血管外科常用藥物概述

CommonagentsofVascularsurgery 2012 06 10 Content AnticoagulantdrugsAntiplateletagentsThrombolyticsDrugstoimprovethemicrocirculationDetumescencemedicationsAntihypertensivedrugsVasopressors PartI CoagulationandFibrinolysis 內(nèi)凝途徑外凝途徑 凝血活酶生成期 纖維蛋白生成期 a a a aCa2 PF3 a aCa2 PF3 3 凝血系統(tǒng) 3 凝血系統(tǒng) 凝血系統(tǒng) 凝血酶生成期 12個(gè)經(jīng)典因子I XIII 除 Ca 外 均為蛋白質(zhì) 且大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生II VII IX X合成均依賴于Vitk 稱為Vitk依賴因子 凝血系統(tǒng) 血管損傷暴露血管內(nèi)皮下膠原血小板激活 粘附 聚集 釋放 血小板止血栓血凝塊形成 血管收縮 凝血系統(tǒng)激活 纖維蛋白形成 2 血小板 血小板功能和作用 FXIIa FII 纖溶酶原激活劑t PAu PA 纖溶酶 纖溶酶原 纖溶酶原激活過程 外激活 內(nèi)激活 纖維蛋白溶解系統(tǒng) 溶栓藥SK和UK 纖維蛋白單體 交聯(lián)纖維蛋白 纖維蛋白原 纖維蛋白溶解系統(tǒng) 第二部分 原理與方法 XII因子活化劑 Ca 磷脂 代替PF3 啟動(dòng)血漿內(nèi)原性凝血途徑觀察血漿凝固時(shí)間 normal 32 43s 正常對(duì)照10s為延長 血漿 XII因子活化劑 Ca 磷脂 代替PF3 活化的部分凝血活酶時(shí)間 ActivatedPartialThromboplastinTime APTT APTT APTT延長見于 內(nèi)源性途徑的凝血因子缺陷 血友病A B 因子XI缺乏癥共同途徑凝血因子缺陷 如FV FX 凝血酶原 纖維蛋白原 嚴(yán)重肝病 DIC循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多普通肝素應(yīng)用的首選監(jiān)測(cè)指標(biāo) 使APTT延長1 5 2 5倍 肝素通過AT抑制因子 內(nèi)凝和共同途徑 APTT縮短見于高凝狀態(tài) 腦血栓 心梗 DIC高凝期 臨床意義 血漿凝血酶原時(shí)間 ProthrombinTime PT 原理與方法 血漿 Ca TF 血漿凝固通過外源性凝血系統(tǒng)Normal 11 13s 應(yīng)有正常對(duì)照 超過對(duì)照3s為延長 血漿 TF 兔腦粉 Ca PT PT延長 遺傳性VII缺乏遺傳性共同途徑因子I II V X 缺乏Vitk缺乏癥 嚴(yán)重肝病纖溶亢進(jìn) 如DIC后期 循環(huán)中抗凝物質(zhì)增加 如SLE口服抗凝劑首選監(jiān)測(cè)指標(biāo) PT延長2 3倍 PTR PTp PTc 2 3 INR 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 PTRISI 正常 1 0 0 1 口服抗凝 2 3 PT縮短 高凝狀態(tài) 臨床意義 血漿纖維蛋白原 Fibrinogen 原理 凝血酶比濁法 雙縮脲法 正常值 2 4克 L 臨床意義 FIB 降低 DIC 纖溶亢進(jìn) 嚴(yán)重肝病 低纖維蛋白原血癥 增高 病理性高凝狀態(tài) 血栓性疾病 急性炎癥 