損傷 或停藥后發(fā)生肝損傷的間期 15d 發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷 3Od 除慢代謝藥物外 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù) 在肝細(xì)胞損傷型中 血清ALT峰值水平在30d內(nèi)下降 5O 在膽汁淤積型中 血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降 5O 藥物性肝損傷 十二 有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù) 如果具備第 項(xiàng) 且具備第 項(xiàng)中的任何1項(xiàng) 則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性 可臨床排除藥物性肝損傷 藥物性肝損傷 十三 3 疑似病例 主要包括下列2種狀況 用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系 但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài) 用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒(méi)有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)的提示水平 但也沒(méi)有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù) 對(duì)于疑似病例或再評(píng)價(jià)病例 建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)的RUCAM評(píng)分系統(tǒng) 表1 進(jìn)行量化評(píng)估 藥物性肝損傷 十三 RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)指標(biāo)評(píng)分1 藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系 初次治療5 90d 后續(xù)治療1 15d 2 初次治療9Od 后續(xù)治療 15d 1 停藥時(shí)間 15d 12 撤藥反應(yīng) 停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降 5O 3 停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降 5O 2 停藥30d后 ALT從峰值下降 5O0 停藥30d后 ALT峰值下降 5O 2 藥物性肝損傷 十四 3 危險(xiǎn)因素 飲酒或妊娠 1 無(wú)飲酒或妊娠0 年齡 55歲 1 年齡 55歲04 伴隨用藥 伴隨用藥肝毒性不明 但發(fā)病時(shí)間符合 1 已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合 2 有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù) 如再用藥反應(yīng)等 35 除外其他非藥物因素 藥物性肝損傷 十五 6 主要因素 甲型 乙型或丙型病毒性肝炎 膽道阻塞 乙醇性肝病 近期有血壓急劇下降史 其他因素 本身疾病并發(fā)癥 巨細(xì)胞病毒 EB病毒或Herpes病毒感染 除外以上所有因素 2 除外6個(gè)主要因素 1 可除外4 5個(gè)主要因素0 除外主要因素 4個(gè) 2 高度可能為非藥物因素 3 藥物性肝損傷 十六 7 藥物肝毒性的已知情況 在說(shuō)明書(shū)中已注明 2 曾有報(bào)道但未在說(shuō)明書(shū)中注明 1 無(wú)相關(guān)報(bào)告08 再用藥反應(yīng) 陽(yáng)性 再用藥后ALT升高 2倍正常值上限 2 可疑陽(yáng)性 再用藥后ALT升高 2倍正常值上限 但同時(shí)合并使用其他藥物 1 陰性 再用藥后ALT升高8 極有可能 6 8 很可能有關(guān) 3 5 可能有關(guān) 1 2 可能無(wú)關(guān) 0 無(wú)關(guān) 藥物性肝損傷 十七 一 提高防治急性藥物性肝損傷的臨床意識(shí)貫徹少而精的合理用藥原則 慎重使用和及時(shí)停用可能具有肝毒性的藥物 是防治急性藥物性肝損傷的重要對(duì)策 如果在用藥過(guò)程中 患者出現(xiàn)肝損傷癥狀或 和 肝臟血清生化檢測(cè)異常 繼續(xù)用藥有可能導(dǎo)致急性重癥藥物性肝損傷 早期發(fā)現(xiàn)并停用可能致病的藥物 可以阻斷急性藥物性肝損傷的進(jìn)一步發(fā)展 將發(fā)生急性重癥藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)降至最低限度 藥物性肝損傷 十八 二 藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議肝臟血清學(xué)指標(biāo)是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法 需要在用藥過(guò)程酌情確定臨床監(jiān)測(cè)方案 對(duì)于未曾報(bào)道的有明顯肝毒性的藥物 一般不需要監(jiān)測(cè) 對(duì)于可能有肝毒性的藥物 如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺素藥物等 需要在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo) 尤其在有合并肝病 嗜酒 妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí) 推薦至少每月監(jiān)測(cè)1次 對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限2 