遺傳流行病學(xué)課件

1、遺傳流行病學(xué),第十七章 遺傳流行病學(xué) (genetic epidemiology,1、概述 2、研究方法 3、遺傳性疾病的預(yù)防,遺傳流行病學(xué),第一節(jié) 概述,一、概念：遺傳流行病學(xué)是研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中的分布、發(fā)生的原因、以及制訂預(yù)防或控制對策的學(xué)科。其著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用、作用方式和疾病的控制方法。 研究對象： 與遺傳有關(guān)的疾病 研究目的： 預(yù)防或控制與遺傳有關(guān)的疾病 與流行病學(xué)的區(qū)別：考慮遺傳因素及家庭相似性； 與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)區(qū)別：以人群為著眼點(diǎn) 與群體遺傳學(xué)區(qū)別：人類；群體遺傳學(xué)研究群體 中基因頻率及其影響基因頻 率因素,遺傳流行病學(xué),表 常見的遺傳流行病學(xué)定義

2、,遺傳流行病學(xué),遺傳流行病學(xué),二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對意義 區(qū)分遺傳因素與環(huán)境因素對某一疾病的病因作用是不容易的。苯丙酮尿癥，過去認(rèn)為是常染色體隱性遺傳的純遺傳病，但可通過食用無苯丙氨酸的食物來控制 除極少數(shù)疾病之外，絕大多數(shù)疾病都是機(jī)體的遺傳背景與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。 傳染性疾?。喊缀砻舾行曰蛟?號(hào)染色體長臂 脊灰敏感性基因在19號(hào)染色體長臂 乙肝疫苗無應(yīng)答者的HLA-DR3和 HLA-DR7攜帶率較高 遺傳因素與環(huán)境因素在不同疾病發(fā)生中的相互作用與相對關(guān)系猶如連續(xù)的光譜,遺傳流行病學(xué),人類疾病病因分類： 1由遺傳因素決定的疾?。簡位蜻z傳病及染色體異常引起的疾病，種類多，發(fā)病率

3、低，如血友病、白化病、色盲 2. 基本上由遺傳因素決定的疾病：遺傳為決定因素，但需要環(huán)境誘因才能發(fā)病。如苯丙酮尿癥、蠶豆病、半乳糖血病等。 3多因子遺傳?。?“高遺傳度”多因子疾病，以遺傳因素為主者為，如唇腭裂等。 “低遺傳度”多因子疾病，以環(huán)境因素為主者為，如冠心病、消化 性潰瘍及腫瘤等。 4基本上由環(huán)境因素決定的疾病： 傳染性疾病，白喉敏感性基因定位于5號(hào)染色體長臂，小兒麻痹病毒敏感性基因定位在19號(hào)染色體長臂； 由明確的環(huán)境因素引起的疾病，化學(xué)物質(zhì)、放射、物理作用、以及外傷所致,遺傳流行病學(xué),三、研究內(nèi)容 研究對象：一切與遺傳有關(guān)的人類疾病 研究范圍：有關(guān)這些疾病群體水平的問題 傳染病的

4、比重減少：烈性傳染病、寄生蟲病逐漸被控制，有的已被消滅。 遺傳病及與遺傳有關(guān)的非傳染性、慢性疾病對人類的危害越來越突出 單基因遺傳病已達(dá)6500種，且以每年約100余種的速度增加； 人類染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變病約500種； 多因子遺傳病病種較少，但為常見病、多發(fā)病，患病率高。 我國約有35%的人受單基因遺傳病所累；約1520%的人受多因子遺傳病所累；染色體病約100種，近1000萬患者,遺傳流行病學(xué),第二節(jié) 研究方法,一、資料來源與收集 1. 家系調(diào)查 即對先證者（proband）及其親屬進(jìn)行調(diào)查 先證者：家庭成員中第一個(gè)被確定為患遺傳性疾病者 2. 一般群體調(diào)查 如對一個(gè)地區(qū)、一個(gè)民族或一

