藥理學(xué)：心絞痛的臨床用藥

1、心絞痛的臨床用藥十八章第2節(jié) P252,1,心絞痛（angina pectoris）是冠狀動脈供血不足，心肌急劇暫時缺血、缺氧引起的臨床綜合征。,一、 心絞痛的病理生理學(xué),臨床癥狀為胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)性壓榨樣的疼痛，常放射至左上肢、頸部或下頜部。,2,穩(wěn)定型心絞痛 最常見，多由勞累、情緒激動或其他增加心肌需氧量的因素所誘發(fā)。多在體力活動時發(fā)病。 不穩(wěn)定型心絞痛 包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，有可能發(fā)展為心肌梗塞或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。 變異型心絞痛 為冠狀動脈痙攣所誘發(fā)。休息時也可發(fā)病。,參照世界衛(wèi)生組織有關(guān)意見，將心絞痛分型如下,3,心肌組織氧的供需失衡， 即心肌需氧冠脈供氧

2、。,心絞痛的病理生理學(xué),4,圖 心肌供氧與耗氧的關(guān)系,心肌缺血（心率、張力均）,5,1.心肌的基本代謝 2.心室壁肌張力（與心室容積和室內(nèi)腔壓力 成正比） 3.每分射血時間（每搏射血時間心率） 4.心肌收縮力 “三項(xiàng)”乘積：收縮壓心率 左心射血時間 “二項(xiàng)”乘積：收縮壓心率,心肌耗氧量的決定因素,6,心肌耗氧量,心室壁張力,心肌收縮力,每分射血時間,與心室內(nèi)壓力和心室容積成正比,與心室壁厚度成反比,心率,每搏射血時間,7,冠脈血流量和氧供應(yīng)的決定因素,冠狀動脈和心肌供血,8,心肌對氧的攝取在靜息時幾乎達(dá)到最大量。 血液內(nèi)的氧含量在正常大氣狀態(tài)不能顯著增加。 冠脈血流量與灌注壓及舒張期直接相關(guān)。

3、 冠脈血流量與冠脈血管床阻力成反比。,9,使血管平滑肌松弛而降低血管張力 升高cGMP 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 穩(wěn)定和防止血管平滑肌細(xì)胞膜除極化 升高血管細(xì)胞cAMP,調(diào)節(jié)血管張力的因素,10,11,藥物可通過舒張冠狀動脈、解除冠狀動脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成而增加冠狀動脈供血。 藥物也可通過舒張靜脈，減少回心血量、降低前負(fù)荷；舒張外周小動脈、減低血壓，減輕后負(fù)荷。,抗心絞痛藥一般可通過以下環(huán)節(jié)發(fā)揮療效,12,降低室壁肌張力。 減慢心率及降低收縮性等作用而降低心肌對氧的需求。 實(shí)際上，常用的抗心絞痛藥正是通過對這兩方面的影響，恢復(fù)氧的供需平衡而發(fā)揮治療作用的。,13,硝酸酯類 常用的藥物有：硝酸甘

4、油、 硝酸異山梨酯等。 受體阻斷藥 常用的藥物有：普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。 鈣拮抗藥 常用的藥物有：維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平等。,治療心絞痛藥物分類,14,二、 硝酸酯類和亞硝酸酯類,藥物 1. 硝酸酯類 硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯（消心痛）等 2. 亞硝酸酯類 亞硝酸異戊酯,15,硝酸甘油用作抗心絞痛藥已有一個世紀(jì)的歷史(于1846年合成，1879年用于抗心絞痛)。由于起效快、經(jīng)濟(jì)和方便，至今仍是防治心絞痛最常用的藥。,硝酸甘油,16,硝酸甘油擴(kuò)張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管），降低心臟前負(fù)荷。 較大劑量也舒張小動脈（阻力血管），外周阻力降低而降低心臟后負(fù)荷。 由于上述血流動力學(xué)的改變

5、使心臟前后負(fù)荷降低，減少心肌耗氧量。,降低心肌耗氧量,抗心絞痛作用機(jī)制,17,改善缺血區(qū)心肌的血流供應(yīng),（1）使冠脈血流重分布，增加心內(nèi)膜下血管的血流,冠狀動脈的解剖特征 心絞痛發(fā)作時以心內(nèi)膜下血管缺血嚴(yán)重 硝酸甘油通過對血流動力學(xué)的影響，使左室舒張末的壓力、左室內(nèi)壓和肌壁張力降低，從而使心內(nèi)膜血管阻力下降，有利于血液從外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū),（2）增加缺血區(qū)血流量,硝酸甘油選擇性舒張心外膜較大的輸送血管和側(cè)枝血管，對阻力血管舒張作用弱 心肌缺血區(qū)阻力血管因缺氧、代謝產(chǎn)物堆積而處于高度舒張狀態(tài) 硝酸甘油迫使血流從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地分流到缺血區(qū)，改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。,18,減輕缺血心肌細(xì)胞損傷

