《脂肪性肝病》PPT課件.ppt

1、脂肪性肝病,王寶恩 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院,2004年4月,脂肪性肝病的概念,是指由于各種病因引起的肝細(xì)胞脂肪變和脂肪儲(chǔ)積。 正常肝臟含脂量2-4%，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%，或組織學(xué)上每單位面積見1/3以上肝細(xì)胞脂變時(shí)，稱為脂肪肝。,脂肪性肝病的分類,1. 酒精性脂肪肝（AFL）：并發(fā)/繼發(fā)酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化,統(tǒng)稱酒精性肝病（ALD） 2. 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD) 單純性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 脂肪性肝纖維化 脂肪性肝硬化 3. 急性脂肪肝（妊娠急性脂肪肝、藥物如四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等),脂肪肝流行病學(xué),中國(guó) 人群患病率約10% 上海

2、教師 1600人 8.8% 杭州職工 3015人 5.2%（男 7.06 %， 女 3.23 %） 南京干部 1119人 10.2%（男11.4 %，女 6.8 %） 四川寺僧 0.27% 引自劉天舒，余永譜，王泓，梁西等流行病調(diào)查資料 患病率隨年齡而增加 3050歲中青年人群 10% 50歲以上 24.6%,不同職業(yè)人群脂肪肝患病率（浙江紹興市共調(diào)查11372人）,年齡 機(jī)關(guān)職員 飲食業(yè) 工人 （4111人） （3282人） （3979人） 20-30歲 1.33% 3.66 % 2.43 % 30-40歲 5.98% 6.56 % 4.01 % 40-50歲 14.66% 12.40 %

3、10.46 % 50歲以上 27.99 % 26.00 % 16.09 % 何江等，中華流行病學(xué)雜志，1999，20（3）：169,脂肪肝患病率正不斷上升，人群呈年輕化趨勢(shì),2003年，北京14個(gè)單位共計(jì)6009位員工體檢結(jié)果 脂肪肝發(fā)病率 26.1% 高血脂發(fā)病率 30.5% 分別比1998年的監(jiān)測(cè)發(fā)病率高出 2.9%和 7.8% 海軍總醫(yī)院動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，健康網(wǎng) 2004年3月8日,具有脂肪肝易患因素者 (遺傳、環(huán)境、社會(huì)） N=1000 p=100%,肥胖、糖尿病、藥物 p=25%,脂肪肝 p=19%,20%,非酒精性脂肪性肝炎 （NASH) p=4%,肝硬化 p=0.3%,每日

4、飲酒精量大于30-60g p=10-20%,酒精性脂肪肝 p = 4- 10%,酒精性脂肪性肝炎(ASH) p = 4-8%,酒精性肝硬化 p = 0.2-0.3%,80%,10%,U. Leuschner. Non-alcoholic Steatohepatitis(NASH) March 2002,45%,85%,3-5%,西方,脂肪性肝病的病因 長(zhǎng)期飲酒或酗酒 飲酒史超過5年，折合酒精量大于40g/日，或兩周內(nèi)暴飲史 中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）2001年10月 2000年浙江省調(diào)查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%（酒精性脂肪肝 0.95%,酒精性肝炎 1.51%

5、，酒精性肝硬化0.68%，輕癥肝損害1.21%) 厲有名 ，中華消化雜志 2002，22（1）：38,飲酒與肝病流行病學(xué)調(diào)查,日均飲酒量與AF患病率的關(guān)系 日均飲酒量 飲酒人數(shù) AF患病率 G/d n % 20 880 3.52 20 170 8.24 30 42 11.90 40 99 13.13 50 79 18.99,飲酒年限與AF患病率的關(guān)系 飲酒年限 飲酒人數(shù) AF患病率 年 n % 5 261 2.68 5 293 6.82 10 233 5.58 15 144 8.33 20 339 7.67,羅金燕等，中華肝臟病雜志，2002，10（6）：467-8,2. 肥胖 肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)

