體內(nèi)藥物分析：緒論

1、體內(nèi)藥物分析,Biopharmaceutical analysis,第一章 緒 論,第一節(jié) 體內(nèi)藥物分析的意義、性質(zhì)、 對(duì)象和任務(wù),臨床藥學(xué)的概念,以病人為對(duì)象研究藥物及其劑型與機(jī)體相互作用和應(yīng)用規(guī)律的綜合性學(xué)科，旨在用客觀科學(xué)指標(biāo)來研究具體病人的合理用藥。其核心問題是最大限度地發(fā)揮藥物的臨床療效，確保病人的用藥安全與合理。 李煥德、程澤能主編 臨床藥學(xué),臨床藥學(xué)的研究范圍,主要研究藥物的劑型及其合理使用，具體范圍包括： 1. 劑型的設(shè)計(jì) 包括研制和開發(fā)新的藥物制劑以適合不同病人的需要。提供針對(duì)性和科學(xué)性強(qiáng)的劑型和制劑,臨床藥學(xué)的研究范圍,2.劑型中藥物（及賦形劑）的作用機(jī)制及其安全性和危害性

2、 包括介紹新藥、新劑型的作用機(jī)制、劑量、藥物相互作用、禁忌證、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、不良反應(yīng)、血藥濃度監(jiān)測(cè)方法等新藥信息、研究藥物在體內(nèi)和體外相互作用機(jī)制、研究藥物臨床劑量的代謝機(jī)制、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察、藥物過量情況下的代謝機(jī)制以及處理方法等,臨床藥學(xué)的研究范圍,3. 用藥對(duì)象及其遺傳、生理病理?xiàng)l件和要求 包括針對(duì)病人的劑量個(gè)體化、血藥濃度監(jiān)測(cè)、特殊病人的治療方案、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)等方面的研究,臨床藥學(xué)的研究?jī)?nèi)容,臨床藥動(dòng)學(xué)、臨床藥效學(xué)研究 藥物利用度評(píng)價(jià) 藥物相互作用研究 藥物過后代謝機(jī)制和處理方法研究 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察 藥學(xué)監(jiān)護(hù)以及新制劑的開發(fā)和評(píng)價(jià)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、藥物情報(bào)信息研究等,臨床藥

3、學(xué)的主要任務(wù),參與合理用藥 治療藥物監(jiān)測(cè) 藥物不良反應(yīng)監(jiān)察 藥物信息的收集與咨詢服務(wù) 藥物相互作用研究和配伍研究 藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究 新制劑及新劑型研究,藥物的個(gè)體差異,不同病人對(duì)同一種藥物的反應(yīng)存在著量與質(zhì)的差別，即使病人的年齡、性別和生活條件完全相同，對(duì)于同一劑量的同一種藥也可有不同反應(yīng)，這種個(gè)體與個(gè)體間的差異，稱藥物的個(gè)體差異,個(gè)體差異在臨床上的表現(xiàn)形式,特異性：有些人對(duì)某種藥物的反應(yīng)超出該藥物正常的藥理反應(yīng)。如：器官移植抗排斥藥物新山地明或賽斯平 高敏性：有些人對(duì)某些藥物的作用比一般人敏感，使用少量就能產(chǎn)生明顯的療效，用量稍大，就會(huì)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。 耐受性,個(gè)體差異的存在造成藥物

4、在使用過程中出現(xiàn)“化學(xué)上等價(jià)而生物學(xué)上不等價(jià)”的現(xiàn)象,了解藥物在體內(nèi)質(zhì)和量的變化規(guī)律 真正確保藥物應(yīng)用的安全和有效,一、體內(nèi)藥物分析的意義,二十世紀(jì)六十年代以來，在藥學(xué)領(lǐng)域中發(fā)展了兩門與臨床實(shí)踐直接有關(guān)的學(xué)科：臨床藥理學(xué)（Clinical Pharmacology）和生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics；Biopharmacy,臨床藥理學(xué)（Clinical Pharmacology）的研究?jī)?nèi)容主要是：新藥療效與毒性的評(píng)價(jià)、藥物臨床試驗(yàn)的研究、藥物相互作用和作用機(jī)理的研究； 生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics；Biopharmacy）研究的主要內(nèi)容：藥物與制劑在體內(nèi)的吸收、分布

5、、代謝與排泄過程，闡明藥物劑型、工藝藥物濃度藥效之間的關(guān)系，生物利用度及生物等效性的研究,二、體內(nèi)藥物分析的性質(zhì),體內(nèi)藥物分析是通過現(xiàn)代分析手段來了解藥物在生物體內(nèi)數(shù)量與質(zhì)量的變化，以獲得藥物代謝動(dòng)力學(xué)的各種參數(shù)、代謝方式、代謝途徑及代謝產(chǎn)物等信息，從而為藥物的研制生產(chǎn)、藥物臨床試驗(yàn)、藥物作用機(jī)理的探討、藥物質(zhì)量的評(píng)價(jià)以及藥物的改進(jìn)與發(fā)展等工作做出貢獻(xiàn),三、體內(nèi)藥物分析的對(duì)象,3從樣品的來源分,1從分析物分,母體藥物 代謝物 內(nèi)源性物質(zhì)：多巴胺等內(nèi)源激素,2從生物樣品種類分,均勻樣品：血液、尿液等體液 非均勻樣品：肝、腎等器官、組織,人體 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,體內(nèi)藥物分析的任務(wù),一）方法學(xué)的研究主要任務(wù)