手術(shù)創(chuàng)傷 急性時(shí)相反應(yīng)蛋白 惡性腫瘤等 生理性 部分正常老人 妊娠晚期 血漿纖維蛋白 原 降解產(chǎn)物FibrinDegradationProducts FDP 原理 方法 抗原 抗體 反應(yīng) 乳膠凝集法 臨床意義 FDP 見于DIC 原發(fā)性纖溶等 FDP 血漿D 二聚體 D Dimer D D 原理 抗原 抗體反應(yīng) 方法 乳膠凝集法意義 交聯(lián)的纖維蛋白的特異性標(biāo)志陽性DIC 繼發(fā)性纖溶亢進(jìn) 血栓形成原發(fā)性纖溶 陰性 D D 抗凝藥物 適應(yīng)癥預(yù)防和治療周圍血管血栓閉塞性疾病急性肺動(dòng)脈栓塞 急性心肌梗死 腦動(dòng)脈血栓形成或栓塞及DIC視網(wǎng)膜血管血栓閉塞性疾病禁忌癥出血性疾病或有出血傾向者 Vit K和Vit C缺乏者 肝腎功能嚴(yán)重不全或惡病質(zhì)者高血壓病或腦淤血者潰瘍病出血或肺部疾病咯血者DIC已過渡到纖維蛋白溶解亢進(jìn)階段妊娠初3月或末3周 產(chǎn)后及哺乳期慎用除非有絕對(duì)適應(yīng)癥 大手術(shù)后應(yīng)慎用 高度硫酸化的葡糖胺聚糖 MW3000 30000來源于動(dòng)物組織 如肺 肝和小腸肥大細(xì)胞不能通過漿膜和胎盤 口服或直腸給藥無效 皮下或肌肉注射易于吸收 靜脈給藥效果最快 但如霧化吸入可產(chǎn)生輕微抗凝血作用達(dá)14ds抗凝血作用10mins內(nèi)達(dá)高峰 半衰期為1h 3 4hs后消失主要經(jīng)肝臟分解后 通過腎臟排除用來抗凝和抗血栓 有效抑制因子 a和 因子活性 阻礙活性凝血活酶形成 滅活凝血酶 增強(qiáng)AT 活性 干擾纖維蛋白原水解 刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放血漿素原活化素促進(jìn)纖溶活性 降低血液粘滯度 改善血流 臨床有效預(yù)防和治療栓塞 保持導(dǎo)管通暢 概述 用法 皮下或靜脈給藥 劑量要求個(gè)體化 給藥方案活動(dòng)性深靜脈血栓 肺栓塞 負(fù)荷量5000 10000U 維持量500 600U kg 24h 使aPTT為對(duì)照值的1 5 2 5倍 持續(xù)4 10d 即血栓固定在血管壁 被內(nèi)皮組織覆蓋的時(shí)間 血液透析 首劑50 80U kg透析前10min靜注 以后500 1000U h體外循環(huán) 300U kg維持外周靜脈導(dǎo)管通暢 100u mL q6或q8h沖擊療程不宜過長 預(yù)防用 5 7天 治療用 7 10天 長期抗凝宜過渡到口服抗凝藥 血透用 透析結(jié)束前30min停藥 用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)APTT和INR 調(diào)整aPTT使達(dá)55 80s INR2 0 3 0 特殊病人劑量問題 腎衰病人不需調(diào)整劑量血 腹透者不需調(diào)劑量 因肝素不被透出且t1 2不變老人不需調(diào)劑量 但監(jiān)測(cè)出血指征 避免抑制PLT功能對(duì)肥胖者有爭(zhēng)議 有認(rèn)為胖人血漿肝素水平 t1 2 應(yīng)調(diào)劑量孕期使用是安全的 因大分子不易過胎盤 但 3m 且 15000u d 孕38w后仍需用有增加產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)不經(jīng)乳汁分泌 慎用于 因肝素來源于動(dòng)物 所以應(yīng)慎用于有過敏史者腎病 