業(yè)務學習課件抗菌藥物合理應用與技巧

1、抗菌藥物 合理應用與技巧,概述 抗菌藥物合理應用的基本原則 抗菌藥物應用技巧,抗菌藥物合理應用與技巧,第一節(jié) 概述,動物 植物 微生物,地球生物鏈,我們周圍，體內(nèi)都有無數(shù)小生命細菌、病毒等微生物與我們共存 細菌無處不在，凡是接觸到空氣的物品，與外界相通的人體腔道都含細菌 在正常情況下，可在正常人的皮膚上檢測到金黃色葡萄球菌，在腸道中可查出大腸桿菌，在口唇周圍的細胞里可分離到單純皰疹病毒，此時這些常在的微生物群對宿主(人)并不表現(xiàn)有致病作用，當宿主的免疫力一旦降低，健康狀況欠佳時，金葡茵就可引起皮膚癤腫或炎癥，大腸桿菌能導致腹瀉或腸炎，單純皰疹病毒也可發(fā)生皰疹等生態(tài)失調(diào)現(xiàn)象，所以正常微生物群是由

2、微生物、宿主和環(huán)境三者之間保持著生態(tài)平衡所組成的統(tǒng)一體的微生態(tài)系統(tǒng),人類的健康離不開細菌。健康人有500多種細菌，數(shù)量是1014，重量達2-4磅，數(shù)目比人的細胞還多。其中99%的細菌寄生在腸道，如大腸桿菌20分鐘就繁殖一代,細菌是天然存在的微生態(tài)的一部分,皮膚 腸道 上呼吸道 尿道 生殖道,治療劑量的 一切抗生素,顯著抑制,正常 菌群,細菌,G+菌,球菌,桿菌,G-菌,球菌,桿菌,破傷風桿菌、白喉桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌,葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌,大腸桿菌、痢疾桿菌、 變形桿菌、肺炎桿菌、 傷寒桿菌、副傷寒桿菌、 流感桿菌、銅綠假單胞菌,腦膜炎球菌、淋球菌,大腸桿菌,銅綠假單胞菌（綠膿桿

3、菌,淋病球菌,葡萄球菌,細菌的結(jié)構(gòu),基本結(jié)構(gòu)：細胞壁、細胞膜、細胞質(zhì)、核質(zhì),特殊結(jié)構(gòu)：莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞,1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1941年上市，標志著人類進入抗生素時代,抗菌藥物的作用機制,常用術(shù)語,抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍稱抗菌譜。 抗菌活性：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。 最低抑菌濃度（MIC）:是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。 最低殺菌濃度（MBC） ：是能使活細菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度,抗生素后效應”（Post Antibiotic Effect, PAE）： 是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1l

4、og10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(Persistent effects) 對于G球菌，所有抗生素都有PAE； 對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE短PAE或無PAE見于-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，它們對綠膿假單胞菌的PAE,常用術(shù)語,第二節(jié) 抗菌藥合理應用的基本原則,一、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物 二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物 三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥 四、抗菌藥物治療

5、方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,抗菌藥合理應用的基本原則,一、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物,次要指征：由部分真菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致的感染,下列情況不是應用指癥：缺乏細菌及上述 病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者,主要指征：細菌性感染,二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物,有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。 無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案,二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)

6、果選用抗菌藥物,1、呼吸道感染的經(jīng)驗性用藥 通常上呼吸道感染的病原體多數(shù)為病毒，下呼吸道感染（聲門以下的氣道感染）則以細菌感染多見。 上呼吸道感染中百日咳病原體是百日咳桿菌，首選藥物為阿奇霉素，羅紅霉素，克拉霉素等,二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物,1、呼吸道感染的經(jīng)驗性用藥 社區(qū)獲得性肺炎（CAP，指在醫(yī)院外發(fā)生的感染性肺實質(zhì)炎癥）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）萬古霉素為首選 醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）銅綠假單胞菌為常見病原體，頭孢他啶，頭孢吡肟，頭孢哌酮舒巴坦均有療效對鮑曼不動桿菌可選擇第四代頭孢菌素類肺炎衣原體，肺炎支原體