5、個(gè)種族進(jìn)行調(diào)查。 3. 特殊群體調(diào)查 如暴露于某種公害或有害環(huán)境的人群、雙生子、同胞對等。 4. 常規(guī)記錄資料 包括臨床診療記錄、疾病報(bào)告、死亡報(bào)告以及疾病監(jiān)測、出生缺陷監(jiān)測、環(huán)境監(jiān)測等資料,遺傳流行病學(xué),二）資料收集 注意以下二點(diǎn)： 1. 關(guān)于頻率指標(biāo) 要用到遺傳學(xué)特有的各種參數(shù)。如關(guān)于疾病的分布遺傳流行病學(xué)重視以出生數(shù)為基數(shù)的各種頻率。 2. 進(jìn)行家系調(diào)查時(shí)要盡量取得調(diào)查對象的密切合作，特別是當(dāng)涉及個(gè)人或家族的隱私時(shí)，應(yīng)注意采取適當(dāng)?shù)姆椒?，以獲取可靠的資料,遺傳流行病學(xué),二、分析方法 （一）分布特征的描述與分析 以描述流行病學(xué)研究方法，如普查、抽樣調(diào)查、篩檢等，對所研究疾病的地區(qū)分布、時(shí)間

6、分布以及人群不同特征的分布特點(diǎn)、規(guī)律予以描述，并對影響分布的因素予以分析。 圍繞“家系”或“親緣”關(guān)系 （二）家族聚集性分析 1、原理：某病的發(fā)生若與遺傳有關(guān)，則可表現(xiàn)為家族（或種族）高發(fā)現(xiàn)象；反之，若無家族聚集現(xiàn)象，則可能與遺傳無關(guān)。 2、資料：現(xiàn)況研究、病例對照研究或隊(duì)列研究設(shè)計(jì)資料,遺傳流行病學(xué),3、方法 （1）比較患者親屬與一般群體所研究疾病的患病率或發(fā)病率，若前者高于后者，則提示該病有家族聚集性。 （2）比較患者親屬與對照親屬中研究疾病的患病率或發(fā)病率，若前者高于后者，則存在家族聚集性。 （3）患者親屬所研究疾病的患病率或發(fā)病率若隨親緣級(jí)數(shù)的降低而降低，如I級(jí)親屬II級(jí)親屬III級(jí)親

7、屬，則表明該病存在家族聚集性。 （4）某些數(shù)量性狀如血壓水平等，若親屬對之間的相關(guān)大于非親屬對，則提示該性狀存在家族聚集性。 4、注意：家族聚集性的原因：遺傳、環(huán)境、教養(yǎng),遺傳流行病學(xué),三）雙生子分析 1、原理 雙生子研究主要用于研究多因子遺傳病，通過比較同卵雙生子及異卵雙生子中所研究疾病或性狀發(fā)生的一致性，來判斷遺傳與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的相對作用。同卵雙生（monozygotic twin , MZ）也稱單卵雙生，是由同一個(gè)受精卵分裂而來，其所帶基因100%相同。異卵雙生（dizygotic twin, DZ）也稱雙卵雙生，是由兩個(gè)卵接受不同精子受精發(fā)育而成，在遺傳特點(diǎn)方面相當(dāng)于兩次妊娠，

8、僅有50%的基因相同。因此，同卵雙生子疾病或性狀的差別可認(rèn)為是由環(huán)境因素造成的；而異卵雙生子疾病或性狀的差別可認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果?？赏ㄟ^計(jì)算遺傳度來確定遺傳因素在疾病發(fā)病中所占的比重,遺傳流行病學(xué),2、分析方法 具有質(zhì)量性狀的疾病 可計(jì)算同病率進(jìn)而推算遺傳度。 同病率（concordence rate，C）：雙生子中出現(xiàn)某疾病或性狀一致的對子數(shù)占所有被調(diào)查的雙生子對子數(shù)的百分比稱為同病率或一致率（concordence rate，C）。所謂的“一致”，是指雙生子中一個(gè)具有某種性狀或發(fā)生某種疾病時(shí)，另一個(gè)也具有相同的性狀或發(fā)生相同的疾病。同病率的計(jì)算有成對同病率和先證者同病率。

9、成對同病率（pairwise concordance rate，Cw） 計(jì)算公式： 式中：C指共同罹患所研究疾病或性狀的雙生子對子數(shù)；D指雙方研究疾病或性狀表現(xiàn)不一致的雙生子對子數(shù),遺傳流行病學(xué),3、雙生子研究的局限性 1、雙生子是一個(gè)特殊群體，同卵雙生子的出生率全世界約為3-4；異卵雙生子在西歐為6-9，而東方僅為西歐的一半，因此雙生子研究很難應(yīng)用于罕見疾病。例如，Draper等收集了1953年至1974年間全英國的兒童腫瘤患病資料，其中約一半患者是白血病，但其雙生子資料仍不足以計(jì)算同病率。 2、雙生子研究的一個(gè)重要問題是卵性判斷，即判斷一對雙生子是同卵雙生還是異卵雙生。無論采取什么方法，除

