細(xì)菌的感染與致病機(jī)理.doc

細(xì)菌的感染與致病機(jī)理肖赟彬樹達(dá)學(xué)院09級(jí)生物技術(shù) 200921170114【摘要】：細(xì)菌的感染是一個(gè)含義甚廣的概念。了解細(xì)菌致病的原理以及各種細(xì)菌在感染過(guò)程中的許多共性,可獲得有關(guān)治療的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)代遺傳學(xué)和免疫學(xué)為了解新問題提供了研究的工具,且進(jìn)展迅速,目前在研究細(xì)菌性傳染病的機(jī)理方面已處于令人鼓舞的時(shí)代。本文試圖反映這一領(lǐng)域內(nèi)當(dāng)前的研究現(xiàn)狀及其意義。 【關(guān)鍵詞】： 侵襲力 定殖 毒素 類毒素 革蘭陰性菌 大腸桿菌 抗吞噬作用 抗體液免疫機(jī)制 內(nèi)化作用 粘附素 一定種類的病原菌在一定的條件下，能在宿主體內(nèi)引起感染的能力稱為致病性（pathogenicity）病原菌致病力的強(qiáng)弱程度稱為毒力（virulent），同一細(xì)菌的不同菌株，其毒力不一樣，因此，毒力是菌株的特征。 細(xì)菌致病性的確定：柯赫法則（Kochs postulates）由德國(guó)細(xì)菌學(xué)家羅伯特柯赫（Robert Koch）于1890年提出，是確定某種細(xì)菌是否具有致病性的主要依據(jù) 。 侵襲力（invasiveness）病原菌在機(jī)體內(nèi)定殖，突破機(jī)體的防御屏障，內(nèi)化作用，繁殖和擴(kuò)散，這種能力稱為侵襲力。 定殖粘附素 抗吞噬作用 干擾或逃避 抗體液免疫機(jī)制 宿主的防御 內(nèi)化作用 在體內(nèi)擴(kuò)散 定殖（colonization）細(xì)菌感染第一步是體內(nèi)定殖，前提是細(xì)菌要粘附在宿主消化道、呼吸道、生殖道、尿道及眼結(jié)膜等處，以免被腸蠕動(dòng)、粘液分泌、呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)等作用所清除。凡具有粘附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)成份，統(tǒng)稱為粘附素（adhesin），通常是細(xì)菌表面的一些大分子結(jié)構(gòu)成份，主要是革蘭陰性菌的菌毛，其次是非菌毛粘附素，如某些外膜蛋白（OMP）以及革蘭陽(yáng)性菌的脂磷壁酸（LTA）等。些粘附素?zé)o宿主特異性及組織嗜性 如F1（1型菌毛）能與細(xì)胞表面的D甘露糖殘基結(jié)合大多數(shù)粘附素具有宿主特異性及組織嗜性 如大腸桿菌的F4（K88）菌毛僅粘附于豬的小腸前段，F(xiàn)6（987P）僅粘附于豬的小腸后段細(xì)胞或組織表面與粘附素相互作用的成份稱為受體（receptor），多為細(xì)胞表面糖蛋白，部分粘附素受體為蛋白質(zhì)，最有代表性的是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM) 干擾或逃避宿主的防御機(jī)制病原菌粘附于細(xì)胞或組織表面后，必須克服機(jī)體局部的防御機(jī)制，特別是要干擾或逃避局部的吞噬作用及分泌抗體介導(dǎo)的免疫作用，才能建立感染。幾種主要的作用方式:抗吞噬作用 抗體液免疫機(jī)制內(nèi)化作用（internalization）在體內(nèi)擴(kuò)散 抗吞噬作用不與吞噬細(xì)胞接觸，如通過(guò)外毒素破壞細(xì)胞骨架以抑制吞噬細(xì)胞的作用，如鏈球菌溶血素等。抑制吞噬細(xì)胞的攝取，如莢膜、菌毛和鏈球菌的M蛋白。在吞噬細(xì)胞內(nèi)生存，如沙門氏菌的某些成份可抑制溶酶體與吞噬小體的融合；再如李氏桿菌被吞噬后，很快從吞噬小體中逸出，直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。殺死或損傷吞噬細(xì)胞，細(xì)菌通過(guò)分泌外毒素或蛋白酶來(lái)破壞吞噬細(xì)胞的細(xì)胞膜，或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或直接殺死吞噬細(xì)胞。 抗體液免疫機(jī)制 抗原偽裝或抗原變異，前者主要是在細(xì)菌表面結(jié)合機(jī)體組織成份，如金黃色葡萄球菌通過(guò)細(xì)胞結(jié)合性凝固酶結(jié)合血纖維蛋白，或通過(guò)SPA結(jié)合免疫球蛋白。分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血桿菌等可分泌IgA蛋白酶，破壞粘膜表面的IgA。