多發(fā)性骨髓瘤講課ppt課件

1、多發(fā)性骨髓瘤 （multiple myeloma，MM,朝陽(yáng)市中心醫(yī)院 血液科 王曉紅,講授目的和要求,了解MM的定義、病因及發(fā)病機(jī)制 熟悉MM病理生理 掌握MM臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 掌握MM診斷和鑒別診斷 了解分期及預(yù)后 掌握MM治療方法,講授主要內(nèi)容,定義 病因 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷及鑒別診斷 治療,定 義,多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一種以異常漿細(xì)胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產(chǎn)生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導(dǎo)致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細(xì)胞疾病,漿細(xì)胞,漿細(xì)胞(plasma cell),又稱效應(yīng)B細(xì)胞.是骨髓中比例

2、較少的白細(xì)胞,漿細(xì)胞在體內(nèi)主要分布在淋巴結(jié)和脾臟.漿細(xì)胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結(jié)締組織內(nèi).漿細(xì)胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應(yīng),M蛋白(Monoclonal Protein,即單克隆免疫球蛋白是指理化性質(zhì)十分均一,無與抗源結(jié)合的免疫活性(無完整結(jié)構(gòu),無活性)的免疫球蛋白,本周氏蛋白(BerceJones,本斯瓊斯蛋白: 異常漿細(xì)胞 合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經(jīng)腎小球?yàn)V過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外,流行病學(xué),我國(guó)MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家（約4/10萬）。發(fā)病年齡

3、大多在5060歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2,病因和發(fā)病機(jī)制,細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。進(jìn)展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增生,病理生理和臨床表現(xiàn),一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他組織器官的浸潤(rùn)與破壞 （二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂 （三）腎功能損害,一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他 組織器官的浸潤(rùn)與破壞,1、骨骼破壞 骨髓瘤細(xì)胞在骨髓中增生，刺激由基質(zhì)細(xì)胞衍變而來的成骨細(xì)胞過度表達(dá)IL-6，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松

4、及溶骨性破壞。 骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體。活動(dòng)或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤(rùn)骨髓可引起骨髓病性貧血。單個(gè)骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤,一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓和其他 組織器官的浸潤(rùn)與破壞,2、髓外侵潤(rùn) 器官腫大 如淋巴結(jié)、腎和肝脾腫大。 神經(jīng)損害 胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經(jīng)根受累。腦神經(jīng)癱瘓較少見。多發(fā)性神經(jīng)病變，呈雙側(cè)對(duì)稱性遠(yuǎn)端感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。如同時(shí)有多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌

5、病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。 髓外骨髓瘤 孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。 漿細(xì)胞白血病 系骨髓瘤細(xì)胞侵潤(rùn)外周血所致，漿細(xì)胞超過2.0109/L時(shí)即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病,二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂,1.感染 是導(dǎo)致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細(xì)胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。 2.高黏滯綜合癥 血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高

6、，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識(shí)障礙,二）骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂,3.出血傾向 鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機(jī)制：血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。 4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象 少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見

7、舌肥大、腮腺腫大、心臟擴(kuò)大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現(xiàn)象,三）腎功能損害,為僅次于感染的致死原因。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制： 游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張 高血鈣引起多尿，以至少尿；尿酸過多，沉積在腎小管,血 象,骨 髓 象,檢驗(yàn),其它 檢驗(yàn),實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,一）血象 貧血可為首見征象，多屬正常細(xì)胞性貧血。血片中紅細(xì)胞排列成錢串狀（緡錢狀疊迭），可伴有少數(shù)幼粒

8、、幼紅細(xì)胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細(xì)胞白血病,血片中的漿細(xì)胞及紅細(xì)胞串錢狀排列,多發(fā)性骨髓瘤血象,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,二）骨髓 異常漿細(xì)胞大于10%，并伴有質(zhì)的改變。該細(xì)胞大小形態(tài)不一。細(xì)胞漿呈灰藍(lán)色，有時(shí)可見多核（23個(gè)核），核內(nèi)有核仁14個(gè)，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內(nèi)可有少數(shù)嗜苯胺藍(lán)顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mott cell）。核染色質(zhì)疏松，有時(shí)凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽(yáng)性率。 骨髓瘤細(xì)胞免疫表型為CD38+、CD56+， 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽(yáng)性,高倍鏡下，骨髓瘤細(xì)胞明顯增生,以原始骨髓