6、 1. 探討各種方法應(yīng)用于體內(nèi)藥物分析的規(guī)律性問題 2. 估計(jì)、評(píng)定各種分析方法能達(dá)到的靈敏、專屬、準(zhǔn)確程度 3. 提供合理的、最佳的分析條件,二）為藥物體內(nèi)研究提供數(shù)據(jù) 1新藥研制：提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、生物利用度及血漿蛋白結(jié)合率等基本數(shù)據(jù)。 2已經(jīng)應(yīng)用于臨床的藥物，仍有必要進(jìn)行深入的體內(nèi)研究,體內(nèi)藥物分析的任務(wù),三）開展各種生物樣品的常規(guī)測(cè)定 主要是對(duì)生物體液（血液、尿液等）、臟器組織、頭發(fā)等生物材料中的藥物進(jìn)行測(cè)定。 如 臨床藥理研究：需了解血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。 如 臨床藥學(xué)研究：為實(shí)行給藥方案?jìng)€(gè)體化提供準(zhǔn)確的血藥濃度測(cè)定值,體內(nèi)藥物分析的任務(wù),四）藥物代謝產(chǎn)物的研究與測(cè)定 1.

7、 藥物設(shè)計(jì)、開發(fā) 依那普利依那普利拉 2. 評(píng)價(jià)臨床用藥的安全性及合理性,體內(nèi)藥物分析的任務(wù),五）內(nèi)源性物質(zhì)測(cè)定 內(nèi)源性物質(zhì)（Endogenous Substances）是指機(jī)體內(nèi)的正常生化成分，如激素、乙酰膽堿、尿酸等。在正常生理?xiàng)l件下這些物質(zhì)均處在一定濃度范圍內(nèi)。內(nèi)源性物質(zhì)在體內(nèi)的含量便會(huì)發(fā)生變化或出現(xiàn)異常，提示機(jī)體發(fā)生了病變,體內(nèi)藥物分析的任務(wù),六）濫用藥物的檢測(cè) 1. 法醫(yī)檢驗(yàn)的毒物分析 2. 吸毒者體內(nèi)的毒物檢測(cè) 3. 運(yùn)動(dòng)員體內(nèi)的興奮劑（禁藥）檢查,體內(nèi)藥物分析的任務(wù),第二節(jié) 體內(nèi)藥物分析學(xué)習(xí)方法,一、與藥物分析的聯(lián)系和區(qū)別 1. 聯(lián)系：是藥物分析的一個(gè)分支學(xué)科，藥物分析中所研究的

8、各類藥物的理化性質(zhì)，結(jié)構(gòu)及根據(jù)性質(zhì)、結(jié)構(gòu)導(dǎo)出的各種分析方法都是設(shè)計(jì)體內(nèi)藥物分析方法的參考依據(jù),2. 區(qū)別: （1）目的、性質(zhì)不同：前者以評(píng)價(jià)藥物的真?zhèn)蝺?yōu)劣，即外在質(zhì)量為目的，以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為規(guī)范，由藥檢、質(zhì)檢執(zhí)行，結(jié)果有一定的法律效力；后者評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)的內(nèi)在質(zhì)量，測(cè)定體內(nèi)微量藥物、代謝物及內(nèi)源性物質(zhì)，具有研究和探索性質(zhì),2）方法的不同：前者屬常量分析，多用經(jīng)典方法，部分用儀器分析，方法為各種標(biāo)準(zhǔn)所收載；后者屬微量、痕量分析，只能用具有高分離能力、高靈敏度的現(xiàn)代化儀器分析方法，而且方法學(xué)的研究仍在發(fā)展中,3）對(duì)象不同： 前者結(jié)果主要用于決定被檢藥物及其制劑的質(zhì)量；后者測(cè)定體內(nèi)藥物、代謝物或內(nèi)源性物

9、質(zhì)的濃度，研究藥物的動(dòng)態(tài)過程、求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為臨床安全合理用藥提供數(shù)據(jù)和信息；用于調(diào)整、制定給藥方案；也為新藥研究申報(bào)提供資料,二、學(xué)習(xí)方法 1.在學(xué)習(xí)分析、藥化、藥理、藥分及文獻(xiàn)查閱等課程的基礎(chǔ)上，綜合運(yùn)用以往所學(xué)知識(shí)，學(xué)習(xí)和設(shè)計(jì)體液中常用藥物分析方法。 2.要善于經(jīng)常查閱文獻(xiàn)資料、積累綜合信息，運(yùn)用綜合結(jié)果； 3.要重視實(shí)驗(yàn)技巧的訓(xùn)練和培養(yǎng)獨(dú)立思考、獨(dú)立解決問題的能力,第三節(jié) 體內(nèi)藥物分析的特點(diǎn)與要求,體內(nèi)藥物分析的特點(diǎn),1. 樣品中干擾物多。方法的分離能力、專屬性要強(qiáng)。 2. 樣品量少。方法要可靠準(zhǔn)確，細(xì)致熟練。 3. 濃度很低，方法有高靈敏度、準(zhǔn)確度和精密度，穩(wěn)定而較高的回收率,體內(nèi)