6、 體重指數(shù)（BMI) = 體重（公斤）/身高（米）2,* 中國(guó)肥胖癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)，衛(wèi)生部疾控司，中華流行病學(xué)雜志2002，23（13）：5-10,肥胖是脂肪肝的主要致病因素，52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖發(fā)生率62-100% 中心型肥胖者（腰圍：男性85cm，女性80cm），更易引起脂肪肝,肥胖發(fā)生的因素,1.不合理的飲食結(jié)構(gòu)，喜食高脂肪及過量糖類，喜食零食及夜宵。 2. 多坐少動(dòng)的生活方式 3. 有高血壓、糖尿病、及高脂血癥的家族遺傳因素 4. 社會(huì)因素，社會(huì)活動(dòng)多、暴飲暴食，媒體過分宣傳兒童高脂 食物,3.糖尿病性脂肪肝 約占DM的50-60%，脂肪肝病人伴DM的

7、為25-36%。 4.高血脂 脂肪肝中有高脂血癥者占35.8%，其中高三酰甘油血癥者26.5%，高膽固醇血癥者占22.4%，混合型者占15.3%。 5.藥物 潑尼松、四環(huán)素、抗腫瘤藥物（如甲氨蝶呤）、雄激素、三苯氧胺、硝苯地平等。 6.短期內(nèi)體重迅速下降 減肥手術(shù)、空回腸短路手術(shù)、長(zhǎng)期厭食、營(yíng)養(yǎng)不良 7.病毒性肝炎,脂肪肝的發(fā)病機(jī)理,1. 脂肪代謝異常 游離脂肪酸（FFA）輸送入肝 脂肪酸在肝線粒體氧化 肝合成游離脂肪酸和甘油三酯 VLDL分泌減少，甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,2.胰島素抵抗(IR),指胰島素在周圍組織攝取和清除葡萄糖的作用減低。,胰島素的生理作用 （1）胰島素對(duì)糖代謝的作用 促進(jìn)葡萄糖

8、進(jìn)入細(xì)胞 促進(jìn)葡萄糖利用 抑制糖異生,胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用,Arthur J. Insulin resistance,obesity,and fatty liver disease.,（2）胰島素對(duì)脂代謝的作用 刺激脂肪合成、抑制脂肪分解 降低血游離脂肪酸 抑制酮體生成 （3）胰島素對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解 抑制氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟牵ㄌ钱惿?胰島素抵抗的產(chǎn)生機(jī)理,（1）胰島素受體前因素 胰島素基因突變、胰島素抗體形成、胰島素受體抗體形成、胰島素降解加速等 （2）受體缺陷 胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降以及結(jié)構(gòu)異常 （3）受體后缺陷 GluT的異常、細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸

9、化障礙、線粒體氧化磷酸化障礙、胰島素受體底物-1（IRS-1） 基因突變、FFA增多、TNF-作用等,IR是多種疾病發(fā)病的“共同土壤”和共同危險(xiǎn)因素,IGT 2型糖尿病 高TG血癥 低HDL-C血癥 中心型肥胖 脂肪肝 高血壓 動(dòng)脈粥樣硬化 冠心病 腦血管病,高尿酸血癥 纖溶活性降低 微量白蛋白尿 血瘦素增高（抵抗）,包括：,1988年Reaven首次稱之為X綜合征，1990年代后Zimmet、Alberti、DeFronzo、Stem等又命名為胰島素抵抗綜合征（IRS）或代謝綜合征（MS）,IR是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，脂肪肝及肥胖又會(huì)加重IR,代謝綜合征,肥胖,胰島素抵抗,高胰島素血癥,高血糖

10、,糖尿病,脂肪肝,高血壓,高脂血癥,高尿酸血癥,高粘滯血癥,冠心病,時(shí)間 血糖 胰島素 C-肽 (餐后h) (mg/dl) (u/ml) (pmol/l) 0 80 22.4 345 (70-100) (1.9-23) (295-378) 1 172 190.5 2238 (189) (30-120) (937-1760) 2 180 180.02 2314 ( 150 ) (20-100) (863-1567) 3 147 112.03 1245 (120 ) (1.8-43) (640-939) BMI = 24.1 腰圍 = 90cm,IGT 高血糖 高胰島素血癥,中心性肥胖,超重,高血