5倍的無(wú)癥狀者 建議每1 2周監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化 如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高 或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限1O倍 則肯定為急性肝損傷 需要立即停藥觀察 如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍 血清膽紅素隨之增高至正常上限2倍以上 而血清ALP正常 提示為肝細(xì)胞性黃疸 容易發(fā)展為急性肝功能衰竭 需要立即停藥 密切監(jiān)測(cè)病情變化 自身免疫性肝炎 關(guān)于自身免疫性肝炎 女姓多見(jiàn) 男女之比這1 4 各年齡組均可發(fā)病 青春期和女姓絕經(jīng)期前后為兩個(gè)高發(fā)年齡段 該病多數(shù)起病隱匿 少數(shù)可呈急性甚至暴發(fā)性發(fā)作 臨床表現(xiàn)包括低熱 乏力 體重下降 食欲減退 惡心 肝區(qū)隱痛不適 肝脾腫大 黃疸等 常見(jiàn)關(guān)節(jié)炎 血管炎 皮疹 甲狀腺炎或干燥綜合癥等肝外表現(xiàn) 約10 的患者無(wú)任何癥狀 自身免疫性肝炎患者轉(zhuǎn)氨酶可呈不同程度地升高 有時(shí)可超過(guò)10XULN 血液中有一種或多種自身抗體陽(yáng)性 血清 球蛋白 免疫球蛋白G升高 肝活檢組織學(xué)主要表現(xiàn)為界面性肝炎 可采用國(guó)際自身免疫性肝炎小組制定的積分系統(tǒng)進(jìn)行診斷 Wilson病 一 Wilson病是銅代謝障礙的遺傳病 患者可有家族史 主要表現(xiàn)為肝硬化和或神經(jīng) 精神癥狀 多發(fā)生于兒童與青少年 罕見(jiàn) 6歲或 50歲發(fā)病 主要癥狀為 Wilson病 二 一 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 常以細(xì)微的震顫 輕微的言語(yǔ)不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀 以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀 典型者以錐體外系癥狀為主 表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高 運(yùn)動(dòng)緩慢 面具樣臉 語(yǔ)言低沉含糊 流涎 咀嚼和吞咽常有困難 不自主動(dòng)作以震顫最多見(jiàn) 常在活動(dòng)時(shí)明顯 嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及 此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣 舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等 精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見(jiàn) 嚴(yán)重者面無(wú)表情 口常張開(kāi) 智力衰退 少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征 有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 Wilson病 三 二 肝臟癥狀 兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀 成人患者可追索到 肝炎 病史 肝臟腫大 質(zhì)較硬而有觸痛 肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀 脾臟腫大 脾功亢進(jìn) 腹水 食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等 Wilson病 四 三 角膜色素環(huán) 角膜邊緣可見(jiàn)寬約2 3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán) 用裂隙燈檢查可見(jiàn)細(xì)微的色素顆粒沉積 為本病重要體征 一般于7歲之后可見(jiàn) 四 腎臟損害 因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損 可出現(xiàn)蛋白尿 糖尿 氨基酸尿 尿酸尿及腎性佝僂病等 五 溶血 可與其它癥狀同時(shí)存在或單獨(dú)發(fā)生 由于銅向血液內(nèi)釋放過(guò)多損傷紅細(xì)胞而發(fā)生溶血 Wilson病 五 以肝病起病的Wilson病患者多隱匿發(fā)病或乏力 食欲減退等 血清轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高 可表現(xiàn)為慢性肝炎 肝硬化或急性肝衰竭 需要檢測(cè)患者的血清銅藍(lán)蛋白和24小時(shí)尿銅水平 在眼科裂隙燈下檢查角膜色素環(huán) 即K F環(huán) 必要時(shí)進(jìn)行肝活檢的銅定量檢測(cè) 遺傳性血色病 遺傳性血色病是一種鐵代謝異常的遺傳性疾病 遺傳性血色病在我國(guó)少見(jiàn) 該病起病隱匿 發(fā)病多在40 50歲 男性多見(jiàn) 患者除轉(zhuǎn)氨酶輕度升高外 往往有乏力 性欲減退 腹痛或關(guān)節(jié)痛等癥狀 可發(fā)生糖尿病 皮膚色素沉著 充血性心力衰竭等 實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清鐵增高 300mg dl 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是一項(xiàng)反映鐵增加的敏感指標(biāo) 