10、藥物分析的特點(diǎn),4. 數(shù)據(jù)結(jié)果重現(xiàn)性一般較差； 5. 由于新技術(shù)新方法層出不窮，因此就方法而言，具有研究和探索的性質(zhì)，并在不斷充實(shí)和完善之中。 6. 工作量較大，測(cè)定數(shù)據(jù)的處理和結(jié)果的闡明較復(fù)雜,體內(nèi)藥物分析的新要求,高靈敏度檢測(cè)方法的運(yùn)用 高選擇性、高專屬性的分離方法的建立 分析方法應(yīng)達(dá)到所要求的精密度和準(zhǔn)確度，具有穩(wěn)定、較高的回收率 求解出具有實(shí)驗(yàn)和臨床意義的參數(shù)、模型,第四節(jié) 體內(nèi)藥物分析的發(fā)展概況 及學(xué)科熱點(diǎn)問題,體內(nèi)藥物分析的發(fā)展,1國(guó)外發(fā)展概況 60年代初 發(fā)現(xiàn)藥效與血藥濃度關(guān)系 70年代 體內(nèi)藥物分析方法建立 80年代 發(fā)展迅猛，新儀器不斷涌現(xiàn) 90年代 成為一門綜合性很強(qiáng)的應(yīng)用

11、學(xué)科,2國(guó)內(nèi)情況 我國(guó)學(xué)者對(duì)體內(nèi)藥物分析的關(guān)注始于二十世紀(jì)七十年代末。1981年，南京藥學(xué)院吳如金教授在“中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物分析第一次學(xué)術(shù)會(huì)議”上首次作了“體內(nèi)藥物分析謅議”的學(xué)術(shù)報(bào)告，引起了與會(huì)者的關(guān)注和興趣。隨后，在全國(guó)各地相繼舉辦了多期培訓(xùn)班，對(duì)體內(nèi)藥物分析的意義、任務(wù)、方法技術(shù)及應(yīng)用情況進(jìn)行了介紹與推廣,體內(nèi)藥物分析的發(fā)展,80年代初，藥物分析工作者倡導(dǎo)，1980年版藥物分析教材中納入部分內(nèi)容，第二、三版增加體內(nèi)藥物分析一章。第四版、第五版取消，各學(xué)校開設(shè)體內(nèi)藥物分析課程。 80年代開始在醫(yī)院進(jìn)行臨床藥學(xué)工作，主要測(cè)定藥物濃度,體內(nèi)藥物分析的發(fā)展,學(xué)科前沿,游離藥物濃度測(cè)定 代謝物的檢測(cè)與

12、研究 對(duì)映體分析的監(jiān)測(cè)與研究 F/T，S/P及它們之間的相關(guān)性研究,學(xué)科前沿,體內(nèi)微量元素的測(cè)定與研究 新技術(shù)、新方法的聯(lián)用研究 分析方法的質(zhì)量控制研究 直接進(jìn)樣方法研究,第二章 體內(nèi)藥物分析相關(guān)的基礎(chǔ)理論概述,內(nèi)容提要,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 第二節(jié) 血藥濃度與臨床療效的關(guān)系 第三節(jié) 血藥濃度與合理用藥 第四節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè) 第五節(jié) 血藥濃度測(cè)定種類,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,一、藥物的吸收 二、藥物的分布 三、藥物的代謝 四、藥物的排泄,藥物體內(nèi)過程示意圖,一、藥物的吸收（Absorption,藥物由給藥部位未經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)變化而進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的過程。 給藥途徑： 血管內(nèi)給藥（無吸收過程） 血

13、管外給藥（入血前經(jīng)歷吸收過程,藥物的吸收部位,胃腸道吸收； 注射部位的吸收； 粘膜與皮膚吸收； 其他部位的吸收,一）胃腸道吸收,1. 從胃吸收 吸收的快慢與程度與藥物的離解度及藥物的脂溶性密切相關(guān) 胃液呈酸性（pH0.9-1.5） ：有機(jī)弱酸性藥物易吸收 在pKa相近的情況下，分子狀態(tài)藥物中脂溶性大者，其吸收也快 但停留時(shí)間短，吸收量有限,2. 從小腸吸收（主要部位） 腸液呈弱堿性：有機(jī)弱堿性藥物易吸收。 停留時(shí)間長(zhǎng)，吸收面積大，為胃腸道吸收的主要部位,1）劑型及理化特性 溶液劑的吸收較片劑快 分散片的吸收速度和程度普通片緩釋片 微乳化的環(huán)孢霉素A普通膠囊制劑,3. 影響胃腸道吸收的因素,2）

14、 食物一般認(rèn)為食物會(huì)延緩藥物的吸收 減慢藥物自胃內(nèi)排出，延遲小腸的吸收 食物吸收水分，延遲固體制劑的崩解和藥物的溶出 內(nèi)容物粘度增大，阻礙藥物向管壁擴(kuò)散，使吸收減慢 食物中含有較多脂肪時(shí)，可促進(jìn)難溶性藥物的吸收，如灰黃霉素,食物與藥物之間也存在著相互作用。 長(zhǎng)期飲酒可使肝藥酶的活性發(fā)生變化，進(jìn)而影響某些藥物的代謝。 茶中的咖啡因和茶堿可使中樞抑制藥的作用下降，其中的鞣酸能與多種金屬離子、苷類和生物堿等結(jié)合產(chǎn)生沉淀而影響它們的吸收,3） 胃腸道的功能狀態(tài)： 胃腸道血流量 胃腸道黏膜分泌物的容量 組分和粘度的改變 胃排空的速率,4）藥物的首過效應(yīng)（First Pass Effect）: 藥物經(jīng)胃腸