通過(guò)LPS、OMP、莢膜及S層等的作用，逃避補(bǔ)體，抑制抗體產(chǎn)生。 鼠傷寒沙門氏菌內(nèi)化作用過(guò)程示意（據(jù)Salyers等）內(nèi)化作用（internalization） 指某些細(xì)菌 粘附于細(xì)胞表面之后，能進(jìn)入吞噬細(xì)胞或非吞噬細(xì)胞內(nèi)部的過(guò)程。細(xì)菌通過(guò)這種移位作用進(jìn)入深層組織，或進(jìn)入血循環(huán)，從感染的原發(fā)病灶擴(kuò)散至全身或較遠(yuǎn)的靶器官。宿主細(xì)胞為進(jìn)入其內(nèi)的細(xì)菌提供了一個(gè)增殖的小環(huán)境和庇護(hù)所，使細(xì)菌逃避宿主免疫機(jī)制的殺滅。 在體內(nèi)增殖 細(xì)菌在宿主體內(nèi)增殖是感染的核心問題，增殖速度對(duì)致病性極其重要，如果增殖較快，細(xì)菌在感染之初就能克服機(jī)體防御機(jī)制，易在體內(nèi)生存。反之，若增殖較慢，則易被機(jī)體清除。鐵是許多細(xì)菌生長(zhǎng)所必需，然而宿主體內(nèi)無(wú)游離鐵存在，細(xì)菌通過(guò)獲鐵系統(tǒng)為細(xì)菌生長(zhǎng)提供所需的鐵，獲鐵系統(tǒng)包括生產(chǎn)和利用鐵載體或直接利用宿主的含鐵化合物，如血紅轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白等。赤蘚醇（erythritol）能刺激布氏桿菌在體內(nèi)的生長(zhǎng)。雄性及妊娠母畜生殖系統(tǒng)中有赤蘚醇存在，因此布氏桿菌可在其中大量增殖，其感染局限于生殖系統(tǒng)。 在體內(nèi)擴(kuò)散細(xì)菌分泌的蛋白酶稱為胞外蛋白酶（extracellular proteinase），它們具有多種致病作用，例如激活外毒素、滅活血清中的補(bǔ)體等，有的蛋白酶本身就是外毒素。此外，最主要的作用是作用于組織基質(zhì)或細(xì)胞膜，增加其通透，利于細(xì)菌擴(kuò)散。此類常見的有透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase），舊稱擴(kuò)散因子（spreading factor），分解結(jié)締組織的透明質(zhì)酸，葡萄球菌、鏈球菌等可產(chǎn)生。膠原酶（collagenase），主要分解ECM中的膠原蛋白，見之于梭菌、氣單胞菌等。神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase），主要分解腸粘膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞間質(zhì)，霍亂弧菌及志賀菌可產(chǎn)生。磷脂酶（phospholipase）又名毒素，可水解細(xì)胞膜的磷脂，產(chǎn)氣莢膜梭菌等產(chǎn)生。卵磷脂酶（lecithinase），分解細(xì)胞膜的卵磷脂，產(chǎn)氣莢膜梭菌等產(chǎn)生。激酶（kinase），能將血纖維蛋白溶酶原激活為血纖維蛋白溶酶。包括鏈球菌產(chǎn)生的鏈激酶和葡萄球菌等產(chǎn)生的激酶，以分解血纖維蛋白，防止形成血凝塊。凝固酶（coagulase），細(xì)菌在體內(nèi)的擴(kuò)散也可通過(guò)內(nèi)化作用完成。特別是細(xì)胞結(jié)合性凝固酶，可為細(xì)菌提供抗原偽裝外，使之不被吞噬或機(jī)體免疫機(jī)制所識(shí)別。見于致病性金黃色葡萄球菌。 毒素（toxin）細(xì)菌毒素按其來(lái)源、性質(zhì)和作用等的不同，可分為內(nèi)毒素和外毒素在大多數(shù)情況下，外毒素一般簡(jiǎn)稱毒素 。外毒素（exotoxin）是某些病原菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中所產(chǎn)生的對(duì)宿主細(xì)胞有毒性的可溶性蛋白質(zhì)。大多數(shù)外毒素在菌體內(nèi)合成后必須分泌于胞外，故名“外毒素”。但也有少數(shù)外毒素存在于菌體細(xì)胞的胞周間隙，只有當(dāng)菌體細(xì)胞裂解后才釋放至胞外。多種細(xì)菌能產(chǎn)生外毒素，如肉毒梭菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、大腸桿菌、霍亂弧菌。 特性常具有菌種特異性，如破傷風(fēng)梭菌產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素、炭疽桿菌產(chǎn)生炭疽毒素、霍亂弧菌產(chǎn)生霍亂毒素等。毒性強(qiáng)，如1mg純化的肉毒毒素能殺死2000萬(wàn)只小鼠。