腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應(yīng)用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院.ppt

1、腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應(yīng)用,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀,抗癌化療藥物的不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng) 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、腎功能損害 神經(jīng)毒性 泌尿生殖系統(tǒng)毒性 皮膚粘膜損害 局部刺激、靜脈炎 過(guò)敏及其它的不良反應(yīng),化療不良反應(yīng)的結(jié)果,長(zhǎng)期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量 限制化療的劑量和療程 影響療效 嚴(yán)重者可危及生命,化療輔助用藥的研制開(kāi)發(fā),預(yù)防和治療化療的不良反應(yīng) 對(duì)化療藥的抗腫瘤作用不產(chǎn)生任何影響 安全，不增加病人的損害 使用方便 價(jià)格低廉 目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對(duì)較小，僅作用于不良反應(yīng)的某一特定方面,5-HT3 受體拮抗劑,癌癥患者對(duì)治療不良反應(yīng)嚴(yán)重性順序(評(píng)分),不良反應(yīng)

2、順序(評(píng)分) 不良反應(yīng) 順序(評(píng)分) 嘔吐 1(168) 持續(xù)疲勞 8(47) 惡心 2(156) 失眠 9(40) 脫發(fā) 3(108) 影響家庭/伴侶 10(39) 顧慮將化療 4 (96) 影響工作/家務(wù) 11(34) 在門(mén)診化療 5 (54) 焦慮/緊張 12(29) 需接受注射 6 (53) 擾郁 13(26) 呼吸短促 7(49) 體重下降 13(26) 引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208,抗癌細(xì)胞毒藥物致吐的強(qiáng)度,輕度 VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA (1000mg Ara-C202250mg VLB VM-26

3、 L-ASP CCY MMC 中-高度 DDP/=75mgt MTX250mg PCZ 高度 DDP/=75mg/m2 DTIC500mg CTX1000mg (90%) Ara-C1000mg BCNU/=200mg HN2 CCNU/=60mg,常用抗癌藥致吐的持續(xù)時(shí)間,藥物 持續(xù)時(shí)間 DDP 172h DTIC 112h HN2 0.536h ADM 248h DNR 248h CTX 824h PCZ 824h MMC 172h ACD 1224h 亞硝脲類 224h,化療致惡心嘔吐的主要因素,抗癌藥的致吐性及劑量 性別，女性多見(jiàn) 嗜酒，酗酒者輕 以往化療史，首程化療者易控制 精神因素

4、，焦慮擾郁者多見(jiàn),遲發(fā)性嘔吐,化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)24天， 高峰期大約在4872小時(shí)，可能有2093% 出現(xiàn)。 最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明 顯，含有IFO、CTX的方案亦常見(jiàn)到。,預(yù)期性嘔吐,以往經(jīng)歷過(guò)多個(gè)療程的化療，尤其有過(guò)嚴(yán)重嘔吐及。 多由條件反射引起。 條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色。 可能有長(zhǎng)期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。 發(fā)生率7080%。,止吐藥物的主要類型,苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安、Metoclopramide) 丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol) 丁酰苯替代物：?jiǎn)岫∵?Domperidol) 吩噻嗪類：氯丙嗪(Ch

5、lorpromazine) 皮質(zhì)固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強(qiáng)的松(Methylpredinsolene) 苯駢二氮卓類：氯羥去甲安定(Lorazepam),化療,腸細(xì)胞受損傷,5HT釋放,肝門(mén)靜脈,（5HT3受體）迷走神經(jīng),（5HT3受體） CTZ,嘔吐中樞,嘔吐,外周,中樞,X,X,5-HT3受體拮抗劑的作用位點(diǎn),5-HT3受體拮抗劑,藥名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron

6、Nasea,Ondansetron與 Metoclopramide,對(duì)急性嘔吐有效率(CR+Major) Ondansetron(%) Metoclopramide(%) P值 DDP 73 41 0.001 非DDP 74 54 0.001 放療 100 70 0.001,Ondansetron 與Metoclopramide,對(duì)遲發(fā)性嘔吐的有效率(%) Ondansetron Metoclopramide P值 DDP 53 59 0.485 非DDP 83 66 0.001 放療 92 79 0.081,Kytril與Zofran比較,Kytril Zofran 療效 作用時(shí)間長(zhǎng) 作用時(shí)