15、粘膜吸收后都要經(jīng)過肝臟，某些藥物可被腸液或腸壁上的腸菌酶破壞代謝，或在肝內(nèi)受到微粒體混合功能氧化酶等藥酶代謝的影響，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。如普萘洛爾等，與食物同服可提高生物利用度,5）藥物相互作用： 藥物配伍使用時(shí)可影響其中某一藥的胃腸道吸收：含二價(jià)或三價(jià)金屬離子（鈣、鎂、鐵、鉍、鋁）藥物若與四環(huán)素類、喹諾酮類抗生素等同服，胃腸道內(nèi)形成難溶性絡(luò)合物，吸收減少,同時(shí)服用氫氧化鋁凝膠或牛奶 對(duì)去甲金霉素血藥濃度的影響,6）吸煙對(duì)藥物吸收的影響： 煙草中多環(huán)芳烴類化合物能增強(qiáng)肝藥酶活性，加速一些主要經(jīng)肝臟代謝藥物的代謝，使其血藥濃度及療效降低,被注射藥物必須兼具一定程度的水溶性和脂溶性 注射部位,

16、二）注射部位的吸收,三）黏膜與皮膚吸收,1. 黏膜吸收 吸收較少，主要發(fā)揮局部藥理作用。對(duì)首過效應(yīng)明顯的藥物如異丙腎上腺素片，硝酸甘油片吸收迅速，臨床應(yīng)用廣。 2.皮膚吸收 脂溶性藥物易自皮膚吸收,四）其他部位的吸收,1. 直腸內(nèi)給藥 吸收機(jī)制與胃腸道相似，但吸收表面積小，不如口服迅速而規(guī)則 2. 肺部藥物的吸收 揮發(fā)性或氣體藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式由肺吸收。吸收速度與藥物濃度成正比，顆粒越小，吸收越快,二、藥物的分布（Distribution,藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，再由血液透過各種生理屏障向機(jī)體各部位可逆轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)； 血流量與膜通透性； 體內(nèi)特殊屏障； 藥

17、物與血漿蛋白的結(jié)合,影響藥物分布的主要因素,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其理化性質(zhì)： 藥物的酸堿性 藥物理化性質(zhì)（離解度、親脂性） 藥物與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合的能力,一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì),弱酸性藥物在細(xì)胞外液的濃度細(xì)胞內(nèi)液 弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液的濃度細(xì)胞外液,二）血流量與膜通透性,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織的分布速度取決于： 血流量與膜通透性。 1. 血流量 灌注速率：每單位組織容積中，每分鐘通過組織的 血液毫升數(shù)。 2. 膜通透性 細(xì)胞膜由極性和非極性兩類氨基酸組成,藥物體內(nèi)過程示意圖,藥物穿過細(xì)胞膜有被動(dòng)擴(kuò)散和載體媒介的轉(zhuǎn)運(yùn)兩種主要方式 （1）被動(dòng)擴(kuò)散：藥物由濃度高的一側(cè)向膜對(duì)側(cè)的擴(kuò)散。屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)

18、（血藥濃度與給藥劑量呈劑量依賴關(guān)系） 。 轉(zhuǎn)運(yùn)速率取決于：生物膜的通透性；膜兩側(cè)的濃度梯度；藥物的脂/水分布系數(shù),2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（載體媒介的轉(zhuǎn)運(yùn)）：需借助于轉(zhuǎn)運(yùn)載體或轉(zhuǎn)運(yùn)酶（如某些膜蛋白），具有高度選擇性，可為同類物質(zhì)所競(jìng)爭(zhēng)，有飽和現(xiàn)象，需消耗能量，并能逆電化學(xué)梯度和濃度梯度而轉(zhuǎn)運(yùn),圖22 載體媒介的轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖,三）體內(nèi)特殊屏障,1. 血腦屏障： 腦組織中毛細(xì)管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所形成的屏障。其藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)擴(kuò)散為主。高解離度的、非脂溶性和蛋白結(jié)合率高的藥物難以通過。 2. 胎盤屏障： 藥物穿透胎盤主要通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。脂溶性的非離子化的藥物易通過,四）藥物與血漿蛋白的結(jié)合,藥物進(jìn)入體內(nèi)后，大多數(shù)能與

19、生物大分子，特別是血漿蛋白存在不同程度結(jié)合。由于只有游離型藥物才能透過細(xì)胞膜屏障，所以與血漿蛋白的結(jié)合直接影響藥物在體內(nèi)的分布,三、藥物的代謝（Metabolism,藥物的代謝是指藥物經(jīng)過體內(nèi)吸收、分布之后，在藥酶的作用下經(jīng)歷化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程，機(jī)體通過生物轉(zhuǎn)化將親脂性的藥物變成極性較強(qiáng)、更易于由腎臟排泄的產(chǎn)物代謝物,一）藥物代謝的反應(yīng)類型及過程,1. 藥物代謝的化學(xué)途徑及部位 藥物代謝主要在肝內(nèi)進(jìn)行，也發(fā)生在血漿、胃腸道、肺、皮膚、腎臟或其他組織細(xì)胞，絕大多數(shù)藥物代謝均是細(xì)胞內(nèi)特異的酶催化反應(yīng),2. 藥物代謝的反應(yīng)類型及特性 I相代謝反應(yīng)（phase I reactions）： 在藥物結(jié)構(gòu)中