7、感染用藥一致，首選紅霉素（目前多用阿奇霉素,二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物,2.胃腸道感染的經(jīng)驗性用藥 胃腸道感染中感染性腹瀉的病原微生物包括細菌，病毒和原蟲，病毒是最常見的病原體補充體液，電解質(zhì)是治療腹瀉最重要的方法口服補液鹽基本成分應該包括葡萄糖，鈉，鉀，氯離子和水對于因抗生素相關性腹瀉的病原菌難辨梭狀芽胞桿菌所致的結(jié)腸炎可使用甲硝唑治療，萬古霉素或去甲萬古霉素為第二選擇對于志賀菌引起的腹瀉，口服氨芐西林即可，療程710天急性阿米巴腸病引起的腹瀉甲硝唑為首選,3.泌尿道感染的經(jīng)驗性用藥 泌尿生殖系統(tǒng)感染中真菌性外陰炎最常見病原菌是白假絲酵母菌，首選制霉

8、菌素栓或達克寧栓正常陰道內(nèi)有各種厭氧菌和需氧菌，其中能產(chǎn)生過氧化氫的乳酸桿菌占優(yōu)勢當乳酸桿菌被其它桿菌取代時，菌群失調(diào)即引發(fā)細菌性陰道炎，甲硝唑為首選,二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物,二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物,4.抗生素相關性腹瀉 難辨梭狀芽孢桿菌是一種厭氧的、革蘭陽性產(chǎn)芽孢的細菌。是最常見的被公認的抗生素相關性腹瀉AAD)的病因難辨梭狀芽孢桿菌為出生嬰兒的正常菌叢，該菌感染是通過糞口途徑傳播的，芽孢是抗酸的，可通過胃部到達結(jié)腸并在結(jié)腸定植。當患者使用抗生素治療時，難辨梭狀芽孢桿菌可過度生長，結(jié)果腸道正常菌叢被破

9、壞。甲硝唑，夫西地酸，益生菌對其都有治療療效,三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥,容易透過血腦屏障：氯霉素、磺胺藥(SD、SMZ、TMP)、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、異煙肼、利褔平等。 泌尿系統(tǒng)：氨基苷類、頭孢菌素類、喹諾酮類； 前列腺：氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、 SMZ、TMP、四環(huán)素等。 肝膽濃度較高的藥物：大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、頭孢菌素類(頭孢哌酮、頭孢曲松)。 骨組織濃度較高：克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星等,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性 第一代頭孢菌素（） 頭孢唑啉（） 第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣） 第

10、三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復達欣） 第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平,常用品種藥效學特點,常用品種名稱 藥效學特點 其他內(nèi)酰胺類 頭霉素類 頭孢西丁 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差 氧頭孢烯類 拉氧頭孢 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效 單環(huán)類 氨曲南（君刻單） 抗銅綠假單胞菌等G-桿菌，窄譜，耐酶 碳青霉素烯類 亞胺培南/西司他丁 超廣譜抗菌（但對MRSA、 （泰能） 嗜麥芽窄食單胞菌效差） 美羅培南（美平,常用品種藥效學特點,常用品種名稱 藥效學特點 氨基糖苷類 主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌 鏈霉素 只用于治療結(jié)核、波浪熱及某些心

11、內(nèi)膜炎 慶大霉素 用于治療嚴重G-桿菌感染 妥布霉素 抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大 阿米卡星 對耐慶大、妥布霉素的細菌有效 奈替米星 抗菌活性與慶大相似，抗銅綠假單胞菌略差， 阿貝卡星 對MRSA，CRSA有較強抗菌作用,常用品種藥效學特點,常用品種名稱 藥效學特點 喹諾酮類 第三代 對G-桿菌具強大抗菌活性，對G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期較長，可透過血腦屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性強 環(huán)丙沙星 抗菌活性強于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性強于氧氟沙星 司帕沙星 對G+球菌、衣原體、支原體及分枝桿菌的作用加強 第四代 對G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強 格帕沙星 對耐青霉素肺炎鏈球菌

12、的作用增強 加替沙星 對糞腸球菌、屎腸球菌的抗菌活性強于第三代藥物,常用品種藥效學特點,常用品種名稱 藥效學特點 大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌譜窄，與青霉素相似 紅霉素 治療軍團菌肺炎的首選藥物 羅紅霉素 抗菌活性與紅霉素相似，胃腸道反應少 克拉霉素 對金葡菌、鏈球菌的抗菌活性優(yōu)于紅霉素 地紅霉素 抗菌活性與紅霉素相似，半衰期30h 阿齊霉素 抗菌譜較廣，組織中濃度高 （肺、扁桃體、前列腺、中性粒細胞） 泰利霉素 消除了誘導耐藥性 喹紅霉素 抗PRP、金葡菌優(yōu)于紅霉素、阿齊霉素,常用品種藥效學特點,常用品種名稱 藥效學特點 四環(huán)素類 僅用于衣原體、立克次體、支原體等特殊感染 氯霉素類 用于細菌性腦膜炎、厭