9、瘤細(xì)胞為主,幼稚骨髓瘤細(xì)胞增生,以成熟骨髓瘤細(xì)胞為主,多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞,多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網(wǎng)狀細(xì)胞樣骨髓瘤細(xì)胞,桑椹狀骨髓瘤細(xì)胞,葡萄狀骨髓瘤細(xì)胞,Russel小體,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,三）血液生化檢查 1.單株免疫球蛋白血證的檢查 （1）蛋白電泳：骨髓瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)相同的單株免疫球蛋白 或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時(shí)可見一濃而密集的染 色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的M蛋白。 （2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對(duì)骨髓瘤進(jìn)行分形： IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占 15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。 伴隨單株

10、免疫球蛋白的輕鏈，不是鏈即為鏈。 約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少 數(shù)患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現(xiàn)重鏈（、及） 是診斷重鏈病的重要證據(jù)。 （3）血清免疫球蛋白定量測(cè)定：顯示M蛋白增多，正常免疫球 蛋白減少,蛋白電泳圖,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,2.血鈣、磷測(cè)定 因骨質(zhì)破壞，出現(xiàn)高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。 3.血清2 微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由漿細(xì)胞分泌，與全身骨髓瘤細(xì)胞總數(shù)有顯著相關(guān)性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長(zhǎng)因子IL-6的活性呈負(fù)相關(guān)，均可用于評(píng)估腫瘤負(fù)荷及預(yù)后,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,4.C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫

11、酶（LDH） LDH與腫瘤細(xì)胞活動(dòng)有關(guān)，CRP和血清IL-6呈正相關(guān)，故可反映疾病的嚴(yán)重程度。 5.尿和腎功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白的特點(diǎn)： 由游離輕鏈或構(gòu)成，分子量小，可在尿中大量排出。 當(dāng)尿液逐漸加溫至4560時(shí)，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點(diǎn)時(shí)重新溶解，再冷至60以下，又出現(xiàn)沉淀。 尿蛋白電泳時(shí)出現(xiàn)濃集區(qū)帶,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,四）X線檢查 骨病變X線表現(xiàn)：典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；病理性骨折；骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和

12、盆骨。 為避免急性腎衰竭，應(yīng)禁止對(duì)骨髓瘤患者進(jìn)行X線靜脈腎孟造影檢查。 （五）99m 锝-亞甲基二膦酸鹽（ 99m Tc-MDP） 骨顯像，可較X線提前36個(gè)月顯示骨病變,其 他： 血沉：明顯增加 染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見 細(xì)胞免疫學(xué)檢查：CD38、CD56均有高表達(dá) 分子生物學(xué)檢查 ：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中 檢出率為80 2微球蛋白檢查 ：能反應(yīng)腫瘤的負(fù)荷,診斷MM主要指標(biāo)為： 骨髓中漿細(xì)胞30%； 活組織檢查證實(shí)為骨髓瘤； 血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。 診斷MM次要指標(biāo)為： 骨髓中漿細(xì)胞10%30%； 血清中

13、有M蛋白，但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)； 出現(xiàn)溶骨性病變； 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。 診斷MM至少要有一個(gè)主要指標(biāo)和一個(gè)次要指標(biāo)，或者至少包括次要指標(biāo)和的三條次要指標(biāo)。明確MM診斷后應(yīng)根據(jù)固定免疫電泳的結(jié)果按M蛋白的種類行MM分型診斷,鑒別診斷,一）MM以外的其他漿細(xì)胞?。╬lasma cell dyscrasia） （二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 （三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病,一）MM以外的其他漿細(xì)胞病（plasma cell dyscrasia） 1.巨球蛋白血癥 因骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質(zhì)破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。 2.意義未明的單株免疫球蛋白血

14、癥（MGUS） 單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經(jīng)數(shù)年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細(xì)胞不增多。血清2微球蛋白正常。個(gè)別在多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。 3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥 偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細(xì)胞增生。 4.重鏈病 免疫電泳發(fā)現(xiàn)、或重鏈。 5.原發(fā)性淀粉樣變性 病理組織學(xué)檢查時(shí)剛果紅染色陽(yáng)性,二）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥,可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等引起。反應(yīng)性漿細(xì)胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性,三）引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病,

15、如骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細(xì)胞將有助于鑒別,確立多發(fā)性骨髓瘤的診斷和免疫球蛋白分型診斷后，應(yīng)按國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）進(jìn)行分期（表6-11-1），為判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供依據(jù)。有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組,表6-11-1國(guó)際分期系統(tǒng)（International staging system,ISS,治療,對(duì)于無癥狀或無進(jìn)展的骨髓瘤的患者， 1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細(xì)胞的數(shù)量和M蛋白已達(dá)骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現(xiàn)者， 2.惰