肝病 經(jīng)期高血壓 有內(nèi)置導(dǎo)管的病人如給孕婦長期皮下注射肝素也應(yīng)小心有些統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明60歲以上的老人出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)要大糖尿病或腎功能不全者對(duì)肝素誘導(dǎo)的醛甾酮過少癥和高血鉀更敏感 故用藥時(shí)務(wù)必監(jiān)測(cè)血鉀慢性酒精中毒者日劑量 22500u者應(yīng)避免有創(chuàng)損傷硬膜外麻醉或脊髓穿刺者 肝素不良反應(yīng) 血液系統(tǒng) 1 DIC 出血 主要位點(diǎn)在腸道 皮膚和生殖泌尿道 出血發(fā)生率為1 5 20 盡管常規(guī)發(fā)生率報(bào)告為5 10 單獨(dú)監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間不能確保預(yù)防出血停藥可減少出血 緊急情況可用新鮮全血或新鮮凍血漿對(duì)抗 提供凝血因子 靜注1 硫酸魚精蛋白中和 肝素不良反應(yīng) 血液系統(tǒng) 2 免疫介導(dǎo)的肝素引起的血小板減少HIT為1 3 而非免疫介導(dǎo)的肝素相關(guān)的血小板減少HAT近10 ShalanskySJ VermaAK19 8 1011 1012因?yàn)檫@些并發(fā)癥在開始治療的最初幾天并不常見 急性靜脈栓塞或肺栓塞病人用肝素只是幾天 然后就改為口服抗凝劑 這樣就可預(yù)防90 以上因肝素引起的血小板減少或血栓形成 肝素 LMWH不良反應(yīng) CNS 1 FDA曾警告臨床醫(yī)生如果因肝素 包括低分子肝素或肝素樣物質(zhì) 產(chǎn)品引發(fā)的脊柱內(nèi)出血 硬膜外麻醉或蛛網(wǎng)膜下腔麻醉 脊髓穿刺時(shí) 可有脊椎血腫和永久性麻痹 癱瘓 的潛在危險(xiǎn)Anon Healthadvisoryforcertainanticoagulantdrugs lowmolecularweightheparinsandheparinoids cited12 18 97 肝素 LMWH不良反應(yīng) CNS 2 合并癥的風(fēng)險(xiǎn)可在下述情況下增加脊椎管內(nèi)置管以給止痛藥合用其它影響凝血機(jī)制的藥物如非甾體抗炎藥 血小板抑制藥或其它抗凝劑創(chuàng)傷或再次硬膜外或脊柱穿刺到1997年約有30份描述神經(jīng)損傷的報(bào)告遞交給FDA包括長期或永久性的麻痹 多數(shù)病人為進(jìn)行矯正術(shù)的老年婦女 肝素不良反應(yīng) 內(nèi)分泌和代謝 高血鉀醛固酮過少癥脂代謝異常垂體出血卟啉癥甲狀腺激素水平升高LajiK RhidhaB JohnRetal Abnormalserumfreethyroidhormonelevelsduetoheparinadministration QJMed2001 94 471 473 肝素 克賽 法安明不良反應(yīng) 高血鉀 sc給藥后7 8 會(huì)出現(xiàn) 停藥和給聚苯乙烯磺酸鈉并輸液后血鉀恢復(fù)正常 但再給藥后又升高OrlandoMP DillonME O DellMW Heparin inducedhyperkalemiaconfirmedbydrugrechallenge AmJPhysMedRehabil2000 79 93 96建議用普通肝素或低分子肝素都要監(jiān)測(cè)血鉀特別是慢性腎衰 DM或合用其它已知可造成高血鉀的藥時(shí) 