10、皮膚移植外，任何方法都不能絕對地確定一對雙生子是單卵雙生，只能說他們是單卵雙生的概率較大。少數(shù)單卵雙生子也可能由于受精卵畸變、在子宮內(nèi)的位置或胎盤血循環(huán)的差別而造成某些性狀的差異，使卵性判斷出現(xiàn)偏倚。 3、雙生子研究在計(jì)算上尚有一定問題和爭議，因此最好結(jié)合其它研究方法或其它指標(biāo)進(jìn)行綜合分析,遺傳流行病學(xué),4、養(yǎng)子和半同胞分析 1、原理：養(yǎng)子（adopted children）是一些夫婦因婚后不育等原因領(lǐng)養(yǎng)的子女。養(yǎng)子研究（adoption studies）是通過比較分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或父母的相似性，研究遺傳與環(huán)境因素在某種疾病或性狀發(fā)生中的作用。因?yàn)轲B(yǎng)子與其領(lǐng)養(yǎng)父

11、母及領(lǐng)養(yǎng)父母的親子之間不存在血緣關(guān)系，但由于他們共同生活在一起，形成了生活環(huán)境相同而遺傳背景不同的特殊情況， 2、方法：常用的研究設(shè)計(jì)有隊(duì)列研究、病例對照研究和交叉分析,遺傳流行病學(xué),表15-2 精神分裂癥母親寄養(yǎng)子女與對照組精神疾患發(fā)病情況 半同胞（half sibling）是指同父異母或同母異父的兄弟姐妹，根據(jù)研究疾病的患病情況，可分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。歷史上馬丁家系便是一個(gè)典型的例子。在美國南北戰(zhàn)爭時(shí)期，馬丁與一名低能女子生下一子，隨后其子孫繁衍480人，其中在調(diào)查到的189人中，143人為低能或犯罪者，正常者僅46人。戰(zhàn)后馬丁又與一正常女子婚配，該系子孫達(dá)496人，均正常,

12、遺傳流行病學(xué),五）系譜分析(pedigree analysis)： 1、原理：通過系譜，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型，可初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病。 若結(jié)果符合孟德爾遺傳方式，則提示該病屬單基因遺傳病，進(jìn)而可了解可能屬于何種單基因遺傳病若為單基因遺傳病，可能是常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳還是性連鎖遺傳。 若不符合孟德爾遺傳方式，但又顯示與遺傳因素密切相關(guān)，則提示該病可能為多基因遺傳病。 2、分析方法：將家系調(diào)查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖。系譜圖可全面、清晰地展示患者家庭成員研究疾病的發(fā)病情況。 核心家系(nuclear family)：系譜分析中若僅包括父母及其子代

13、的小家系，稱為核心家系。一個(gè)核心家系加上三位指示者，即組成一個(gè)系譜分析單位。 指示者(indicator)：是指在一個(gè)家系中表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者,遺傳流行病學(xué),六）單基因遺傳病分析 1、分離分析（segregation analysis） （1）原理：通過檢驗(yàn)單基因遺傳疾病中實(shí)際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式所決定的理論分離比之間是否存在顯著性差異，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式。如果觀察值與理論值之間無顯著性差異，則可認(rèn)為所研究的疾病符合這種遺傳方式。 分離比，是指患者在同胞總數(shù)中所占的比例 。 （ 2）常染色體顯性遺傳分析： 常染色體顯性遺傳的遺傳性狀或致病

14、基因位于常染色體上，且在雜合狀態(tài)下表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀或疾病。 分離比為0.5,遺傳流行病學(xué),例如，有學(xué)者對疑為軟骨發(fā)育不全的100個(gè)家庭調(diào)查發(fā)現(xiàn)，父母一方患病而配偶無此病的家庭共有子女235人，其中127人患?。ㄓ^察值）。試求證本病是否為常染色體顯性遺傳。 根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，此婚配型子女發(fā)病的概率約為0.5，預(yù)期應(yīng)是235/2=117.5人發(fā)?。ɡ碚撝担?。作2檢驗(yàn)，結(jié)果如表15-3，未見觀察值與理論值有顯著性差異，表明該病符合常染色體顯性遺傳。 表15-3 2檢驗(yàn)整理表 2=1.536 df=1 P0.05,遺傳流行病學(xué),3）常染色體隱性遺傳：常染色體隱性遺傳的遺傳性狀或致病基因位于常