20、引入羥基、羧基極性基團(tuán)，增加水溶性，以利于藥物經(jīng)泌尿和消化系統(tǒng)排泄,I相代謝反應(yīng)包括： 氧化 碳原子氧化（甲苯磺丁脲）； 羥基化（苯妥英）； 脫烷基氧化（丙咪嗪）； N-和S-氧化（氯丙嗪） 還原華法林的酮基被還原成醇基 水解普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸,甲苯磺丁脲氧化代謝途徑,占使用劑量的30,占使用劑量的60,苯妥英羥基化代謝為對(duì)羥基苯妥英,丙咪嗪經(jīng)氧化脫甲基生成去甲丙咪嗪,氯丙嗪氧化為氯丙嗪亞砜,華法林酮基被還原為醇基,普魯卡因在體內(nèi)水解生成對(duì)氨基苯甲酸,II相代謝反應(yīng)（phase II reactions）： I相代謝產(chǎn)物再與體內(nèi)的一些內(nèi)源性化合物結(jié)合，生成極性更大的新的代謝物從尿液中

21、排出體外。 II相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)（Conjugation,II相代謝反應(yīng)包括： （1）葡萄糖醛酸 （2）硫酸 （3）甘氨酸 （4）谷胱甘肽 （5）S腺苷甲硫氨酸 （6）乙?；悷熾?非那西丁在體內(nèi)的I相代謝和II相代謝反應(yīng),異煙肼在乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下被代謝為乙酰異煙肼,二）藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性,藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生的藥理結(jié)果有： 1. 有藥理活性的藥物轉(zhuǎn)化成無活性物質(zhì) 2. 前體藥物在體外無藥理活性經(jīng)體內(nèi)過程使藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物（環(huán)磷酰胺磷酰胺氮芥 ） 3. 代謝轉(zhuǎn)化使代謝物的藥理活性改變（非那西丁對(duì)乙酰氨基酚,三）影響藥物代謝的因素,1. 藥物代謝的個(gè)體差異性 2. 年齡和性別對(duì)藥

22、物代謝的影響 3. 藥物相互作用對(duì)藥物代謝的影響 4. 疾病對(duì)藥物代謝的影響,1. 藥物代謝的個(gè)體差異性,個(gè)體差異 不同種族或同種族中不同個(gè)體間的體內(nèi)藥物代謝存在先天差異：遺傳學(xué)差異、非遺傳學(xué)差異（年齡、性別、肝功能、藥物代謝的“時(shí)間周期節(jié)律”和環(huán)境因素,代謝分型： 快代謝型（extensive metabolizer,EM） 慢代謝型（poor metabolizer,PM） 呈代謝多態(tài)性的代謝類型：乙酰化和羥化代謝 重要原因： 遺傳學(xué)因素導(dǎo)致酶活性差異?？诜嗤瑒┝浚?5mg）后平均血漿中乙基嗎啡濃度PM組比EM組明顯偏高,單劑量口服乙基嗎啡25mg后， 快代謝組（EM）和慢代謝組（PM）

23、血漿中乙基嗎啡的濃度變化,2. 年齡和性別對(duì)藥物代謝的影響,年齡：未成年人和老年病人對(duì)藥物的藥理作用及毒性的敏感性均較一般成年人明顯增強(qiáng)（酶活性低、內(nèi)源性輔助因子少、肝血流量少，而引起藥物的代謝速率減慢）。 口服相同劑量（40mg）的胃酸抑制藥奧美拉唑后，老年人組的血藥濃度顯著高于年輕人組,性別 ： 雄性大鼠的藥物代謝速率較成年雌性大鼠要快得多雄性激素 婦女妊娠期間生理上的變化，影響藥代動(dòng)力學(xué)的各個(gè)環(huán)節(jié),3. 藥物相互作用對(duì)藥物代謝的影響,藥物相互作用對(duì)藥物代謝的影響主要表現(xiàn)在對(duì)肝藥酶（細(xì)胞色素P-450及細(xì)胞色素P-448）的酶促和酶抑作用 藥物代謝的增強(qiáng)：促進(jìn)酶的合成速率或抑制酶的降解速率

24、，其結(jié)果加快了藥物代謝。 如：環(huán)孢霉素與利福平合用，環(huán)孢霉素的血藥濃度顯著降低,口服環(huán)孢菌素10mg/kg后（a）與靜注3mg/kg后（b） 的藥時(shí)曲線,藥物代謝的抑制：抑制微粒體藥酶活性，其結(jié)果降低了藥物的代謝。 如：氯霉素與苯妥英合用，增強(qiáng)了苯妥英的作用,4. 疾病對(duì)藥物代謝的影響,肝臟疾病代謝； 心臟?。ㄒ鸶窝髯兓┐x； 呼吸系統(tǒng)疾病代謝； 甲狀腺功能疾病代謝（低下代謝慢、亢進(jìn)代謝快,四、藥物的排泄（Excretion, Elimination,定義； 藥物及其代謝物從體內(nèi)被清除的過程。 排泄器官：腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺等 腎排泄和膽汁排泄是兩個(gè)主要途徑,一）腎排泄,腎臟：人

25、體排泄藥物及代謝物的重要器官。 藥物從腎臟的排泄取決于： 1. 藥物本身的理化性質(zhì) 2. 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度 3. 腎臟的生理狀況,藥物的腎排泄率 腎小球?yàn)V過率腎小管分泌率 腎小管重吸收率,二）膽汁排泄,藥物消除的另一重要途徑 藥物原型物隨膽汁直接排出（次要途徑） 藥物代謝物隨膽汁排出（重要途徑） C血漿 C膽汁 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) C血漿 C膽汁 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),肝腸循環(huán)（entero-hepatic cycle）： 藥物通過胃腸道吸收，膽汁分泌泄入小腸，而后再被小腸重吸收的過程； 藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為代謝物，代謝物被分泌入膽汁，然后在小腸又轉(zhuǎn)化為藥物而被吸收的過程。 造成藥物的延遲排泄，在藥代動(dòng)力學(xué)