鉀會(huì)高于正常水平 肝素不良反應(yīng) 其它 1 泌尿生殖系統(tǒng) 陰莖異常勃起 尿變橙色或紅色肝毒性59 的用牛肝素的病人和27 用豬肝素的病人會(huì)有酶水平 ALT AST 升高 與男性和基線酶水平較高相關(guān) 80 停藥后酶水平恢復(fù)正常36 的病人乳酸脫氫酶不正常 但未見肝功受損建議長期接受肝素治療者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝毒性癥狀 肝素不良反應(yīng) 其它 2 眼睛 可能發(fā)生過敏性結(jié)膜炎骨骼肌 骨質(zhì)疏松 治療劑量的肝素可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松 可能與肝素影響VitD和鈣代謝或酶抑制有關(guān) 不可能預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松 但低劑量相對(duì)安全些 鑒于 bettersafethansorry 的態(tài)度建議在用肝素期間應(yīng)每天補(bǔ)充1 2g鈣和1500U的vitD 肝素過量 CCIS 過量用魚精蛋白中和 注意劑量個(gè)體化 1mg魚精蛋白中和80 90u的肝素 lung 或100 115肝素 mucosal 如是肝素注射后15min魚精蛋白必須減量 避免靜脈快速注射 因可能低血壓 心動(dòng)過緩 呼吸困難和溫?zé)岣谢蚱つw潮紅撤藥綜合征為高凝狀態(tài)ChP 通常1mg魚精蛋白能中和100U肝素 如注射肝素已過30min 魚 量減半 過量的魚精蛋白也有抗凝作用因其抑制凝血酶 纖維蛋白原反應(yīng) 妊娠用藥 FDA認(rèn)為妊娠藥C類 澳大利亞也為C類Brill Edwards建議對(duì)有栓塞史和驗(yàn)血不正常的孕婦可在產(chǎn)前選用肝素但要定期隨訪檢查Brill EdwardsP GinsbergJS GentMetal Safetyofwithholdingheparininpregnantwomenwithahistoryofvenousthromboembolism RecurrenceofClotinThisPregnancyStudyGroup NEnglJMed2000 343 1439 1444 藥物 藥物相互作用 1 前列地爾 出血危險(xiǎn) 阿替普酶 瑞替普酶 鏈激酶 尿激酶 不主張并用因出血危險(xiǎn) 過度出血 相加作用抑肽酶 會(huì)延長凝血時(shí)間但作用機(jī)理不同阿司匹林 出血危險(xiǎn) 抑制血小板功能華法林 相加作用氯吡格雷 相加 出血危險(xiǎn) 雖健康受試者未見相互作用報(bào)道但應(yīng)監(jiān)測(cè)出血情況 特別是GI出血 藥物 藥物相互作用 2 頭孢孟多 頭孢哌酮 頭孢哌酮 舒巴坦 拉氧頭孢 出血危險(xiǎn) 抑制PLT功能 減少凝血因子合成合用地西泮 氯氮卓 奧沙西泮 羅拉西泮 會(huì)導(dǎo)致游離型西泮升高150 250 右旋糖酐70 減低紅細(xì)胞黏度 出血危險(xiǎn) 紅細(xì)胞生成素 腎衰病人要明顯增加肝素量 從治療前1071 335u h到1558 486u h貧血完全糾正 硝酸甘油 降低抗凝效果 臨床可能需增加肝素量或調(diào)大肝素滴注速度 肝素鈣和肝素鈉臨床差別 肝素鈉和肝素鈣在預(yù)防靜脈血栓方面是等效的 有分歧的爭(zhēng)議只是在其生物利用度 淤斑形成和注射部位疼痛幾方面肝素鈣比肝素鈉略疼 尚需大量的研究來描述注射部位的副作用ChP臨床用藥須知2002 肝素鈣皮下注射疼痛刺激程度較肝素鈉為輕 