15、染色體上，在雜合狀態(tài)下不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀或疾病，只有隱性基因純合體性狀才表現(xiàn)出來，同胞中約有1/4的個(gè)體發(fā)病。 常染色體隱性遺傳方式比顯性遺傳方式復(fù)雜，顯性遺傳病人不易被遺漏。隱性遺傳不同，有時(shí)即使雙親均為攜帶者，但因家庭較小，子女?dāng)?shù)少，子女中可能無發(fā)病者，這樣的家庭往往被遺漏。若可將每個(gè)家庭都確認(rèn)時(shí)稱為完全確認(rèn)，不能都確認(rèn)時(shí)稱為不完全確認(rèn)，一般調(diào)查研究中多屬后者,遺傳流行病學(xué),1）完全確認(rèn)（complete ascertainment）:采用Li-Mantel-Gart法進(jìn)行分析，其公式為： 式中， P為觀察的分離比；R為全部同胞中患者總數(shù)；T為同胞總數(shù)；J為僅有1例先證者的家庭數(shù)；SE為標(biāo)

16、準(zhǔn)誤,遺傳流行病學(xué),例如，對原發(fā)性肝癌遺傳性研究的資料顯示，703個(gè)家庭觀察到的同胞總數(shù)（T）為3301人；同胞中的患者總數(shù)（R）為938人；僅有1例先證者的同胞數(shù)（J）為537人。代入上式得： 分離比95%CI= P1.96SE =0.14511.960.0067=0.13190.1587 常染色體隱性遺傳病的理論分離比為25%，本例理論值不在觀察到的分離比95%的可信區(qū)間內(nèi)，提示本病不是常染色體隱性遺傳病,遺傳流行病學(xué),2）不完全確認(rèn)：可采用修正的Weinberg先證者法進(jìn)行分析: 式中， P：觀察的分離率；R：全部同胞中患者總數(shù)；T：同胞總數(shù)；J：僅有1例先證者的同胞組數(shù)；Q：有2個(gè)先證

17、者的同胞組數(shù),遺傳流行病學(xué),例如，10個(gè)家庭苯丙酮尿癥的觀察結(jié)果為：觀察到的同胞總數(shù)（T）為36人；同胞中的患者總數(shù)（R）為16人；僅有1例先證者的同胞數(shù)（J）為8人；有2例先證者的同胞數(shù)（Q）為2人。 P值95%可信區(qū)間： P1.96SE=0.2861.960.1=0.090.482 本例觀察到的分離比與理論值無明顯差異，提示本病可能系常染色體隱性遺傳病,遺傳流行病學(xué),2、遺傳平衡定律及其應(yīng)用 （1） Hardy-Weinberg平衡：在一個(gè)大的、隨機(jī)婚配的群體中，若沒有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率亦將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體，此即遺傳平衡定律(law of g

18、enetic equilibrium)，也稱Hardy-Weinberg 平衡,遺傳流行病學(xué),2）應(yīng)用：如設(shè)一對等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因），群體中的頻率各為p與q，p+q=1，隨機(jī)婚配時(shí)子代基因型及其頻率為： 精子 A (p) a (q) 卵 A (p) AA Aa (pp) (pq) 子 a (q) Aa aa (pq) (qq) 基因型頻率的分布為： p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)，即(p(A)+q(a)2的展開式。 如果以后各代群體為個(gè)體間隨機(jī)婚配的話，代代基因與基因型頻率的關(guān)系均可用(p(A)+q(a)2的展開式來表示,遺傳流行病學(xué),例：以常染色體隱性遺傳

19、病為例。 根據(jù)群體調(diào)查資料，黑酸尿癥的發(fā)病率（x）為1/100萬，由于該病為常染色體隱性遺傳病，發(fā)病者的基因型均為純合子aa(q2)。根據(jù)Hardy-Weinberg定律： x=q2=0.000001，q= 正常顯性基因頻率 p=1-q=1-0.001=0.9991 雜合子頻率2pq=210.001=0.002 由此可見，該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬，但在群體中隱性基因攜帶者即雜合子的頻率達(dá)1/500,遺傳流行病學(xué),七）多因子遺傳病的分析 1、 易患性與發(fā)病閾值 易患性（liability） ：對于多因子遺傳病，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患