6、,硝酸甘油-NO-PGI2，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）-保護(hù)心肌，增強(qiáng)心肌電穩(wěn)定性。,19,藥動學(xué) 口服首過效應(yīng)明顯，急性發(fā)作多采用舌下給藥。 臨床應(yīng)用 1. 緩解急性心絞痛癥狀 2. 預(yù)防心絞痛發(fā)作 臨床評價 和受體阻斷藥與鈣拮抗藥比較，本類藥物無誘發(fā)哮喘和加重心力衰竭的危險。,20,不良反應(yīng)和防治,1. 急性不良反應(yīng) 擴(kuò)張血管：可見直立性低血壓、心動過速、頭痛。 .高鐵血紅蛋白血癥,21,3. 耐受性 血管耐受：血管平滑肌細(xì)胞使硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO發(fā)生障礙，由-SH過度消耗引起； 非血管機(jī)制：也稱“偽耐受”，可能與硝酸酯類使血壓下降，使機(jī)體通過代償，增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，釋放NA，激活RAS，

7、使鈉、水潴留等。,22,耐受性的防治：易產(chǎn)生耐受性，但停藥一段時間可消退。,采用間歇療法 補(bǔ)充巰基供體 避免大劑量無間歇地給藥 替代療法 硝酸酯類產(chǎn)生耐藥性時RAS激活，水、鈉潴留，血液稀釋。 如聯(lián)合應(yīng)用ACEI或利尿劑有助于消除耐藥性。,23,注意事項(xiàng),從小劑量開始。 顱內(nèi)高壓患者禁用。 長期用藥應(yīng)在2周內(nèi)逐步減量停藥。 藥物相互作用： 與抗高血壓藥合用降壓作用顯著增強(qiáng)；與阿司匹林合用硝酸甘油血藥濃度升高；靜脈使用硝酸甘油可減弱肝素的抗凝作用；與乙酰半胱氨酸合用可減少硝酸甘油的耐受性而提高療效。,24,25,26,三、 鈣通道阻滯藥,藥物 1.二氫吡啶類： 硝苯地平(心痛定)、非洛地平、尼卡

8、地平、 氨氯地平等 2.非二氫吡啶類： 維拉帕米(異搏定)、地爾硫卓,27,通過阻滯心肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使心肌收縮力減弱，有利于降低心肌耗氧量。 通過阻滯竇房結(jié)慢反應(yīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減慢心率，使心肌耗氧量降低。 通過阻滯血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，阻力血管擴(kuò)張，心臟后負(fù)荷下降。 冠狀動脈平滑肌擴(kuò)張有利于冠脈流量供應(yīng)。,抗心絞痛作用機(jī)制,28,1. 伴有房室傳導(dǎo)阻滯的患者，選用硝苯地平。 2. 伴有心衰的患者，要擴(kuò)血管治療，禁用鈣拮抗藥。 3. 血壓較低，硝苯地平可引起低血壓進(jìn)一步惡化 4. 房性心動過速，維拉帕米、地爾硫卓有明顯優(yōu)點(diǎn)。 5. 洋地黃化的患者，慎用維拉帕米。,臨床應(yīng)用與評價

9、,29,1. 主要是嚴(yán)重的心臟抑制。 2. 速釋硝苯地平可增加心梗的發(fā)生率。,不良反應(yīng)鈣通道阻滯藥的不良反應(yīng)是它們治療作用的延伸。,30,1. 因鈣通道阻滯藥擴(kuò)張外周血管，監(jiān)測血壓 。 2. 鈣拮抗藥與受體阻斷藥合用，兩者對心肌收縮力和傳導(dǎo)系統(tǒng)都有抑制作用，注意觀察心臟反應(yīng) 。 3. 伴有心衰、竇房結(jié)功能低下、房室傳導(dǎo)阻滯禁用。,注意事項(xiàng),31,四、 受體阻斷藥,藥物 普萘洛爾、吲哚洛爾、美托洛爾、阿替洛 爾等 。,32,主要通過減慢心率、降低心肌收縮力、降低血壓來降低心肌耗氧量。,抗心絞痛作用機(jī)制,33,1. 對穩(wěn)定性心絞痛，受體阻斷藥可減少心絞痛的發(fā)作頻率，改善心絞痛患者對運(yùn)動的耐受能力。