預(yù)防深靜脈血栓時(shí)合用抗凝藥和抗血小板藥 一般來說 已形成靜脈血栓者抗凝治療至少要3m 口服華或有些時(shí)候用肝素 而多次復(fù)發(fā)的和 或一直處于DVT高危狀態(tài)的則需終身用藥NIH咨詢會(huì)建議采用小劑量肝素 調(diào)整劑量的肝素 右旋糖酐和華法林來預(yù)防VT和PE結(jié)論 明顯證據(jù)證明對(duì)復(fù)發(fā)的DVT合用抗血小板藥和抗凝藥是合理的 但并沒有足夠的數(shù)據(jù)證明這一給藥方案在預(yù)防DVT和PE方面亦是充分有效的 ACCP有關(guān)靜脈栓塞預(yù)防和治療的建議 預(yù)防靜脈血栓 不建議用阿司匹林 因有更有效的藥物理想的預(yù)防周期到底多長尚不確定 但建議至少5 10天出院病人用低分子肝素更安全些 ACCP有關(guān)靜脈栓塞預(yù)防和治療的建議 血栓的治療 患DVT和PE者可用LMWH 或iv或sc給調(diào)劑量的普通肝素LMWH比普通肝素優(yōu)在易使用采用LMWH或普通肝素的治療應(yīng)至少連續(xù)5d 大面積PE或嚴(yán)重的髂股栓塞要10d 然后與po抗凝藥重疊4 5d口服抗凝藥至少應(yīng)用3m 調(diào)整INR在2 3 不耐受口服者可用LMWH或普通肝素第一次發(fā)生髂股栓塞的治療至少要6m 復(fù)發(fā)的或高危因素者 如癌癥等 要用12m或更長 如是復(fù)發(fā)C或S蛋白缺乏則可能需長期用藥 系統(tǒng)性腓靜脈栓塞治療6 12w 華法林 概述 人工合成香豆素類衍生物 口服抗凝藥物 機(jī)制為與依賴VitK因子拮抗 從而抑制凝血酶形成 本品體外無效 體內(nèi)需待已合成的凝血因子耗竭后才能發(fā)揮作用 故用藥早期與肝素并用 經(jīng)腎臟代謝 口服后吸收迅速 90min血漿水平達(dá)高峰 半衰期35 45h 作用時(shí)間可長達(dá)4 5天 抗血栓形成則需6d起效 停藥后抗凝作用仍持續(xù)4 5d 因與VitK依賴性凝血因子II VII IX和X的再合成相關(guān) 治療用途 房顫治療和預(yù)防深靜脈血栓預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞心梗預(yù)防肺栓塞 還用于心臟搭橋 先天性抗凝血酶III 蛋白C或S缺乏 預(yù)防高危 不動(dòng)病人如老年矯形外科術(shù)后栓塞 治療和預(yù)防深靜脈血栓 包括與DVT相關(guān)的肺栓塞 或因手術(shù) 腫瘤發(fā)展成DVT PE預(yù)防已形成的栓塞的播散對(duì)沒栓塞危險(xiǎn)因子的病人 治療期可少于3m對(duì)初次DVT建議用華法林3 6m 復(fù)發(fā)的可更長些治療時(shí) 先iv肝素 穩(wěn)定后 始重疊po華法林 兩藥重疊數(shù)天使華法林真正起效 一旦PT值穩(wěn)定在對(duì)照值的1 3 1 5倍 INR2 3 則停肝素治療時(shí)間須參照病人情況變化如發(fā)生栓塞的數(shù)量 情況 用藥的效益風(fēng)險(xiǎn)比定 抗凝治療指南 明確診斷后 肝素 小壺給肝素80u kg 并維持iv輸注18u kg6h時(shí)查APTT 應(yīng)使APTT保持在治療所需范圍內(nèi)每日查血小板數(shù)于d1開始重疊華法林5mg 并按INR調(diào)整劑量至少在合并用藥4 5d后或連續(xù)2dINR 2 0時(shí)停肝素用華法林抗凝至少3m INR保持在2 0 3 0 抗凝治療指南 明確診斷后 低分子肝素 每12h皮下給LMWH1mg kg 或每24h皮下給LMWH1 5mg