20、病的屬性變量稱為易患性。 發(fā)病閾值（threshold）：人類易患性的變異在群體中呈正態(tài)分布，當(dāng)易患性超過一定值時(shí)即出現(xiàn)疾病或性狀，該值稱為閾值。 閾值模型（threshold model）：患者親屬中易患性的分布也呈正態(tài)分布。其現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近于閾值。此即所謂的閾值模型,遺傳流行病學(xué),遺傳流行病學(xué),2、遺傳度及其估計(jì) （1）遺傳度（heritability，h2） ：在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的程度稱為遺傳度?？捎孟率奖硎荆?遺傳度越高，說明遺傳在某病發(fā)病中的作用越重要。因此，對某種疾病的遺傳度進(jìn)行估計(jì)，可較好地區(qū)分在疾病發(fā)

21、生中遺傳與環(huán)境因素的相對作用,遺傳流行病學(xué),遺傳流行病學(xué),2）遺傳度的估計(jì) 1）現(xiàn)況研究資料: 假定A=樣本中患者人數(shù)，N=樣本量，q=患病率=A/N，p=1-q，X=人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差，a=患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差，b=先證者與親屬之間的回歸系數(shù)，v=b的方差，并令w=p/a2A，則： 回歸系數(shù) b=(Xg-Xra)/ag x及a值，可根據(jù)現(xiàn)患率q查“x及a值表”獲得；下標(biāo)g和ra分別表示一般人群和患者親屬。 遺傳度 h2=b/R R為親緣系數(shù)，一級(jí)親屬=1/2，二級(jí)親屬=1/4，三級(jí)親屬=1/8 b的方差,遺傳流行病學(xué),h2的標(biāo)準(zhǔn)誤 S(h2)=2 (一級(jí)親屬) S(

22、h2)=4 (二級(jí)親屬) S(h2)=8 (三級(jí)親屬) 根據(jù)各級(jí)親屬計(jì)算的遺傳度（ ），計(jì)算h2的加權(quán)均值： h2的加權(quán)均值 h2加權(quán)均值的標(biāo)準(zhǔn)誤,遺傳流行病學(xué),例：對先天性髖關(guān)節(jié)脫位的遺傳度研究發(fā)現(xiàn)，群體患病頻率qg=0.1%，查表xg、ag分別為3.090、3.367；一級(jí)親屬1777人中35人患病，qra=1.97%，查表xra=2.060，ara=2.426。代入以上公式計(jì)算： b=(xg-xra)/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306 h2=2b=0.612=61.2% v= S(h2)=2 =0.041=4.1% 即：一級(jí)親屬的遺傳度為61.24.1%。同樣可以

23、計(jì)算二級(jí)、三級(jí)親屬的遺傳度及標(biāo)準(zhǔn)誤,遺傳流行病學(xué),根據(jù)各級(jí)親屬計(jì)算的遺傳度（ ），計(jì)算h2的加權(quán)均值： h2的加權(quán)均值 h2加權(quán)均值的標(biāo)準(zhǔn)誤 本例一、二、三級(jí)親屬的加權(quán)平均遺傳度為58.63.7,遺傳流行病學(xué),2）病例對照研究資料 在研究中若通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組(如同性別、同年齡等)，利用先證者和其對照者親屬的現(xiàn)患率推算遺傳度及其標(biāo)準(zhǔn)誤： 式中PC為對照組親屬不發(fā)病的概率，PC=1-qc；qc為對照組親屬的患病率；XC為對照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；ac為對照親屬中患者的易患性均值至對照親屬易患性均值的正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前,遺傳流行病學(xué),例：原發(fā)性肝癌調(diào)查資料

