活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究

1、活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾 與創(chuàng)新藥物研究,引言 活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾 創(chuàng)新藥物研究,據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界范圍內(nèi)，在19812002年間批準(zhǔn)上市的1031種藥物中， C.5%的藥物為天然化合物的直接應(yīng)用； B.43%創(chuàng)新藥物是以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾研制而成； A.其他,引言,來(lái) 源,所有抗感染藥物(抗菌、抗病毒、抗真菌)的來(lái)源分布,對(duì)于抗癌藥物，可以分為：天然產(chǎn)物（9，11）、天然產(chǎn)物衍生物（21，27）、合成物（17，21）、合成天然產(chǎn)物類似物（8，10）、藥效團(tuán)來(lái)源于天然產(chǎn)物的合成物（7，9）、藥效團(tuán)來(lái)源于天然產(chǎn)物的合成物天然產(chǎn)物類似物（3，4）。 已經(jīng)證實(shí)天然產(chǎn)物在發(fā)現(xiàn)治療人類疾病的

2、藥物先導(dǎo)物方面起著決定性的作用。自然界仍需要去探索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化學(xué)實(shí)體有待發(fā)現(xiàn)。,活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的意義,推動(dòng)有機(jī)化學(xué)的研究和藥物化學(xué)的發(fā)展； 推動(dòng)藥理學(xué)的研究和發(fā)現(xiàn)藥物作用的新靶標(biāo) 通過(guò)用化學(xué)或生物學(xué)的方法對(duì)活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造（修飾）、衍生物的活性測(cè)試及構(gòu)效關(guān)系等研究，確定結(jié)構(gòu)中的藥效團(tuán)，經(jīng)過(guò)優(yōu)化使活性和生物利用度提高、毒性降低，從而開(kāi)發(fā)新藥。,抗癌藥物Topotecan、Irinotecan；9-硝基喜樹(shù)堿、exatecan、lurtotecan和高喜樹(shù)堿（喜樹(shù)堿衍生物）； 雙環(huán)醇Bicyclol和Etopophos分別是在五味子丙素、鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改

3、造獲得的； 青蒿素類的抗瘧新藥蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多個(gè)國(guó)家，累計(jì)治療1億多患者，挽救了1000萬(wàn)以上病人的生命。蒿甲醚被世界衛(wèi)生組織列為治療兇險(xiǎn)型瘧疾的首選藥物，列入國(guó)際藥典和世界基本藥物名冊(cè)。2004年初，該項(xiàng)成就由泰國(guó)國(guó)王親自授予“馬希頓醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。,利用活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾開(kāi)發(fā)出的新藥實(shí)例,抗老年癡呆新藥石杉?jí)A甲是從我國(guó)特有植物千層塔中提取的一種生物堿，其療效和安全性均好于上世紀(jì)90年代以來(lái)在美國(guó)上市的抗老年癡呆藥物，引起國(guó)際上很大的關(guān)注，近年來(lái)我國(guó)科研工作者又合成了其新衍生物希普林，現(xiàn)已在法國(guó)等國(guó)家28家醫(yī)院進(jìn)入II期臨床實(shí)驗(yàn)，有望在未來(lái)23年成為我國(guó)打入國(guó)際市場(chǎng)

4、的新藥。 經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，它們不僅活性均較原型天然產(chǎn)物高，而且有的毒性有很大的降低。,創(chuàng)新藥物研究是化學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)互相滲透的復(fù)雜研究體系。包含新藥發(fā)現(xiàn)研究和新藥開(kāi)發(fā)研究?jī)纱蟛糠帧?新靶標(biāo)研究,新藥發(fā)現(xiàn)研究,藥物開(kāi)發(fā)研究,新靶標(biāo),新藥候選物,新藥,新基因/新功能,靶標(biāo)發(fā)現(xiàn),靶標(biāo)確證,先導(dǎo)化合 物發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)化合 物優(yōu)化,臨床前 研究,臨床研究,功能基因 研究,市場(chǎng),創(chuàng)新藥物研究示意圖,創(chuàng)新藥物-新藥發(fā)現(xiàn)研究,1、藥物靶標(biāo)(target)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn) 2、藥物篩選 3、藥物設(shè)計(jì) 4、篩選樣品庫(kù) 5、生物活性化合物(hit)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化 6、先導(dǎo)化合物(leadin

5、g compound)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化 7、新藥臨床前研究候選化合物(candidate)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)等。,新藥發(fā)現(xiàn)研究,新藥發(fā)現(xiàn)研究可歸納為四個(gè)階段：,臨床前研究候選化合物確認(rèn),先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化,藥物篩選,靶標(biāo)研究,新藥發(fā)現(xiàn)研究-藥物靶標(biāo),定義：藥物靶標(biāo)是與疾病調(diào)控密切相關(guān)的酶、受體、離子通道、核酸等生物大分子。 藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)研究，即應(yīng)用生物和化學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)具有重要生理功能的新型生物大分子，并驗(yàn)證其是否適合作為藥物靶標(biāo)。,新藥發(fā)現(xiàn)研究-藥物篩選,概念： 藥物篩選即從大量篩選樣品中發(fā)現(xiàn)能影響藥物靶標(biāo)功能，具有治療疾病潛力的活性物質(zhì)的研究過(guò)程。 三大要素： -靶標(biāo) -模型 -樣品庫(kù),靶標(biāo)

