基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用.doc

讀書報(bào)告基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用題目： 基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用 心力衰竭文獻(xiàn)讀書報(bào)告作者：04臨床5班90401519 徐瀅瑩90401518 陳練90401520 高子清90401517 倪薇90401514 周陽(yáng)90401516 張修舉學(xué)科：病理生理學(xué)摘要： 心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，它不僅表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的重塑，還表現(xiàn)為心肌基質(zhì)纖維膠原的合成與降解之間動(dòng)態(tài)平衡以及心肌基質(zhì)膠原網(wǎng)的破壞、消失。其中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分最主要的蛋白水解系統(tǒng)，在心肌重構(gòu)中起重要作用。而基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（TIMPs）則是MMPs的內(nèi)源性特異性抑制劑。MMPs和TIMPs之間的相互作用、動(dòng)態(tài)平衡，在維持正常心臟幾何形狀和心功能中起重要作用。關(guān)鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶，心肌重構(gòu)，心力衰竭，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物 心衰發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)心肌重構(gòu)，包括心肌細(xì)胞的重塑和非心肌細(xì)胞的變化，其中非心肌細(xì)胞的變化主要指心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化。由纖維膠原、基底膜蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖等組成的心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）對(duì)于維持心臟形狀及功能方面起重要作用。心衰過(guò)程中，ECM成分合成和降解的失衡是心肌重構(gòu)的主要因素。MMPs是一族對(duì)ECM成分有特異降解作用的蛋白水解酶，它通過(guò)影響ECM的降解在心衰發(fā)生發(fā)展中起重要作用。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)，本文簡(jiǎn)單報(bào)告了我們關(guān)于“基質(zhì)金屬蛋白酶在心衰中的作用”的一些收獲。1、MMPs概述1.1MMPs的概念及分類MMPs 是一類鋅、鈣依賴性的蛋白水解酶家族，是細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要介質(zhì)。MMPs 家族可被分成5 類：膠原酶包括MMP21、8、13、18；明膠酶包括MMP22、9；基質(zhì)酶包括MMP23、10、11；間質(zhì)酶包括MMP27、26；其他類型包括MMP12、19、20、22、23、28等1。它們不僅在基質(zhì)降解中起作用，也調(diào)節(jié)膠原的合成。正常的膠原蛋白可被升高的MMPs 降解并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維間質(zhì)取代，纖維化增加，MMPs 的正常表達(dá)是維持心肌結(jié)構(gòu)和功能的重要因素。1.2MMPs的調(diào)控MMPs的調(diào)控有三種途徑：酶原合成調(diào)控、酶原活性調(diào)控和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)內(nèi)源性抑制作用的調(diào)控。其中，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1 (TGF21 ) ，腫瘤壞死因子(TNF2) 和白介素1( IL21) ，細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子( EMMPRIN) 以及基質(zhì)片段metrikines等調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)MMPs 基因的表達(dá)，使MMPs的活性升高。TIMPs是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的抑制MMPs活性的一組多功能因子家族，包括TIMP21，TIMP22，TIMP23和TIMP24。TIMPs以11克分子比例與MMPs 結(jié)合形MMP2TIMP 的復(fù)合體，從而阻斷MMPs 與底物結(jié)合，形成體內(nèi)調(diào)節(jié)MMP 活性的內(nèi)生性抑制系統(tǒng)。TIMP21廣泛存在于組織和體液中，被多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，而TIMP22多隨MMP22的表達(dá)而表達(dá)，很少受細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，TIMP23存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，TIMP24 僅在心肌中有高表達(dá)。另外，壓力負(fù)荷等物理刺激，如機(jī)械應(yīng)力和室壁張力也對(duì)MMPs 具有調(diào)節(jié)作用,拉長(zhǎng)心臟成纖維細(xì)胞可以誘導(dǎo)MMPs 的表達(dá)，透壁壓力刺激引起室壁張力增加可使MMP22和MMP29的表達(dá)升高2。由此可見，MMPs活性的變化與心衰的發(fā)展密切相關(guān)。2、心衰中MMPs活性的變化心肌膠原基質(zhì)可維持心肌細(xì)胞及心肌纖維的排列、限制心肌細(xì)胞過(guò)度拉長(zhǎng)。