26、曲線上表現(xiàn)為雙吸收峰特征。如苯巴比妥、洋地黃毒苷等,三）其他排泄途徑,經(jīng)呼吸道排泄（揮發(fā)性或醇類） 經(jīng)外分泌腺排泄（乳汁,第二節(jié) 血藥濃度與臨床療效的關(guān)系,一、藥物臨床效應(yīng)的個(gè)體差異性,一）藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系 藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、強(qiáng)度與起效作用時(shí)間及藥物作用“量”的規(guī)律的科學(xué)。 藥物療效受體周圍藥物的 “量”（強(qiáng)度、作用時(shí)間）藥物體內(nèi)血藥濃度,1. 時(shí)效曲線,單劑量給藥后，于不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定藥物的臨床效應(yīng)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)作圖，即得時(shí)效曲線,單劑量給藥后的時(shí)效曲線,2. 血藥濃度時(shí)間曲線,單劑量給藥后，于不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定藥物的血藥濃度，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血藥

27、濃度為縱坐標(biāo)作圖，即得血藥濃度時(shí)間曲線,3. 療效時(shí)間曲線與血藥濃度時(shí)間曲線的關(guān)系,療效時(shí)間曲線多數(shù)情況下可反映藥物效應(yīng)隨時(shí)間的變化趨勢(shì)； 血藥濃度時(shí)間曲線可反映血中藥物濃度隨時(shí)間的變化趨勢(shì) 藥時(shí)曲線和時(shí)效曲線可互相參考，但不能相互替代，在制度臨床給藥方案時(shí)需綜合評(píng)價(jià),4. 藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng),藥物蓄積：在前次給藥的體內(nèi)藥物尚未完全消除時(shí)第二次給藥； 作用蓄積：在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)第二次給藥； 中毒反應(yīng)：體內(nèi)蓄積達(dá)到過量的程度就可產(chǎn)生蓄積中毒反應(yīng)。 制定連續(xù)給藥方案，應(yīng)考慮連續(xù)用藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),二）造成藥物臨床效應(yīng)個(gè)體差異因素,凡影響藥物體內(nèi)過程（血藥濃度變化）的因素均

28、直接影響藥物臨床效應(yīng)，主要三方面因素： 1. 藥物方面的因素：藥物的劑量、劑型、制劑工藝、復(fù)方制劑,2. 機(jī)體方面的因素：年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、精神因素、疾病狀態(tài)（疾病對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響；疾病影響機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性）和遺傳因素 3.環(huán)境條件方面的因素：給藥途徑、時(shí)辰藥理學(xué)、連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性、聯(lián)合用藥的藥物相互作用、吸煙、嗜酒與環(huán)境污染,二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系,藥效作用強(qiáng)弱 受體部位的藥物濃度 血液中藥物濃度。 因此，血藥濃度可作為間接反映受體部位藥物濃度的指標(biāo)。但此處血液中藥物濃度 指的是未與蛋白結(jié)合的游離型藥物濃度，因?yàn)橹挥杏坞x型藥物才能跨模轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)受體部位，所以游離藥物濃度才真

29、正與藥物的藥理效應(yīng)乃至毒副反應(yīng)關(guān)系密切,目前血藥濃度監(jiān)測(cè)測(cè)定的大都是藥物的總濃度（包括游離藥物濃度和結(jié)合藥物濃度）。一般藥物總濃度能反映出藥理作用的強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，但在下列特殊情況下，總濃度的變化與游離藥物的變化不平行,1. 與血漿蛋白具有高度親和力的藥物； 2. 疾病肝腎疾病時(shí)血漿蛋白濃度降低，而使藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低，游離藥物濃度增加； 3. 血漿蛋白結(jié)合率存在個(gè)體差異藥物如奎尼丁血漿蛋白結(jié)合率范圍為5090，測(cè)得藥物總濃度相同，由于血漿蛋白結(jié)合率差異大，使蛋白結(jié)合率高的療效不明顯，蛋白結(jié)合率低的卻引起中毒反應(yīng)。 在上述因素下監(jiān)測(cè)血中游離藥物濃度比總藥物濃度更能真實(shí)反映與藥理效應(yīng)

30、的相關(guān)性,三、活性代謝物與藥效的關(guān)系,活性代謝物：藥物在體內(nèi)形成具有藥理活性的代謝物 如：心得舒口服生物利用度高（在吸收過程中形成4羥基心得舒） 測(cè)定活性代謝物的濃度有助于解釋臨床觀察結(jié)果和闡明藥理效應(yīng)的變異性,四、有效血藥濃度范圍,多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)甚至毒副反應(yīng)具有良 好的相關(guān)性，如苯妥英鈉： 10ug/ml 無藥理效應(yīng) 1020ug/ml 具有抗癲癇與抗心率失常作用 2030ug/ml 出現(xiàn)眼球震顫 3040ug/ml 出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失常 40ug/ml 出現(xiàn)精神異常,臨床上提出“有效血藥濃度范圍”的概念 ： 最低有效濃度與最低毒性濃度之間的血藥濃度,第三節(jié) 血藥濃度與合理用藥,一、血