7、間短 適用于預(yù)防和治療 適用于預(yù)防 劑量 線性劑量 非線性劑量 反應(yīng)關(guān)系 反應(yīng)關(guān)系 一次劑量 復(fù)雜/多次給藥 適于所有患者 選擇性 高選擇性 5-HT拮抗劑 5-TH拮抗劑,Kytril(凱特瑞)對(duì)中度致吐化療止吐療效,完全緩解 無(wú)效 Kytril(3mg) 80% * 6.2%* Zofran(8mg) 69% * 14.6%* Navoban(5mg) 75% 13.8%* N=130 化療方案：中度致吐方案 引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72,Kytril與Zofran比較,Kytril 3mg 1/日與Zofran 8mg

8、 3/日療效相當(dāng) 完全緩解率 Kytril 39%-46% Zofran 38%-40% N=309 化療方案：中度致吐方案 引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88,Ramosetron(Nasea 奈西雅),5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道 對(duì)受體結(jié)合的抑制作用 ( 動(dòng)物 ) 稍強(qiáng)于Ondansetron和Granisetron 作用迅速持久，T1/2 5小時(shí) 每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服 不良反應(yīng)：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高 無(wú)錐體外系反

9、應(yīng)(日本出之內(nèi)),5-HT-3受體拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(健康志愿者),參數(shù) Zofran Kytril Novoban Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml (劑量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (10mg iv) 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO) (1mg PO) CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg (劑量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (主要代謝物) 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.

10、2L/h/kg (8mg PO) (1mg PO) (較少代謝物) T1/2 3.1-6.2小時(shí) 6.2小時(shí) 7-9小時(shí) (8mg PO) (1mg PO) (主要代謝物),5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力參數(shù)(癌癥患者),參數(shù) Zofran Kytril Novoban 口服生物利用度 56% 無(wú)報(bào)道 52-66% 蛋白結(jié)合率 70-76% 65% 59-71% 尿中排出原形藥物 5% 12% 21-39% 老人中CL下降 是 是 否 肝功不良CL下降 是 是 是 腎功不良CL下降 無(wú)報(bào)道 否 是,5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(癌癥患者),參數(shù) Zofran Kytril Novoba

11、n CL 無(wú)報(bào)道 0.38L/h/kg 無(wú)報(bào)道 (劑量) (40ug/kg iv) 0.52L/h/kg (1mg bid po) T1/2 無(wú)報(bào)道 9.0小時(shí) 無(wú)報(bào)道 (劑量) (40ug/kg iv),Novoban Zofran Kytril比較,化學(xué)結(jié) 吲哚環(huán) 吲哚并 異吲唑 與5-HT主環(huán) 構(gòu)特點(diǎn) 吡喃環(huán) 環(huán) 結(jié)構(gòu)相同 5-HT3受 8.81 8.07 8.42 親和力強(qiáng) 體親和力 分布容積 554 140 234 分布容積大 消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期長(zhǎng) 衰期 給藥次數(shù) 1/日 3-4/日 1/日 給藥次數(shù)少,5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐的療效,急

12、性嘔吐 遲發(fā)性嘔吐 有效率(%) 8090 50,5-HT3受體拮抗劑對(duì)中-重度致嘔性化療止吐的療效,5-HT3受體拮抗劑 完全控制率(%) 中度致嘔性 重度致嘔性 化療藥 化療藥 Zofran 5089 4658 Kytril 5076 4670 Novoban 75+/- 4773 Dolasetron 4483 4857,5-HT3受體+地塞米松,止吐有效率：Zofran 64% Zofran+DXM 91% (p0.0005) 地塞米松止吐機(jī)制不明 干擾膠質(zhì)細(xì)刺中前列腺素中介過(guò)程?,影響止吐療效的主要因素,慢性酒精攝取歷史(飲酒歷史) 年齡 性別 以往化療的情況 化療藥物的致吐強(qiáng)度 止

13、吐治療 止吐治療使用的療程數(shù),止吐治療原則,對(duì)輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠 對(duì)重度致吐或TBI，需聯(lián)合使用止吐藥物 聯(lián)合用藥時(shí)考慮不同作用方式的藥物 選擇止吐藥物時(shí)應(yīng)考慮病人的年齡及對(duì)此藥物的接受能力 止吐藥物應(yīng)在化、放療前合適時(shí)間預(yù)防性使用 5-HT3受體拮抗劑對(duì)遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效，DV對(duì)病人影響較小，不需專門(mén)考慮,造血細(xì)胞集落刺激因子 (CSFS),CSFS生物學(xué)功能及藥理作用,造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子 作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化 終未細(xì)胞功能活化 G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減