10、 2. 對冠狀血管痙攣（變異性心絞痛），硝酸酯類和鈣拮抗藥有效，受體阻斷藥不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用。 3. 受體阻斷藥可降低心肌梗死的死亡率。故應(yīng)及早使用，且需繼續(xù)使用2-3年。,臨床應(yīng)用及評價,34,注意事項(xiàng),哮喘、心衰、冠脈痙攣不宜使用。 長期使用突然停藥，病情反跳。,35,36,37,五、抗心絞痛藥物的治療應(yīng)用及評價,心絞痛的治療原則 消除誘因：消除引起冠狀動脈硬化的誘發(fā)因素，如吸煙、高脂血癥、高血壓。 消除缺氧 ：藥物應(yīng)用的目的是降低心肌耗氧和增加缺血心肌的冠脈血流量，以恢復(fù)供氧和耗氧的平衡。,38,各種類型心絞痛的治療,1穩(wěn)定性心絞痛的治療：硝酸酯類、鈣拮抗藥、受體阻斷藥可推遲心絞痛發(fā)作，運(yùn)動時

11、的ST低平獲得改善，雖然對運(yùn)動的耐受能力提高，但心絞痛的閾值不變。 2血管痙攣性心絞痛的治療：硝酸酯類和鈣拮抗藥比受體阻斷藥能更有效緩解和消除變異性心絞痛者的心肌缺血性發(fā)作。,39,3不穩(wěn)定性心絞痛的治療： 對靜息時反復(fù)發(fā)作心肌缺血的不穩(wěn)定心絞痛病人，除了阿司匹林和肝素外，也可用硝酸甘油和受體阻斷藥作抗缺血治療，頑固性病人應(yīng)加用鈣拮抗藥。,40,41,抗心絞痛藥物的合并應(yīng)用,1. 硝酸酯類和受體阻斷藥 2. 鈣拮抗藥和受體阻斷藥。 3. 鈣拮抗藥和硝酸酯類。 4.鈣拮抗藥、受體阻斷藥和硝酸酯類。,42,受體阻斷藥與硝酸酯類合用,優(yōu)點(diǎn)： 能減少各自的應(yīng)用劑量 能抵消各自所產(chǎn)生的不良反應(yīng) 如受體阻

12、斷藥對抗硝酸酯類的反射性心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)；硝酸酯類縮小受體阻斷藥的心室容積增大、射血時間延長。,43,提高抗心絞痛的療效 如兩藥都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；從而減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，增加運(yùn)動耐力。 缺點(diǎn) 過度降壓，減少冠脈血流，對心絞痛不利。,44,急性心肌梗死的治療,急性期的主要死亡原因?yàn)樾穆墒С?、泵衰竭、心臟破裂、心臟驟停。 治療原則: 減輕痛苦、縮小梗死范圍、防并發(fā)癥。在早期應(yīng)盡快使急性阻塞的動脈再通，恢復(fù)嚴(yán)重缺血心肌的再灌注，同時應(yīng)盡量減少再灌注損傷和防止再堵塞。 一般治療： 休息、吸氧、補(bǔ)充血容量、緩解疼痛(含服、靜滴硝酸甘油、鎮(zhèn)痛藥、冬眠) 飲食與通便,45,溶栓

13、藥物應(yīng)用：6h或盡早溶栓治療，適應(yīng)證。尿激酶、鏈激酶、重組纖溶酶原激活藥 抗血小板藥物應(yīng)用：常規(guī)療法之一。阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白受體拮抗藥。 抗凝治療：肝素類藥物，水蛭素等。 受體阻斷藥 ACEI 其他：鎂，GIK靜脈注射。,46,近年應(yīng)用或正在用于心肌缺血治療的藥物有： 1、ACEI 可舒張血管，降低心臟后負(fù)荷及左室舒張末期壓力，使心室容積縮小，室壁張力降低，降低心肌耗氧量。 可用于心肌缺血的長期治療。,47,2、Na+/K+交換抑制藥 缺血心肌細(xì)胞內(nèi)H+堆積，Na+/H+交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+，致Na+/Ca2+交換細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷。如阿米洛利 正是通過抑制這種交換而抑制這種病理過程。,48,3、特異性心率減慢藥 選擇性抑制竇房結(jié)，減慢