另外，心肌基質(zhì)的改變還可造成心肌收縮和有效的射血之間失去協(xié)調(diào)性，并且對(duì)維持左室的幾何形狀有明顯的支持作用，減輕泵功能受損。左室泵功能下降早期伴隨左室擴(kuò)大、室壁變薄及心肌細(xì)胞拉長(zhǎng)，其中一個(gè)重要的因素就是心肌膠原纖維的喪失。研究顯示，隨著心衰程度的加重，MMP22、3、9表達(dá)加強(qiáng)。MMP23又通過(guò)對(duì)膠原的降解，激活其他的MMPs而直接參與心肌重構(gòu)，MMP23的表達(dá)增加導(dǎo)致MMP22、MMP29增加，使心肌膠原纖維降解增加，心肌膠原結(jié)構(gòu)受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能3。另有研究也得出類似結(jié)論，即心力衰竭程度越重，MMP2、3、9表達(dá)增加。MMP3通過(guò)對(duì)膠原的降解激活其它的MMPs而直接參與心肌重構(gòu)，MMP3表達(dá)增加,勢(shì)必導(dǎo)MMP2、MMP9增加，使心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解增加，心肌結(jié)構(gòu)受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能4。前兩項(xiàng)研究的結(jié)果看似矛盾即在不同研究中表達(dá)加強(qiáng)的MMPs的種類不同。但這其實(shí)并不矛盾，并且恰恰說(shuō)明另一個(gè)結(jié)論MMP在不同類型的CHF心肌中的表達(dá)水平不同。如MMP2在擴(kuò)張型心肌病標(biāo)本中表達(dá)增加，而在冠心病心肌標(biāo)本中表達(dá)并不改變。MMP13在正常心肌中表達(dá)水平很低，而在終末期CHF心肌中則表達(dá)明顯增加。但是，不管其基本病因(冠脈病變及擴(kuò)張型心肌病)如何，MMP9的活性均增加5。在一次關(guān)于MMP9與急性心肌梗死后左室重構(gòu)關(guān)系的研究中，也得出血漿MMP-9雙相分布與急性心肌梗死后的左室重構(gòu)和左室功能相關(guān)的結(jié)論6，支持了以上的結(jié)論。另外，文獻(xiàn)中也提到，并不是心衰發(fā)展的每一期，MMPs的水平都升高。在代償型心肌肥大中，MMPs活性下調(diào)，而發(fā)展至失代償性，即出現(xiàn)左室擴(kuò)大時(shí)MMPs活性增高。到終末期心衰心肌中MMPs表達(dá)種類則更加豐富，存在明顯MMPs激活現(xiàn)象。一些能降解許多膠原和基底膜成分的MMPs表達(dá)增加，同時(shí)伴隨有纖維膠原結(jié)構(gòu)的減少5。以上，我們可以得出結(jié)論：MMPs活性的改變，在心肌重構(gòu)中具有重要的意義，其改變的具體機(jī)制主要與心衰中MMPs和TIMPs的平衡失調(diào)有關(guān)。3、心衰中MMPs和TIMPs的平衡失調(diào)在一項(xiàng)關(guān)于TIMP1的水平與左室收縮功能紊亂關(guān)系的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)超聲心動(dòng)技術(shù)所測(cè)定的左室收縮功能和血漿中TIMP1的水平呈相反的關(guān)系。觀察結(jié)果證實(shí)TIMP1在各種心臟疾病的左室重塑中都扮演了重要的角色。而抑制MMPs可以減少心衰動(dòng)物的左室擴(kuò)張。說(shuō)明左室重塑和由MMPs和TIMPs所介導(dǎo)的心臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚和降解的平衡紊亂有關(guān)7。在另一項(xiàng)對(duì)照研究也表明，心衰組患者心功能越差，血漿MMP22、3、9水平逐漸遞增，相反，血漿TIMP21水平逐漸降低，各心衰組心肌組織TIMP21蛋白表達(dá)明顯低于正常心肌組織，且逐漸減少。 從研究中我們不難發(fā)現(xiàn)，。在心衰發(fā)展中出現(xiàn)了內(nèi)源性MMPs抑制性調(diào)控喪失，MMPs表達(dá)增加和激活，從而導(dǎo)致MMPTIMP平衡失調(diào)。MMPTIMP 的平衡失調(diào)受許多信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，如局部濃度依賴性的生物活性分子的釋放，即可使重構(gòu)心肌內(nèi)的MMPs和TIMPs 不平衡?？傊?，心衰心肌中存在的MMPTIMP 的不平衡有利于保持MMPs的持續(xù)性活性、ECM 的蛋白水解和相應(yīng)的心肌重構(gòu)，是心衰發(fā)展的重要機(jī)制。4、來(lái)自反面的聲音盡管以上大量研究證實(shí)，MMPs的激活是心肌重構(gòu)的關(guān)鍵性特征，那么我們可以推測(cè)對(duì)MMP抑制可能會(huì)有利于影響心臟重塑。然而，雖然實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯拷Y(jié)果是肯定的，但是最近進(jìn)行的口服活性MMP抑制劑PG-116800的大型研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在心肌梗死后患者中未能防止左室重塑。文獻(xiàn)中顯示，PG-116800治療并不能顯著改善LV舒張期容積，LV收縮期容積，LV射血分?jǐn)?shù)和球度指數(shù)的變化以及死亡或再梗死發(fā)生率?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑PG-116800不能減輕LV重構(gòu)或改善MI后臨床預(yù)后8。5、總結(jié)及展望綜上所述，MMPs活性的增高與心肌的重構(gòu)及心功能下降密切相關(guān)，在心衰發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。因此，調(diào)節(jié)MMPs的活性可能是心血管疾病治療的一個(gè)新方向。正面的研究讓我們信心倍增，但是反面的聲音給我們帶來(lái)更多的是壓力和挑戰(zhàn)，如何更有效的將關(guān)于MMPs的基礎(chǔ)研究有效的應(yīng)用于臨床，縮短基礎(chǔ)進(jìn)展與臨床發(fā)展的差距，以早日解決心衰患者疾苦，必將是我們共同努力的目標(biāo)。參考文獻(xiàn)：1 劉軍鋒 ,賈克剛 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