14、少,G-CSF、GM-CSF作用,特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(CFU-GM)促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量 作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能 GM-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力,G-CSF、GM-CSF臨床應(yīng)用,預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少為一級(jí)預(yù)防，對(duì)于初次化療者不應(yīng)作為常規(guī)給藥。 經(jīng)歷過(guò)化療而致的發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療 預(yù)防性的應(yīng)用為二級(jí)預(yù)防。 治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴(yán)重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥,G-CSF、GM-CSF的

15、臨床應(yīng)用,增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間提高劑量強(qiáng)度。 骨髓(外周血細(xì)胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢復(fù)，移植前的動(dòng)員。 髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導(dǎo)治療后及MDS但不宜長(zhǎng)期使用。,G-CSF、GM-CSF不良反應(yīng),骨痛 發(fā)生率1539%，與劑量相關(guān)。 發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。 罕見(jiàn)副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過(guò)敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸困難。,G-CSF、GM-CSF的用法,推薦劑量：2.55g/kg/d 皮下或靜脈注射 用藥時(shí)間：化療結(jié)策后2472小時(shí)開(kāi)始應(yīng)用，持續(xù)用致中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過(guò)后計(jì)數(shù)10 x 109為止。 G-CSF、GM-CSF

16、不能與化放療同時(shí)應(yīng)用。,CSFS的臨床研究,以腫瘤療效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。 惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。 GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、 促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究。,氨磷訂 (Amifostine，Ethyol),Ethyol作用機(jī)制,AKP活化 Ethyol WR1605 脫磷酸化基團(tuán) (含游離巰基) WR1605清除氧自由基、修復(fù)損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團(tuán)結(jié)合保護(hù)正常組織。 腫瘤組織 PH低，AKP含量少活性低。 游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達(dá)到腫瘤組織的10

17、0倍。,Ethyol的臨床應(yīng)用,減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊(cè)的適應(yīng)癥。 減輕血液學(xué)毒性尚有待證實(shí)。 減輕神經(jīng)毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預(yù)防DDP和紫杉類藥物的神經(jīng)毒性和耳毒性。,Ethyol的不良反應(yīng),低血壓 惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味 偶有過(guò)敏、低血鈣,Ethyol用法,劑量：910mg/m2 + NS 用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注 15分鐘，每35分鐘量一次血壓， 如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。,雙 膦 酸 鹽,晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲狀腺癌 60% 宮頸癌 50% 膀胱癌 4

18、2% 肺癌 30-40% 腎癌 20-25%,骨轉(zhuǎn)移類型,溶骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實(shí)體瘤的腺癌轉(zhuǎn)移而來(lái) 成骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞通過(guò)破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ) 混合性骨轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移疼痛,腫瘤相關(guān)因子釋放破骨細(xì)胞活性 溶骨性骨質(zhì)破壞 疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素II TNF 腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織,骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥,頑固性疼痛 功能障礙 病理性骨折 脊髓壓迫 高鈣血癥,雙膦酸鹽藥理作用,OH OH 雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以 (C) 一個(gè)碳原子取代中間的氧原子使 O= P- O -P =O 其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的部分

19、羥基可使鈣離子晶體和骨質(zhì)無(wú)機(jī) OH OH 監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差別使 不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力 焦磷酸鹽 不同,雙膦酸鹽的藥理作用,雙膦酸鹽與骨有高度親合力 優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn) 骨形成或吸收加速部位 沉積 骨表面 破骨細(xì)胞攝取 抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞,雙膦酸鹽的藥理作用,吸附在骨小梁表面 抑制破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟破骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞活性 ,不同類型的雙膦酸鹽,通用名 專用名 相對(duì)強(qiáng)度 目前狀況 Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO) Clodronate Bonefos 10 FDA-HC (氯膦酸鈉) (骨膦) 已完成III期臨床研究 Tiludronate