24、顯示，肝癌患者一級(jí)親屬6591人中有359人發(fā)?。ˋ=359，qra=0.0545，pra=1-qra=0.949），對照組一級(jí)親屬5227人中有54人發(fā)?。╭c=0.0103， pc=1-qc=0.9897），由qra查表得Xra=1.603，ara=2.207；由qc查表得XC=2.315，ac=2.655；本例R=1/2，代入公式得： 因此，原發(fā)性肝癌的遺傳度為53.081.74,遺傳流行病學(xué),3）雙生子研究資料 A、質(zhì)量性狀的多因子疾病 CMZ和CDZ分別為同卵雙生子和異卵雙生子的同病率，n1和n2分別為同卵雙生子和異卵雙生子的對子數(shù),遺傳流行病學(xué),例：據(jù)雙生子近視患病調(diào)查資料，201

25、對同卵雙生子中近視患病一致者156對；102對異卵雙生子中近視患病一致者47對，h2及標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算如下： =0.0657 故本例近視的遺傳度為596.57,遺傳流行病學(xué),2具有數(shù)量性狀的疾病,遺傳流行病學(xué),式中a和b為一對雙生子的兩個(gè)測量值，n為雙生子對數(shù)，D為每對雙生子的相對偏差，為每組平均相對偏差，f為D值的頻數(shù)，x為D值的組中值，S為標(biāo)準(zhǔn)差，其余同前,遺傳流行病學(xué),例如：下表為73對異卵雙生子和208對同卵雙生子身高相對偏差值的頻數(shù)表，欲估計(jì)身高的遺傳度。 先計(jì)算每對雙生子身高的相對偏差D，如同卵雙生子第一對兩個(gè)個(gè)體的身高分別為87厘米和84厘米，則 其余類推。 將兩組的D值分別制作頻數(shù)表

26、,遺傳流行病學(xué),因此，本例身高的遺傳度為680.0312,遺傳流行病學(xué),281對雙生子MZ組與DZ組D值的頻數(shù),遺傳流行病學(xué),八)遺傳與環(huán)境的相互作用分析 表 14-9 病例對照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表* 1：暴露 0：非暴露 以攜帶非易感基因型又未暴露于環(huán)境危險(xiǎn)因素者為對照，可以計(jì)算所有其它各組的比值比（OR）。根據(jù)各OR值可以判斷易感基因型與環(huán)境危險(xiǎn)因素間的相互作用方式。（也可僅以病組計(jì)算OR值予以分析，此時(shí),遺傳流行病學(xué),Hwang等以病例對照研究方法，研究母親吸煙與轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）基因遺傳變異（多態(tài)性）對子女腭裂發(fā)生的相互作用 母親吸煙、TGF-多態(tài)性相互作用與腭裂

27、關(guān)系的病例對照分析,遺傳流行病學(xué),病例病例研究（case-only studies）：僅用病例作為研究對象來評估所研究的環(huán)境因素與易感基因型的相互作用。其設(shè)計(jì)原理是以是否暴露與環(huán)境致病因素和易感基因型為標(biāo)準(zhǔn)將資料整理成22表 計(jì)算公式為： ORca=(A11A00)/(A10A01) 無對照病例研究資料整理表 * 1：暴露 0：非暴露 A：病例例數(shù),遺傳流行病學(xué),九）其它分析方法 通徑分析（path analysis）是通過分析變量對間的相關(guān)結(jié)構(gòu)來定量地研究或解釋變量對間因果關(guān)系或相協(xié)關(guān)系的一種方法，它可把有親緣關(guān)系的個(gè)體之間表型性狀（質(zhì)量或數(shù)量性狀）的相關(guān)，分解為遺傳和環(huán)境分量兩部分進(jìn)行分析

28、。 綜合分離分析是綜合研究人類的某些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞，以及分離檢驗(yàn)多基因中主基因作用的一種方法。 連鎖分析（linkage analysis）是通過分析在染色體上已知位點(diǎn)的基因（標(biāo)記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關(guān)系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的一種分析方法,遺傳流行病學(xué),第三節(jié) 遺傳性疾病的預(yù)防,一、遺傳病篩檢 二、檢出致病基因攜帶者 三、婚姻、生育中的遺傳預(yù)防 四、遺傳咨詢（genetic counseling） （一）定義：應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的某種疾病病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防等問題，估計(jì)患者