31、藥濃度的臨床意義,一）血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度 近代藥理學(xué)研究證明，大多數(shù)藥物藥理作用是體內(nèi)藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果。 R + D RD E R：藥物受體 RD：藥物受體復(fù)合物 D：藥物 E：藥理作用,影響RD形成的因素： 1. 藥物在受體部位的濃度 2. 單位容積內(nèi)受體的數(shù)量 3. 藥物與受體間親和力的強(qiáng)弱,血藥濃度可間接反映藥物在受體部位的濃度，根據(jù)血藥濃度可以間接推測(cè)藥物的藥理作用強(qiáng)度。 例：保泰松的抗炎有效劑量在兔和人中分別為300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血藥濃度都在1020ug/ml之間,二）血藥濃度研究的應(yīng)用,生物利用度（Bio-availability

32、）：研究生物體對(duì)藥物的利益程度 藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）：研究藥物體內(nèi)過程對(duì)藥理作用強(qiáng)度的影響 治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug Monitoring ,TDM）：關(guān)注血藥濃度與臨床療效和安全性的關(guān)系 藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）：研究受體對(duì)藥理作用強(qiáng)度的影響,三）與血藥濃度相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),1. 藥時(shí)曲線（Drug concentration-time curve） 以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物的一些特征數(shù)量（如體內(nèi)藥量、血藥濃度、尿藥排泄速度、累計(jì)尿藥量等）為縱坐標(biāo)繪制的曲線,2. 藥時(shí)曲線下面積（Area under concentrat

33、ion-time curve, AUC） 代表單次給藥后機(jī)體對(duì)藥物的吸收總量，反映藥物的吸收程度。 可通過統(tǒng)計(jì)矩積分法（梯形法）或藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)公式法求算；試驗(yàn)藥品AUC值與參比藥品的AUC值相比可求出試驗(yàn)藥品的生物利用度,3. 峰值血藥濃度（Maximum of drug concentration, Cmax） 血管外給藥后血漿最高藥物濃度，闡述血藥濃度與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系,4. 達(dá)峰時(shí)間（Time of drug concentration,Tmax） 血管外給藥時(shí)，達(dá)到最大血藥濃度時(shí)的時(shí)間，判斷血管外給藥后機(jī)體對(duì)藥物吸收的快慢,5. 生物利用度（Bioavalilability） 藥物

34、吸收速度與程度的一種量度：不同藥物制劑或相同的藥物制劑通過比較兩種制劑的藥時(shí)曲線，并對(duì)其AUC、Cmax和Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，判斷兩種制劑是否生物等效,6. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution,Vd） 是T時(shí)體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值 Vd = Dt / Ct 推測(cè)藥物在體液中分布的廣泛程度和組織對(duì)藥物的攝取量,7. 半衰期（Half-life,t1/2） 藥物在體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間。 t1/2 = 0.693 / k t1/2是判斷藥物在體內(nèi)殘留量的重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。當(dāng)體內(nèi)藥物經(jīng)過3.32、6.64和9.96個(gè)生物半衰期時(shí)，藥物在體內(nèi)消除分別為

35、總量的90、99和99.9,8.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-state plasma-concentration,Css） 以一定的時(shí)間間隔，用相同的劑量多次給藥，當(dāng)藥物的吸收速率與消除速率達(dá)到平衡時(shí)，血藥濃度可維持在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該波動(dòng)范圍定義為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。穩(wěn)態(tài)血藥濃度常用于判斷治療藥物監(jiān)測(cè)的采血時(shí)間以及毒副反應(yīng)和療效,圖2-10 多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)的藥時(shí)曲線,靜脈注射,口服,二、血藥濃度的臨床應(yīng)用,1. 根據(jù)血藥濃度選擇適當(dāng)?shù)乃幬?2. 根據(jù)血藥濃度選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑 3. 根據(jù)血藥濃度指導(dǎo)選擇藥物劑量 4. 根據(jù)血藥濃度的半衰期確定給藥次數(shù),第四節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè),治療藥

36、物監(jiān)測(cè)（TDM） 是近20年來在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)領(lǐng)域內(nèi)興起的一門新的邊緣學(xué)科。它是在藥代動(dòng)力學(xué)原理指導(dǎo)下，應(yīng)用先進(jìn)的分析技術(shù)，通過測(cè)定血液或其它體液中的藥物濃度，從而用于指導(dǎo)臨床合理用藥，達(dá)到提高療效，避免或減少不良反應(yīng)的目的,同時(shí)，它也為藥物過量中毒的診斷以及病人是否遵醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。 近年來，國(guó)外又將治療藥物監(jiān)測(cè)稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM,治療藥物監(jiān)測(cè)的目的： 1. 核心目的是實(shí)現(xiàn)合理的給藥方案?jìng)€(gè)體化 2. 協(xié)助診斷和處理藥物過量中毒及進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究 3. 了解患者是否遵醫(yī)囑用藥，提高用藥依從性,臨床

37、給藥方案?jìng)€(gè)體化： 根據(jù)不同患者的生理、病理狀況，調(diào)整適合劑量及給藥間隔使臨床用藥更安全、有效、合理。結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)、臨床藥效學(xué)、毒副作用等來制定。 1. 藥學(xué)指標(biāo)：華法林臨床測(cè)定凝血酶原時(shí)間； 水楊酸臨床出現(xiàn)耳鳴、惡心； 降壓藥臨床測(cè)定血壓； 降血糖藥臨床測(cè)定血糖 2. 血藥濃度： 地高辛腎毒性,治療藥物監(jiān)測(cè)的特點(diǎn)： 一般只監(jiān)測(cè)一次血藥濃度，不測(cè)藥物經(jīng)時(shí)變化濃度； 監(jiān)測(cè)方法要求快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，以適應(yīng)臨床需求,治療藥物監(jiān)測(cè)的原則： 1. 藥物有效血藥濃度范圍狹窄（地高辛、奎尼丁） ； 2. 藥物劑量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）； 3. 藥物體內(nèi)過程個(gè)體差異大，具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性，難