20、Skelid 10 FDA-O Pamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV (帕米膦酸鈉) (阿可達(dá)) FDA-HC(IV) Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO) (阿倫膦酸鈉) (固邦) Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期臨床研究 (邦助力) Zolcdronate (擇泰) 100000 已完成III朝臨床研究,帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)臨床研究 (n=382),結(jié)果 帕米膦酸鈉 安慰劑 P值 90mg iv 1/月 x 12 出現(xiàn)第一次并發(fā)癥 中位時(shí)間 13.1月 7.0月 0.005 發(fā)生

21、并發(fā)癥患者比例 43% 56% 0.008 疼痛程度改變 0.046 體力狀態(tài)評(píng)分 0.027 引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791,雙膦酸鹽在預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床研究,作者 藥物 病例數(shù) 結(jié)果 P值 Kanis 骨膦 133 骨M病例數(shù)少于 對(duì)照組(15/19 ) 無(wú)差異 Van Holtcn- 帕米膦酸 124 第一次影像學(xué)出現(xiàn) Vcrzantvoort 二鈉 骨M的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目， 二組無(wú)明顯差異,雙膦酸鹽類藥物臨床應(yīng)用,對(duì)總生存沒(méi)有影響，可減少由于骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥 (病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥) 有骨ECT異常，而無(wú)

22、影像學(xué)確診骨破壞，無(wú)疼痛者不推薦應(yīng)用；對(duì)僅有骨外其它器官轉(zhuǎn)移者不應(yīng)使用 輔助治療研究結(jié)果很不一致，不推薦使用 可用于MM治療 尚不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療，三階梯止痛和局部放療,雙膦酸鹽的研究方向,明確開(kāi)始治療和停止治療的臨床指征 用藥療程 明確作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用 與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用,帕米膦酸鈉臨床研究(Hortobbagyl),382例晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移乳腺癌 帕米膦酸鈉 安慰劑 P值 首次出現(xiàn)骨M 并發(fā)癥中位時(shí)間 90mg iv 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24 13.9m 7.0m 0.001 骨M并發(fā)癥比例 43% 56

23、% 0.008 疼痛程度改善 0.046 體力狀況評(píng)分改善 0.027,口服氯磷酸鈉臨床研究(Patterson),氯磷酸鈉 安慰劑 P值 (1600mg po) 高鈣血癥 28 52 0.01 椎體骨折 84 124 0.025 椎體變形 168 252 0.001 各種晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照,雙膦酸鹽的不良反應(yīng),體溫升高，流感樣癥狀 一過(guò)性疼痛，一過(guò)性肌病、關(guān)節(jié)病 胃腸道反應(yīng) 腎功損害 注射局部疼痛,美 斯 鈉 ( Mesna ),Mesna藥理作用,尿路保護(hù)劑預(yù)防IFO、CTX的出血性膀胱炎 血漿中氧化 Mesna Dimesna Mesna、Dimesna具有很強(qiáng)的親水性

24、，尿路中濃度高 游離 Mesna 磺酸基團(tuán) 結(jié)合 結(jié)合 丙烯醛 4-羥基-Oxazaphophorine代謝物 磷酸異惡唑代謝物的解毒劑,Mesna臨床應(yīng)用,不影響IFO、CTX的療效 與IFO聯(lián)合應(yīng)用：分別在IFO用藥的0,4,8小時(shí)靜脈推注IFO劑量的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結(jié)束1224小時(shí)間 與HD-CTX (1.03.0g/m2)聯(lián)合應(yīng)用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時(shí)靜脈推注 既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過(guò)放療患者,白 介 素-11 (rhIL-11),血小扳生長(zhǎng)因子,促血小扳生長(zhǎng)素(TPO)

25、干細(xì)胞因子(c-kit片段) 白細(xì)胞介素1,3,6,11 GM-CSF,IL-11生物學(xué)特性,由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生 刺激原始造血干細(xì)胞生長(zhǎng) 促進(jìn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟 緩解骨髓抑制血小板減少，促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù) 1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名：Nemega,rhIL-11臨床研究,93例第1周期化療需輸注Pt者隨機(jī)分3組 rhIL-11 50g/kg、25 g/kg、安慰劑 50 g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達(dá)27/28 (p0.05),rhIL-11臨床研究(77例乳腺癌),rhIL-11 安慰劑 P值 Pt輸注 13/40(32.5%) 22/37(59%) 0.03 一線化療 27% 41% 再次化療 36% 87.5% Pt恢復(fù)至 5萬(wàn)/mm2MT