外毒素的毒性具有往往有高度的特異性。破傷風(fēng)毒素選擇性地作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞，引起肌肉的強(qiáng)直性痙攣肉毒毒素選擇性地作用于眼神經(jīng)和咽神經(jīng)，引起眼肌和咽肌麻痹也有一些毒素具有相同的作用，霍亂弧菌、大腸桿菌、金葡菌等許多細(xì)菌均可產(chǎn)生作用類似的腸毒素。外毒素具有良好的免疫原性可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體，而使機(jī)體具有免疫保護(hù)作用，這種抗體稱為抗毒素（antitoxin），可用于緊急治療和預(yù)防。外毒素在0.4%甲醛溶液作用下，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間可以脫毒，但仍保留原有抗原性，稱之為類毒素（toxoid）。類毒素注入機(jī)體后，仍可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，可作為疫苗進(jìn)行免疫接種。 多數(shù)外毒素不耐熱，一般在6080經(jīng)10min80min即可失去毒性，但也有少數(shù)例外，如葡萄球菌腸毒素及大腸桿菌熱穩(wěn)定腸毒素（ST）能耐100 30min。外毒素與酶都是蛋白質(zhì)，許多性質(zhì)相似，如易被熱、酸及蛋白水解素酶滅活，具有很高的生物學(xué)活性，并具特異性。大多數(shù)外毒素由A、B兩種亞單位組成。A亞單位為毒素的活性中心，稱活性亞單位，決定毒素的毒性效應(yīng)。B亞單位稱結(jié)合單位，能使毒素分子特異性地結(jié)合在宿主易感組織的細(xì)胞膜受體上，并協(xié)助A亞單位穿過(guò)細(xì)胞膜。A、B亞單位單獨(dú)均無(wú)毒性，A亞單位必須在B亞單位的協(xié)助下，結(jié)合至受體釋放到細(xì)胞內(nèi)，才能發(fā)揮毒性作用，因此毒素結(jié)構(gòu)的完整性是其致病的必備條件。B亞單位可單獨(dú)與細(xì)胞膜受體結(jié)合，并阻斷完整毒素的結(jié)合，B亞單位可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，從而阻斷完整毒素結(jié)合細(xì)胞，可作為良好的亞單位疫苗。壁磷壁酸OMP（脂蛋白）OMP（微孔蛋白）OMP表層蛋白肽聚糖LPS細(xì)胞壁細(xì)胞膜外膜細(xì)胞膜周質(zhì)間隙A 革蘭陽(yáng)性菌 B 革蘭陰性菌細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)模式圖（據(jù)Salyers等）膜磷壁酸 內(nèi)毒素（endotoxin）特指革蘭陰性菌外膜中的脂多糖（LPS）成分，細(xì)菌在死亡后破裂或用人工方法裂解菌體后才釋放。LPS由O特異多糖側(cè)鏈、非特異核心多糖和類脂A三個(gè)部分組成。具有毒性的部分是類脂A。類脂A高度保守，腸桿菌科細(xì)菌的類脂A結(jié)構(gòu)完全一樣 革蘭陰性菌內(nèi)毒素的毒性作用都大致相同，引致發(fā)熱、血循環(huán)中白細(xì)胞驟減、彌散性血管內(nèi)凝血、休克等，嚴(yán)重時(shí)亦可致死。內(nèi)毒素耐熱，加熱100經(jīng)1h仍不被破壞，必須加熱160經(jīng)24h，或用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑煮沸30min才失活。不能被甲醛脫毒成類毒素。內(nèi)毒素的抗原性較弱，將內(nèi)毒素注入機(jī)體可產(chǎn)生針對(duì)其中多糖抗原的相應(yīng)抗體，但此抗體并無(wú)中和內(nèi)毒素毒毒性的作用。 型分泌系統(tǒng)（Type secretion system） 細(xì)菌的分泌系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)是近年為細(xì)菌致病機(jī)制研究的重要進(jìn)展，其中的型分泌系統(tǒng)與動(dòng)植物的許多革蘭陰性病原菌的毒力因子的分泌有關(guān)。在病原菌與宿主細(xì)胞接觸后，這一系統(tǒng)得以啟動(dòng)，具有接觸介導(dǎo)的特征。啟動(dòng)后細(xì)菌分泌與毒力有關(guān)的多種蛋白質(zhì)，與相應(yīng)的伴侶蛋白（chaperone）結(jié)合，從細(xì)菌的胞漿直接進(jìn)入宿主細(xì)胞胞漿，發(fā)揮毒性作用。 參考文獻(xiàn) 1. Bacterial pathogenesis : a molecular approach Abigail A Sa