當(dāng) 50 有診斷價(jià)值 血清鐵蛋白增高 必要時(shí)行肝穿活檢組織學(xué)檢查和鐵定量測(cè)定 缺血性肝炎 缺血性肝炎是繼發(fā)于低血壓和休克時(shí)肝缺氧所致的急性肝損害 原發(fā)病通常為低血壓 低血氧 膿毒血癥 心律失常 心肌梗死或出血等 缺血性肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶常在24小時(shí)內(nèi)顯著升高 最高可達(dá)100 250ULN 如果患者循環(huán)和呼吸功能改善 轉(zhuǎn)氨酶多在1周內(nèi)降至正常 急性膽管梗阻及其他 急性膽管梗阻患者通常有右上腹痛 惡心等表現(xiàn) 腹部超聲檢查可發(fā)現(xiàn)膽石及膽管擴(kuò)張 在急性膽管梗阻時(shí) 轉(zhuǎn)氨酶急劇升高可 10 ULN 即使患者梗阻不解除 轉(zhuǎn)氨酶也可快速下降 需要注意的是 膽石通過(guò)所致的一過(guò)性膽管梗阻可能并無(wú)黃疸 此外 一些肝外疾病 如溶血 多發(fā)性肌炎或皮肌炎等 也可導(dǎo)致AST或ALT水平升高 需要根據(jù)患者的臨床情況進(jìn)行相關(guān)檢查 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的轉(zhuǎn)氨酶升高 一 甲亢是由多種原因引起的甲狀腺激素分泌過(guò)多所致的一種常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病 甲亢主要臨床表現(xiàn)為 多食 消瘦 畏熱 多汗 心悸 激動(dòng)等高代謝癥候群 甲亢患者嚴(yán)重的可出現(xiàn)甲亢危相 昏迷甚至危極生命 典型的甲亢有高代謝癥狀 甲狀腺腫大 眼球突出等癥狀 診斷并不困難 但有約20 的甲亢病人臨床表現(xiàn)不典型 多見(jiàn)于老年 有慢性疾病的病人或是甲亢早期和輕癥甲亢病人 癥狀和體征不典型 往往無(wú)眼球突出 甲狀腺腫大不明顯 特別是有一些病人甲亢癥狀隱匿 而以某種癥狀較為突出 容易誤診為另一系統(tǒng)疾病 常見(jiàn)的不典型表現(xiàn)有以下幾點(diǎn) 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的轉(zhuǎn)氨酶升高 二 1 心血管型以心血管癥狀為突出癥狀 心動(dòng)過(guò)速 心律失常 心絞痛或心力衰竭 多見(jiàn)于婦女或年齡較大的病人及毒性結(jié)節(jié)性甲亢病人 臨床上往往診斷為冠心病 高血壓性心臟病 心律失常等病 此型甲亢病人 心血管癥狀用抗甲狀腺藥物治療才能緩解 單純用心血管藥物治療效果不佳 2 神經(jīng)型以神經(jīng)精神癥狀為突出表現(xiàn) 病人神經(jīng)過(guò)敏 注意力不集中 情緒急躁 坐立不安 失眠 甚至狂躁 抑郁 幻覺(jué) 多見(jiàn)于女性 易誤診為神經(jīng)官能癥或更年期綜合征 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的轉(zhuǎn)氨酶升高 三 3 胃腸型常以腹瀉為突出癥狀大便1天數(shù)次甚至數(shù)十次水樣腹瀉 無(wú)膿血便 常誤診為腸炎 慢性結(jié)腸炎 有部分病人以腹痛為主要癥狀 呈彌漫性或局限性腹痛 可類似膽絞痛 腎絞痛 潰瘍病 胰腺炎 闌尾炎 往往診斷為急腹癥而收體外科治療 偶爾少數(shù)病人以劇烈嘔吐為主要癥狀 甚至呈頑固性嘔吐而誤診為胃腸炎 本型多見(jiàn)于中 青年人 4 肌肉型以肌無(wú)力 體力減退和周期麻痹為突出表現(xiàn) 往往無(wú)突眼 無(wú)甲狀腺腫等甲亢體征和癥狀 或癥狀出現(xiàn)較晚 多見(jiàn)于中年男性 多在病人飽餐后及攝入大量糖類食品發(fā)生 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的轉(zhuǎn)氨酶升高 四 5 惡病質(zhì)型以消瘦為突出癥狀 體重迅速下降 肌肉萎縮 皮下脂肪減少或消失 甚至出現(xiàn)惡病質(zhì) 往往誤診為惡性腫瘤 多見(jiàn)于老年病人 6 低熱型約半數(shù)甲亢病人有低熱 體溫一般 38 部分病人長(zhǎng)期以低熱為主要癥狀 伴有消瘦 心悸等癥狀 易誤診為風(fēng)濕熱 傷寒 結(jié)核病 惡急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等 主要見(jiàn)于青年人 本型低熱的特點(diǎn) 體溫升高與心率加快不呈正比 心率快更顯著 應(yīng)用解熱藥抗生素治療無(wú)效 而抗甲狀腺藥治療效果明顯 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)引起的轉(zhuǎn)氨酶升高 五 7 肝病型以黃疸 上腹脹痛 肝大 轉(zhuǎn)氨酶升高 白細(xì)胞減少為主要癥狀 往往誤診為肝病 除上述不典型癥狀外 還有一些不典型體征 如甲亢性肢端病 男性乳房發(fā)育癥 白癜風(fēng) 指甲與甲床分離癥 Plummer甲 局部常色素沉著 高糖血癥 多飲多尿 肝掌 高鈣血癥等 這些都需要有進(jìn)一步認(rèn)識(shí) 以免誤診 Reye綜合征 一 Reye綜合征 下稱RS 即急性腦病合并內(nèi)臟脂肪變性綜合征 是一種急性 一時(shí)性 可逆性和自限性疾病 本病在1963年由Reye醫(yī)師首先描述 因此命名為Reye綜合征 以急性彌漫性腦水腫 以及肝臟為主的內(nèi)臟脂肪變性為病理特征 臨床主要表現(xiàn)為急性顱內(nèi)壓增高 實(shí)驗(yàn)室顯示肝功能異常 由于診斷和防治水平不斷提高 本病病死率已從最初的40 以上降至10 左右 死亡原因大多與急性顱壓增高導(dǎo)致的腦疝有關(guān) Reye綜合征 二 患兒年齡在4 12之間 6歲為發(fā)病高峰 農(nóng)村較城市多見(jiàn) 患兒平時(shí)健康 大多有上呼吸道感染等病毒性疾病 往往在疾病恢復(fù)過(guò)程中 突然出現(xiàn)頻繁嘔吐 其后病情迅速加重 出