11、壓 冠心病 高脂血癥 高膽固醇血癥,IR,B超：脂肪肝,MS,病例: 男,78歲,3. 氧應(yīng)激,二次打擊（two-hit)學(xué)說：,初次打擊,各種病因,胰島素抵抗,脂肪肝,第二次打擊,反應(yīng)性氧化物 （ROS）,脂質(zhì)過 氧化,脂肪性肝炎,誘發(fā),脂肪肝,高熱量飲食 肥胖,第一次打擊,第二次打擊,游離脂肪酸攝入 氧應(yīng)激 缺血,激活脂質(zhì)過氧化,肝組織ATP,對(duì)內(nèi)毒素敏感性,脂肪性肝炎 肝纖維化 肝硬化,脂肪量,UCP2,巨噬細(xì)胞功能,NASH發(fā)病的二次打擊機(jī)制,U. Leuschner Non-alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,自由基和細(xì)胞因子在NAS

12、H形成中的作用,ROS,脂質(zhì)過氧化,細(xì)胞死亡,Mallory小體,中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),纖維化,TNF- TGF-,TGF-,IL-8,TGF-,誘導(dǎo)細(xì)胞因子,ROS,U. Leuschner , NASH, March 2002,過氧化小體,IR,脂肪變 / FAs ,線粒體,ROS 促氧化物,二羧酸FAs ,IR,氧化應(yīng)激,CYP4502E1或4A,抗氧化劑,IK Kinase,細(xì)胞損傷,趨化因子 黏附分子,炎癥,纖維化,GSH缺失,UCP,氧化,NF-B,TNF,（凋亡）,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),Farrell GC, Mechanisms of fatty liver disease,2003,氧應(yīng)激與NA

13、FLD,4. 瘦素（Leptin)作用,Leptin由脂肪細(xì)胞合成、分泌，其受體主要分布于下丘腦 Leptin與受體結(jié)合反饋調(diào)節(jié)攝食中樞，抑制食欲，促進(jìn)能量消耗，抑制脂肪合成 Leptin通過放大選擇性炎癥介質(zhì)反應(yīng)，使肝臟脂肪化,脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因?yàn)?瘦素抵抗，致高瘦素血癥。 Leptin抑制IRS-1的磷酸化及PI-3K的活性，導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）。 Leptin激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)TGF-表達(dá)，增加ECM合成，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生。,5. 環(huán)境因素 飲食、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等。 6. 遺傳因素 ALD是多基因遺傳性疾病，乙醇脫氫酶(ADH)

14、、細(xì)胞色素P450 (CYP2E1) 、乙醛脫氫酶(ALDH)均有遺傳多態(tài)性。 7. 免疫反應(yīng) 8.肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔改變,游離脂肪酸 TNF- 其他肽類介質(zhì) 遺傳易感性,胰島素抵抗,突變（如,apoB、MTTP） 缺陷（如,膽堿） 碳水化合物過量（如,TPN） 藥物（如,他莫昔芬） 毒素（如,碳?xì)浠衔铮?其他因素,脂肪沉積 （NAFL）,細(xì)胞損傷 （NASH）,形態(tài)學(xué)改變 （氣球樣變、Mallory小體）,炎癥,纖維化/肝硬化,游離脂肪酸 氧應(yīng)激,基因多態(tài)性 環(huán)境或飲食因素,脂肪肝發(fā)生機(jī)制,Brant A,et al.Hepatology,2003,37(5),脂肪肝的診斷,1. 癥狀： 單

15、純性脂肪肝 癥狀不明顯 脂肪性肝炎 腹脹、食欲減退、乏力或有右上 腹不適或疼痛 25%合并肝纖維化 1.5-8%已有肝硬化 2. 體征： 肝臟輕度至中度腫大，一般無脾腫大， 15% 輕度膽汁淤積性黃疸 8% 蜘蛛痣或食道靜脈曲張,3.超聲 彌漫細(xì)密的高回聲（明亮肝），肝實(shí)質(zhì)回聲強(qiáng)度腎回聲 近場(chǎng)回聲密集增強(qiáng)而遠(yuǎn)場(chǎng)衰減 肝內(nèi)血管影像變細(xì)或顯示不清，有時(shí)也會(huì)有不均勻的分布 肝臟輕度或中度腫大,4 CT 肝/脾CT值小于1 CT又可作為不均勻脂肪肝和其他疾病的鑒別。 5 MRI 不比CT更敏感 對(duì)局灶型脂肪肝及血管影像的鑒別有幫助。,6 .實(shí)驗(yàn)室檢查 ALT及AST： ALD和NASH時(shí)，程度不重 G