kg于d1開始重疊華法林5mg 并按INR調(diào)整劑量在3 5日間考慮查血小板數(shù)至少在合并用藥4 5d后或連續(xù)2dINR 2 0時(shí)停LMWH用華法林抗凝至少3m INR保持在2 0 3 0 禁忌證 泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道損傷 肝病 腦血管意外 手術(shù) 創(chuàng)傷 惡性高血壓 視網(wǎng)膜病食道靜脈曲張先兆流產(chǎn) 子癇 子癇前期 孕早期近期腦 眼或脊髓手術(shù) 創(chuàng)傷動(dòng)脈瘤脊柱穿刺 近期腰麻 感染性心內(nèi)膜炎或急性心包炎 心包滲出先天性凝血因子缺乏 血友病 或獲得性凝血因子缺乏 肝病 阻塞性黃疸 血小板減少 惡液質(zhì)缺乏化驗(yàn)條件或無人監(jiān)管的老人 精神病 酗酒者或不合作的病人 副作用 主要是出血 最常見鼻忸 牙齦出血 咯血 皮膚瘀斑 青腫碰傷 血尿 經(jīng)血過多 便血 傷口及潰瘍處出血不易停等 嚴(yán)重頭痛據(jù)報(bào)告 出血的可能性為2 48 合用可增強(qiáng)抗凝作用的藥物 1 因與血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 使游離華法林增加的藥物如阿司匹林 水合氯醛 磺胺類藥 非甾體抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚 吲哚美辛等 合用可能增強(qiáng)抗凝作用的藥物 2 抑制肝微粒體酶 或競(jìng)爭(zhēng)P450酶減少華法林代謝的藥物抗生素 甲硝唑 阿奇霉素 克拉霉素 紅霉素 氯霉素 多西環(huán)素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 咪康唑 抑酸藥物 奧美拉唑 西咪替丁 雷尼替丁 抗心律失常藥如胺碘酮 奎尼丁 普羅帕酮 抗病毒藥地拉韋啶 沙奎那韋 左旋咪唑 抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺 甲氨蝶啉 5 FU 阿霉素等 合用可增強(qiáng)抗凝作用的藥物 3 抑制血小板功能 減少凝血因子合成 促進(jìn)抗凝劑與受體親和的藥物 如大劑量阿司匹林 水楊酸類 頭孢替坦 頭孢孟多 頭孢哌酮 頭孢哌酮 舒巴坦 頭孢唑啉或拉氧頭孢等頭孢類抗生素 達(dá)那唑 睪酮 甲睪酮 司坦唑醇 替勃龍 氟他胺 甲狀腺素 奎寧等 合用可增強(qiáng)抗凝作用的藥物 4 存在相加作用的藥物如肝素 低分子肝素 噻氯匹定 比伐盧定 鏈激酶 尿激酶 阿昔單抗 阿替普酶 阿加曲班 合用可降低抗凝作用的藥物 降低口服藥物吸收的藥物合用 如硫糖鋁產(chǎn)生拮抗作用的如維生素K增加凝血因子合成而降效的 免疫抑制劑如硫唑嘌呤 巰嘌呤為酶誘導(dǎo)劑而加速華法林代謝的利福平 抗腫瘤藥 氨魯米特 米托坦 波生坦 卡馬西平等機(jī)理不詳?shù)?口服避孕藥和雌激素 灰黃霉素 抗病毒藥利托那韋 螺內(nèi)酯 環(huán)孢素 苯巴比妥 司可巴比妥 氯丙嗪 柳氮磺吡啶 藥物 食物相互作用 含VitK量高的食物或可能促進(jìn)小腸吸收VK的食物 會(huì)拮抗華法林的抗凝作用建議不要有大量的飲食變化 特別是含VitK高的食物應(yīng)避免或注意監(jiān)測(cè)INR機(jī)理是改變吸收 直接拮抗華法林 華法林治療總原則 在無凝血酶原測(cè)定的條件下 切不可濫用不同患者對(duì)本品反應(yīng)不一 用量須個(gè)體化依據(jù)PT INR而調(diào)整用量預(yù)防高危術(shù)后靜