16、性骨髓瘤：雖然有三個(gè)以下的溶骨病變，M蛋白達(dá)到中等水平（IgG70g/L，IgA50g/L），但并無臨床癥狀和進(jìn)展者， 1、2均可不治療，但如果疾病進(jìn)展及有病狀的患者，則需要治療,一）化學(xué)治療,初治病例可選用MPT方案（表6-11-2），其中 沙利度胺（反應(yīng)停）有抑制新生血管生長(zhǎng)的作用。 VAD方案不含烷化劑，適用于MPT無效者。 難治性病例，可使用DT-PACE方案，也可選用蛋白酶體抑制藥Bortezomib （Velcade，萬珂）和三氧化二砷,表6-11-2 骨髓瘤常用聯(lián)合治療方案,二）骨質(zhì)破壞的治療,二膦酸鹽有抑制破骨細(xì)胞的作用，如唑來膦酸鈉每月4mg靜脈滴注，可減少疼痛，部分患者出現(xiàn)

17、骨質(zhì)修復(fù)。放射性核素內(nèi)照射有控制骨損害、減輕疼痛的療效,三）自身造血干細(xì)胞移植,化療誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行移植，效果較好。療效與年齡、性別無關(guān)。預(yù)處理一般多采用大劑量美法侖（140200mg/m2）治療，如有條件可采用大劑量（20Gy）放射性核素153Sm（153）內(nèi)照射。如能進(jìn)行純化的自身CD34+細(xì)胞移植，則可減少骨髓瘤細(xì)胞污染，提高療效。年輕的患者可考慮同種異基因因造血干細(xì)胞移植。為控制移植物抗宿主病的發(fā)生率，可對(duì)移植物做去T細(xì)胞處理,預(yù)后,國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）與生存有密切關(guān)系,謝謝,愛是什么？一個(gè)精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無。一只鳥兒飛過來，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取

18、出一束黃澄澄的稻谷問道：“你愛這稻谷嗎？”“愛?！薄盀槭裁?？”“它驅(qū)趕我的饑餓?！兵B兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤(rùn)的羽毛?！艾F(xiàn)在你愛這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠(yuǎn)處的一灣泉水回答：“現(xiàn)在我愛那一灣泉水，我有點(diǎn)渴了。”精靈摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準(zhǔn)備振翅飛去?！罢?qǐng)?jiān)倩卮鹞乙粋€(gè)問題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上面。“你要去做什么更重要的事嗎？我這里又稻谷也有泉水?！薄拔乙ツ瞧_著風(fēng)信子的山谷，去看那朵風(fēng)信子?！薄盀槭裁矗克茯?qū)趕你的饑餓？”“不能。”“它能滋潤(rùn)你的干渴？”“不能?！睈凼鞘裁?？一個(gè)精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無。一只鳥兒飛過來，停在枝

19、上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問道：“你愛這稻谷嗎？”“愛?！薄盀槭裁?？”“它驅(qū)趕我的饑餓?！兵B兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤(rùn)的羽毛。“現(xiàn)在你愛這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠(yuǎn)處的一灣泉水回答：“現(xiàn)在我愛那一灣泉水，我有點(diǎn)渴了。”精靈摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準(zhǔn)備振翅飛去?！罢?qǐng)?jiān)倩卮鹞乙粋€(gè)問題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上面?！澳阋プ鍪裁锤匾氖聠?？我這里又稻谷也有泉水?！薄拔乙ツ瞧_著風(fēng)信子的山谷，去看那朵風(fēng)信子。”“為什么？它能驅(qū)趕你的饑餓？”“不能。”“它能滋潤(rùn)你的干渴？”“不能。,其實(shí)，世上最溫暖的語(yǔ)言，“ 不是我愛你，而是在一起?！?所以懂得才是最美的相遇！只有彼此以誠(chéng)相待，彼此尊重，相互包容，相互懂得，才能走的更遠(yuǎn)。 相遇是緣，相守是愛。緣是多么的妙不可言，而懂得又是多么的難能可貴。否則就會(huì)錯(cuò)過一時(shí)，錯(cuò)過一世！ 擇一人深愛，陪一人到老。一路相扶相持，一路心手相牽，一路笑對(duì)風(fēng)雨。在平凡的世界，不求愛的轟轟烈烈；不求誓言多么美麗；唯愿簡(jiǎn)單的相處，真心地付出，平淡地相守，才不負(fù)最美的人生；不負(fù)善良的自己。 人海茫茫，不求人人都能刻骨銘心，但求對(duì)人對(duì)己?jiǎn)栃臒o