16、GT及ALP： ALD時(shí)常見GGT，25%ALP CHE： 慢性肝病時(shí)往往 TBIL及PT： 一般無改變 血常規(guī)： 50-70%的病人出現(xiàn)貧血 ALD時(shí)VitB6、B12、葉酸缺乏，產(chǎn)生巨細(xì)胞性貧血 MCV，合并GGT升高，高度提示ALD WBC及PLT，見于脾功能亢進(jìn) 其它 ： ALD時(shí)可檢出糖缺乏性運(yùn)鐵蛋白 血脂， 血糖 纖維化四項(xiàng)測(cè)定可反映纖維化的活動(dòng)度,7.肝穿刺病理組織檢查,為診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn) 脂肪變分級(jí) 1級(jí) 30%肝細(xì)胞脂變 2級(jí) 50%肝細(xì)胞脂變 3級(jí) 75%肝細(xì)胞脂變 纖維化分期 S1、S2、S3、S4,NAFLD組織學(xué)分型 1型 僅脂肪變性 2型 脂肪變性+炎癥 3型 脂

17、肪變性+氣球樣變性 4型 脂肪變性+纖維化 和/或 Mallory小體 3型和4型可診斷為NASH,Matteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-1419,肝臟脂肪變性+氣球樣變性+ Mallory小體,低倍鏡,高倍鏡,脂肪變性+纖維化,低倍鏡,高倍鏡,脂肪肝的治療,脂肪肝是可逆的 1. 治療原發(fā)病 2. 禁酒 3. 合理膳食 適量糖類、高蛋白質(zhì)、低脂肪、低膽固醇飲食。其中飽和脂肪酸攝入量應(yīng)低于總熱量的10%，膽固醇小于300mg/d。鼓勵(lì)進(jìn)食粗糧、蔬菜、水果，避免零食、加餐。,4.適量的體育鍛煉，減輕體重，消除肥胖,半年內(nèi)減去目前體重的51

18、0，即每月減重12kg，可對(duì)健康帶來益處 減肥速度過快（5kg/m），可誘發(fā)或加劇脂肪性肝炎和纖維化,5. 藥物治療： 迄今臨床上尚無滿意的藥物 熊去氧膽酸（UDCA） 可降低血脂，并穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子 以前非對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，UDCA 13-15mg/kg.d 治療NASH成年患者，有明顯療效 但最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)提示，UDCA對(duì)NASH無效 多烯磷酯酰膽鹼 為肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，降低脂質(zhì)過氧化，減少肝細(xì)胞脂變及其伴同的炎癥和纖維化。 抗氧化劑 維生素E、S-腺苷甲硫氨酸、還原型GSH、水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸等減少氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化所致的肝纖維化，確切療效有待證明。,改善胰島素抵抗/胰島素增敏劑 二甲雙胍： 促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合、外周組織利用糖，肝糖 產(chǎn)生，TNF 合成，高胰島素血癥改善 阿卡波糖 噻唑烷二酮類： 羅格列酮、吡格列酮 曲格列酮：因誘發(fā)急性肝衰已被美國(guó)FDA停用 降血脂藥 有異議，需嚴(yán)格適應(yīng)癥。 可能趨使血脂更集中于肝臟進(jìn)行代謝，反而促使脂質(zhì)貯積并損害肝功能。,中醫(yī)中藥 病機(jī)：肝失疏瀉、肝血淤滯、脾失健運(yùn)、濕邪內(nèi)生、痰濁內(nèi)蘊(yùn) 治法：活血化瘀、健脾消導(dǎo)、清熱解郁 常用的中藥：丹參、茵陳、川芎、澤瀉、何首烏、山楂、枸杞子、黃岑、黃精、姜黃、大黃等。 中藥復(fù)方：