13、氧菌感染及眼科感染 林可霉素類 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染 糖肽類抗生素 萬古霉素 抗MRSA、MRSE及耐藥腸球菌首選藥物 去甲萬古霉素 壁霉素（teicoplanin） 抗菌活性強于萬古霉素 磷霉素 抗菌譜廣、安全性好 硝基咪唑類 甲硝唑、替硝唑 抗結(jié)核藥 衛(wèi)非寧(I-R)、衛(wèi)非特（R-I-P） 抗真菌藥 二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈,常用品種藥效學特點,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,1.正確設定劑量和給藥方案 (1)用藥量：用藥量的原則是要保證血液和組織達到有效殺菌或抑菌濃度而又不引起明顯的毒性反應。大于MIC的 810倍

14、藥量最佳。 氨基糖甙類、氟喹諾酮類、甲硝唑具有濃度依賴性，藥物濃度越高,殺菌率與殺菌范圍越大。 -內(nèi)酰胺類抗菌藥物 不具有濃度依賴性，殺菌作用具有全和無的關系,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,1.正確設定劑量和給藥方案 (2)給藥方案 給藥途徑：對輕度感染口服給藥；中、重度感染最好選用靜脈給藥；提倡選用口服給藥途徑。病情允許時，抗菌藥物應該由靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥。 給藥體積： 多數(shù)抗菌藥物應加入100-200ml液體中。 氯霉素、林可霉素、萬古霉素+250ml， 紅霉素+500ml,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,1.正確設

15、定劑量和給藥方案 給藥次數(shù)：半衰期及抗菌活性 這類藥物有- 內(nèi)酰胺類如青霉素類、頭孢菌素類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類、四環(huán)素類、萬古霉素等藥物t1/2短于2h以內(nèi),這些藥物沒有或很少有抗生素后效應，維持血藥濃度的時間取決于藥物半衰期，應根據(jù)藥物的血漿t1/2 給藥。 青霉菌G給藥次數(shù)根據(jù)抗菌活性給藥 氨基糖苷類、喹諾酮類、滅滴靈等，具有抗生素后效應,半衰期較長,一般推薦每日一次或兩次給藥,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,1.正確設定劑量和給藥方案 給藥療程：給藥療程要適當，過早停藥易引起感染復發(fā)。 一般感染：體溫恢復正?；虬Y狀消失后，再用藥2-3天可停藥；

16、嚴重感染：體溫恢復正常或癥狀消失后，再用藥4-5天可停藥。 不能頻繁更換抗菌藥。 抗菌藥的療效有一個周期問題,一般要用35天才能起效,如果使用某種抗菌素的療效暫時不好,首先應當考慮用藥時間，用藥次數(shù)與用量不足,此外,給藥途徑不當,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,2.按照患者的生理、病理、免疫狀態(tài)合理用藥 (1)新生兒抗菌治療原則：血漿蛋白結(jié)合能力低，血漿藥物游離濃度比兒童、成人高。肝藥酶不足。 宜選用安全有效的殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素。 避免使用毒性明顯的藥物如氨基糖苷類、氯霉素、多粘菌素、萬古霉素、呋喃類、四環(huán)素類、磺胺藥等。必須應用時， 應作血藥濃度監(jiān)測

17、。 氟喹諾酮類不宜選用。 避免肌注給藥,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,2.按照患者的生理、病理、免疫狀態(tài)合理用藥 (2)老年人用藥 老年人血漿蛋白比年輕人低，血中藥物游離多；腎功能減退，藥物排泄慢，注意調(diào)整劑量和用藥間隔。常用青霉素類、頭孢菌素類等 (3)妊娠期可安全選用的藥物有青霉素類、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類（ 除酯化物外）、磷霉素等。 妊娠期避免使用的有四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、異煙肼、氟喹諾酮類、萬古霉素、呋喃類、磺胺、某些抗病毒藥等； 妊娠早期避免應用的有異煙肼氯霉素、磺胺藥等,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌

18、種類及抗菌藥物特點制訂,2.按照患者的生理、病理、免疫狀態(tài)合理用藥 免疫缺陷患者用藥 免疫缺陷患者易致感染，而且對藥物的敏感性低，耐藥率高，患者多數(shù)為混合性感染，病情發(fā)展快。 應用抗菌藥的原則是：廣譜、殺菌、高效、低毒抗菌藥，劑量充足，持續(xù)給藥，聯(lián)合用藥,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,3.避免局部用藥、病毒性感染的用藥及預防用藥 (1)應盡量避免局部應用抗菌素； 嚴格控制皮膚、粘膜局部應用抗菌藥物，減少細菌耐藥性的產(chǎn)生。 控制局部感染全身用藥 (2)病毒性感染用抗菌藥物無效; 普通感冒或上呼吸道感染90 %以上由病毒感染。非細菌性感染如麻疹、水痘、流行性腮腺

19、炎針對性藥物應該是抗病毒藥，卻用抗菌藥治療，無任何效果,四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,3.避免局部用藥、病毒性感染的用藥及預防用藥 (3)嚴格掌握抗菌藥物的預防用藥 特別是不明原因的發(fā)熱。 臨床有很多情況用抗菌藥物來預防感染 術(shù)后預防感染； 閉塞性脈管炎患者，因截肢或外傷導致的氣性壞疽； 預防流行性腦膜炎、結(jié)核病、瘧疾或破傷風； 預防風濕熱復發(fā)或風濕病,第三節(jié) 抗菌藥物用藥技巧,抗菌藥物用藥技巧,PK/PD指導抗菌藥物的合理應用 應用降階梯治療與序貫療法 抗菌藥物治療方向研究進展,一、PK/PD指導抗菌藥物的合理應用,給藥劑量,劑型崩解藥物溶出,可被吸收的藥

20、物,藥物利用度,吸收、分布、代謝、排泄,可產(chǎn)生作用的藥物,生物利用度,藥物與靶點相互作用,效應,藥劑相,藥代動力相,藥效相,PK(藥代動力學)：是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄 PD(藥效動力學)：是藥物對機體的作用：劑量與藥效的關系、藥物對疾病的療效,一、PK/PD指導抗菌藥物的合理應用,抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究,PK/PD關系曲線,抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究,時間依賴性抗菌藥：當4MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度， 其殺菌效應不會再增加,無首次接觸效應，有較長的抗生素后效應 評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數(shù)

21、為timeMIC 即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示， %timeMIC若40%-50%可達滿意殺菌效果 %timeMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意,時間依賴性抗菌藥物特點,當藥物濃度超過致病菌的MICU后其抑菌作用并不隨濃度升高而有顯著的增強，而是與抗菌藥物血藥濃度超過MIC的時間密切相關，一般24小時內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間應維持在50%-60%以上 僅有一定的PAE或沒有PAE sub-MIC的血藥濃度一般無顯著的抑菌作用,抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究,濃度依賴性抗菌藥:當血藥濃度超過MI

22、C甚至達到810MIC時，可以達到最大的殺菌效應，有首次接觸效應，有較長的抗生素后效應 AUC/MIC（AUIC）125,MPC-防細菌變異濃度,MPC（Mutant Prevention Concentration) 藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小 實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍 應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,防突變濃度 (MPC,MPC 是防止細菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度 實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍 應用MPC值，能預測在達到清除感染目的同時，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生,突變選擇窗口 (MSW,敏感菌株被抑制

23、 單一靶位突變菌株不被抑制 耐藥菌株選擇性增殖,突變選擇窗口（MSW,藥物濃度位于突變選擇窗口時容易使耐藥菌株選擇性增殖 1、在臨床治療感染性疾病時，藥物的濃度小于MIC無法有效殺滅敏感菌株 2、藥物的濃度大于MIC可以殺滅敏感菌株； 濃度高于MPC，可以防止耐藥菌株被選擇出來， 3、如果藥物濃度僅高于MIC而低于MPC，則雖然能夠殺滅敏感菌，但是卻無法抑制突變菌株，耐藥菌株會選擇性增殖，這個區(qū)間即被稱為突變選擇窗口（MSW,10億中有2個,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴增,耐藥突變株,免疫功能受損,MIC,野生株,耐藥突變株,在自身免疫 系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐藥突變株的選