29、親屬特別是子女中該病的再發(fā)危險(xiǎn)率，并對咨詢者的婚姻、生育及遺傳監(jiān)護(hù)等予以指導(dǎo),遺傳流行病學(xué),二）分類： 1、前瞻性咨詢：是指攜有致病基因但尚未在家庭中表現(xiàn)出來時(shí)進(jìn)行的咨詢。這些攜帶致病基因，可將疾病傳給后代但表現(xiàn)型正常的人稱為致病基因攜帶者。 2）回顧性咨詢 ：如果家庭中已經(jīng)出現(xiàn)了患病成員，對未來子女再現(xiàn)這種疾病的可能性進(jìn)行咨詢，稱回顧性咨詢。通過患病成員來鑒定患者本人和其他家庭成員的基因型，推算出未來再發(fā)生同樣疾病危險(xiǎn)的概率，即再發(fā)危險(xiǎn)率。如果再發(fā)危險(xiǎn)率較高，應(yīng)忠告咨詢者采取必要的措施，預(yù)防疾病再發(fā),遺傳流行病學(xué),三）內(nèi)容 1對疾病做出正確診斷：詳細(xì)地了解家庭所有患病成員和子女病史，觀察病情

30、發(fā)展過程和各成員表現(xiàn)型的差異，進(jìn)行嚴(yán)格的體格檢查和臨床檢查，采集有關(guān)標(biāo)本做實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。然后，根據(jù)收集到的材料對疾病做出正確的診斷。 2繪出完整、準(zhǔn)確的譜系圖：通過盡可能詳細(xì)的調(diào)查，收集咨詢者的家族史資料。至少要調(diào)查到男女雙方三級(jí)以內(nèi)親屬，特別要注意那些發(fā)生所咨詢疾病的患者以及生育該病患者的雙親情況，記錄他們的疾病史、婚育年齡、流產(chǎn)死產(chǎn)史及死亡成員的確切死因；應(yīng)明確家族內(nèi)各對婚配之間是否有遺傳上的關(guān)系，是否近親婚姻，如果是近親結(jié)婚，應(yīng)搞清其親緣關(guān)系；了解有缺陷的孩子之母親妊娠期間情況，包括妊娠的各個(gè)時(shí)期受到的輻射、創(chuàng)傷、服用過的藥物以及營養(yǎng)情況；記錄先證者及家族內(nèi)該病患者已做過的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查

31、以及診斷方法。 根據(jù)收集到的資料繪制成譜系圖，根據(jù)疾病的診斷和譜系圖對所咨詢的疾病進(jìn)行分析，確定是否為遺傳性疾病，明確其遺傳方式,遺傳流行病學(xué),3計(jì)算遺傳病的再發(fā)危險(xiǎn)率：單基因遺傳病再發(fā)危險(xiǎn)率容易推算，外顯率完全的常染色體顯性病的再發(fā)危險(xiǎn)率在大多數(shù)家庭中是子女總數(shù)的1/2；常染色體隱性病為1/4；伴性隱性病為男性后代總數(shù)的1/2。遺傳方式越復(fù)雜、越模糊則再發(fā)危險(xiǎn)率越小。多基因遺傳病再發(fā)危險(xiǎn)率的估計(jì)較復(fù)雜。 4提出預(yù)防、治療對策和措施，對咨詢者及其子女的婚育進(jìn)行指導(dǎo)：通過遺傳咨詢，既可以在群體水平提出遺傳病的預(yù)防治療策略，也可以針對不同個(gè)體提出指導(dǎo)性建議。預(yù)防策略包括對遺傳病的群體篩檢、制定優(yōu)生優(yōu)育政策、對人群中遺傳病以及環(huán)境致畸因素進(jìn)行監(jiān)測等。針對咨詢者個(gè)體，可告知其疾病的再發(fā)危險(xiǎn)率，如危險(xiǎn)率很小，可請咨詢者自己決定是否婚育；如危險(xiǎn)率很大，應(yīng)忠告未婚者不要結(jié)婚，對已婚者應(yīng)提出適當(dāng)?shù)拇胧?，例如采用避孕方法、進(jìn)行產(chǎn)前診斷、實(shí)行人工流產(chǎn)等,遺傳流行病學(xué),四）再發(fā)危險(xiǎn)率估計(jì) 1、單基因遺傳?。簩τ趩位蜻z傳病再發(fā)危險(xiǎn)率（recurrent risk rate）的估計(jì)，由于夫婦雙方的基因型可由其本身發(fā)病情況和父母或子女患病情況來推斷，可根據(jù)孟德爾定律直接對不同遺傳方式的疾病進(jìn)行子代再發(fā)危險(xiǎn)率的估計(jì)。如果根據(jù)家系提供的信息，夫婦雙方或一