6、的先進(jìn)性、專一性、科學(xué)性是藥物篩選的第一要素； 建立快速、靈敏、準(zhǔn)確、可重現(xiàn)的藥物篩選模型，檢測(cè)篩選樣品 對(duì)于藥物靶標(biāo)功能的影響，是篩選取得成功的關(guān)鍵； 篩選樣品包括化學(xué)合成、生物技術(shù)、動(dòng)植物和微生物天然來(lái)源的 單一化合物或成分基本清楚的復(fù)合成分，樣品庫(kù)的容量和質(zhì)量是 開(kāi)展藥物篩選的基本保障。,新藥發(fā)現(xiàn)研究-藥物篩選,新藥發(fā)現(xiàn)研究-先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化,通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物，依據(jù)其活性程度、可成藥特性等，分成hit或先導(dǎo)化合物； Hit是具有新穎結(jié)構(gòu)母核、有一定活性的化合物，并具有進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造價(jià)值； 先導(dǎo)化合物是結(jié)構(gòu)新穎、具有較強(qiáng)的特定生物活性和選擇性、明確的藥效功能、基本符

7、合藥物特性的化合物。,新藥發(fā)現(xiàn)研究-臨床前研究候選化合物確認(rèn),臨床前研究候選化合物是具有新穎結(jié)構(gòu)和藥物特性，具有進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)價(jià)值的化合物。 從hit/先導(dǎo)化合物到臨床前研究候選化合物的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化過(guò)程是集藥物化學(xué)（或生物修飾、分離純化）、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物篩選、藥效功能研究、藥物特性（包括吸收、代謝、安全性等）研究于一體，不斷循環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)和發(fā)明過(guò)程。,新藥發(fā)現(xiàn)研究示意圖,新藥開(kāi)發(fā)研究,概念：驗(yàn)證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準(zhǔn)新藥上市的過(guò)程為新藥開(kāi)發(fā)研究。 新藥開(kāi)發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究?jī)蓚€(gè)階段。,新藥開(kāi)發(fā)研究示意圖,新藥臨床前研究,新藥臨床前研究即通過(guò)非人

8、體試驗(yàn)對(duì)藥物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控以及給藥途徑進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。,新藥臨床前研究包括：,藥物制造工藝、藥物質(zhì)量研究 藥物制劑研究 藥效研究及評(píng)價(jià) 藥物代謝及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究 藥物安全性評(píng)價(jià)及研究等,新藥開(kāi)發(fā)研究-新藥臨床前研究,1、藥物制造工藝、藥物質(zhì)量研究 2、藥物制劑研究 3、藥效研究及評(píng)價(jià) 4、藥物代謝及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究 5、藥物安全性評(píng)價(jià)及研究等,新藥臨床前研究,臨床前各項(xiàng)非人體試驗(yàn)根據(jù)實(shí)際情況可平行或交叉進(jìn)行。依據(jù)候選化合物的不同特性，關(guān)注的側(cè)重點(diǎn)不同，研究的順序可能發(fā)生改變。 臨床前研究的全過(guò)程應(yīng)在統(tǒng)一協(xié)調(diào)下進(jìn)行，并通過(guò)規(guī)范的操作和程序（即good laboratory pr

9、actice, GLP），確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。,新藥臨床評(píng)價(jià),即通過(guò)人體試驗(yàn)對(duì)候選新藥的安全性與有效性作出科學(xué)評(píng)價(jià)，了解人體各種因素對(duì)藥物處置的影響； 新藥臨床評(píng)價(jià)是藥物研究的最后綜合階段； 臨床研究的科學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果，不僅可以保證新藥使用的安全性和有效性，而且可以為進(jìn)一步的新藥研究開(kāi)發(fā)提供各類可靠信息，如對(duì)藥物代謝和作用機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)藥物作用新靶點(diǎn)等。,I期臨床試驗(yàn)的目的是研究候選藥物的耐受性和人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)，通常以健康志愿者為受試對(duì)象，對(duì)特殊疾病治療藥物，如抗腫瘤、艾滋病等以相應(yīng)的患者為受試對(duì)象。 II期臨床試驗(yàn)的目的為檢驗(yàn)候選藥物的初步療效，同時(shí)觀察藥物的毒副作用。 III期臨床試驗(yàn)的目的為深入觀察藥物療效，并檢驗(yàn)藥物的毒副作用。 IV期臨床試驗(yàn)通過(guò)擴(kuò)大樣本，觀察在長(zhǎng)期用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的毒副作用。,-期臨床試