38、以通過劑量控制估計(jì)血藥濃度（苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等,4. 處于某些疾病狀態(tài)下服藥（胃、肝、腎） 5. 合并用藥有互相作用而影響療效或有中毒時(shí)； 6. 某些藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身的癥狀相似（如高地辛、速尿等）； 7. 長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差或產(chǎn)生耐藥性； 8. 常規(guī)劑量下出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)：診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫(yī)療事故提供法律依據(jù),需進(jìn)行臨床藥物監(jiān)測(cè)的藥物包括 1. 治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒付作用強(qiáng)的藥物。 如：地高辛（安全有效血清濃度范圍0.82.0 ng/ml） 2. 非線性代謝，消除速率與劑量有關(guān)的藥物。 如：苯妥英鈉（安全有效血清濃度范圍1020 mg/L）

39、 3. 心、肝、腎、腸道疾病引起ADME顯著變化者。 如：肝、腎功能損傷者，器官移植受者等,4. 長(zhǎng)期用藥產(chǎn)生耐藥性及血藥濃度可能發(fā)生異常變化者 如：丙戊酸 （安全有效血清濃度范圍50100 mg/L） 5. 合并用藥量，因藥物相互作用引起ADME改變者。 如：合用肝藥酶誘導(dǎo)/抑制劑（魯米那/氯霉素） 6. 常規(guī)劑量下出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)；診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫(yī)療事故提供依據(jù)時(shí)，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度,1. 建立TDM實(shí)驗(yàn)室 （人員、儀器、試劑 等） 2. 建立體液濃度分析方法學(xué)（FPIA、 HPLC 、 MEIA、GC等） 3. 建立TDM內(nèi)部和外部質(zhì)控（ 雙盲 等 ） 4. 建立TD

40、M報(bào)告系統(tǒng)（結(jié)果的解釋 等） 5. TDM工作的臨床應(yīng)用（參加臨床會(huì)診及用藥討論等,如何開展治療藥物監(jiān)測(cè),如何通過血藥濃度監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化,1) 方法的特異性，靈敏度和準(zhǔn)確度要達(dá)到規(guī)定的水平 2) 及時(shí)出報(bào)告, 使有關(guān)血藥濃度信息具有最大利用價(jià)值; 3) 掌握正確的采樣時(shí)間和采樣方法: 多劑服藥達(dá)穩(wěn)態(tài) ( 超過 5 個(gè)半衰期以上 ) 后采血 口服給藥消除相取樣, 血漿濃度可反映作用部位藥物濃度 評(píng)價(jià)療效測(cè)谷值血藥濃度 評(píng)價(jià)毒性測(cè)峰值血藥濃度,為什么要達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取樣？ 當(dāng)藥物的吸收速率與消除速率達(dá)到平衡時(shí)（既達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度），觀察血藥濃度是否落在治療窗范圍內(nèi)才有臨床指導(dǎo)意義（過早

41、增加或減少劑量都會(huì)造成不良影響）。 為什么達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后還需間隔一定時(shí)間取樣？ 峰值：觀察波動(dòng)范圍是否超過TC； 谷值：觀察波動(dòng)范圍是否低于MEC（更能反映治療效果）. 為什么要給予負(fù)荷劑量后測(cè)定峰值？ 負(fù)荷劑量的給予可使?jié)舛缺M快落入治療窗（適合于急癥），測(cè)定峰值是防止?jié)舛冗^高,治療藥物監(jiān)測(cè)的發(fā)展與展望 分析方法更加靈敏、簡(jiǎn)便、快速、可靠 藥物活性代謝物的監(jiān)測(cè) 游離藥物濃度的監(jiān)測(cè) 手性藥物血藥濃度監(jiān)測(cè) 群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展（聯(lián)合用藥,第五節(jié) 血藥濃度測(cè)定種類,一、游離型和結(jié)合型藥物總濃度的測(cè)定 二、游離型藥物濃度的測(cè)定 三、藥物活性代謝物的測(cè)定 四、對(duì)映體藥物的測(cè)定 五、內(nèi)源性活性化合

42、物的測(cè)定,一、游離型和結(jié)合型藥物總濃度的測(cè)定,血藥濃度血清或血漿中原型藥物濃度（游離型結(jié)合型） TDM的首要工作是測(cè)定血液、唾液、尿液或其它體液中的原型藥物濃度,二、游離型藥物濃度的測(cè)定,游離型血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度直接相關(guān)。 游離型血藥濃度測(cè)定方法： 1. 平衡透析法（equilibrium dialysis） 2. 超濾法（ultrafiltration,1. 平衡透析法（equilibrium dialysis） 測(cè)定法： （1）將含藥血漿與透析液分置半透膜的兩側(cè)，半透膜具有一定的分子截留量，能阻擋血漿蛋白以及與之結(jié)合的藥物； （2） 在一定時(shí)間后，血中游離藥物通過半透膜并達(dá)到平衡； （3） 選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒y(cè)定透析液中及血漿中的藥物濃度,特點(diǎn)： 優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單、可測(cè)定處于平衡狀態(tài)下游離血藥濃度； 缺點(diǎn)：測(cè)得的游離血藥濃度受稀釋作用的影響（透析液中水分透過半透膜使血漿稀