晚期前列腺癌治療原則ppt課件

1、晚期前列腺癌的治療原則,內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置,高分級 PIN,轉(zhuǎn)移性,激素抵抗,根治性前列腺切除術(shù) 放射治療 觀察等待 （內(nèi)分泌治療,放射治療 內(nèi)分泌治療 觀察等待,內(nèi)分泌治療,M1,HR,T1-2N0M0,T3-4NxM0,局部晚期,局限性,可選治療方法,時間,化療 （內(nèi)分泌治療,TNM分期,TNM分期,前列腺癌低中高危評價標(biāo)準(zhǔn),隨訪,T3a,隨訪,T3a,3D-CRT,三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療IMRT成為放療主流 局部晚期T3-4N0M0治療原則以輔助性放療和內(nèi)分泌治療為主,轉(zhuǎn)移性癌行姑息性放療,減輕癥狀,改善生活質(zhì)量,前列腺癌根治術(shù)后隨訪異常的處理,根治術(shù)后的挽救性放療,根治術(shù)

2、后生化復(fù)發(fā)患者如除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可給予挽救性放療; 條件:預(yù)期壽命10年 身體一般情況好 僅生化復(fù)發(fā),無臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 或前列腺窩局部復(fù)發(fā) 局部復(fù)發(fā)的患者應(yīng)在PSA=1.5NG/ML時針對前列腺床的挽救性放療,總劑量64-66GY,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移,PSA升高,晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療是目前前列腺癌的主要治療方法，大多數(shù)患者起初都對內(nèi)分泌治療有效，但經(jīng)過中位時間1430個月后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為激素非依賴前列腺癌。 在激素非依賴發(fā)生的早期有些患者對二線內(nèi)分泌治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC） 而對二線內(nèi)分泌治療無效或二線內(nèi)分泌治療過程中病變繼續(xù)發(fā)展的則稱

3、為激素難治性前列腺癌（HRPC,二線內(nèi)分泌治療,加用抗雄激素藥物:對于單一去勢患者,加用后約60-80%PSA下降50%,有效4-6月; 停用抗雄藥物:對于聯(lián)合MAB患者,推薦停用,4-6周后,約1/3患者出現(xiàn)”抗雄藥物撤退綜合征”,PSA 下降50%,有效4月; 抗雄藥物互換:少數(shù)病人有效 腎上腺雄激素抑制劑:酮康唑,皮質(zhì)激素; 低劑量雌激素藥物:雌二醇等,MANAGEMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER,Role of secondary hormonal manipulations Bisphosphonates Chemotherap

4、y,HRPC定義 應(yīng)同時具備以下14,血清睪酮達(dá)去勢水平（50ng/dl） 間隔兩周連續(xù)3次PSA升高 抗雄激素撤退治療4周以上 二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展 骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展,中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版前列腺癌診斷治療指南,經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于HRPC患者的藥物,雌二醇氮芥 米托蒽醌 多烯紫杉醇,近兩年來，美國FDA 根據(jù)多中心、隨機(jī)對照、期臨床研究結(jié)果先后批準(zhǔn)了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地諾單抗（denosumab）、醋酸阿比特龍、卡巴他賽4 種新藥上市,其治療的基本程序是分離患者的CD45+白細(xì)胞,于體外暴露于融合蛋白PA2024后,再將其經(jīng)靜脈回輸給患者。

5、臨床接受sipuleucel-T治療者可獲得一定程度的免疫應(yīng)答,但不少病例仍未能達(dá)到預(yù)期效果。未來的研究重點(diǎn)可能為sipuleucel-T與免疫調(diào)節(jié)因子相結(jié)合,以提高機(jī)體免疫應(yīng)答,前列腺癌免疫治療新進(jìn)展sipuleucel-T,Sipuleucel-T 治療mCRPC,Sipuleucel-T ( 商品名Provenge) 是丹德里昂公司（Dendreon Corporation）開發(fā)的前列腺癌患者自體的腫瘤細(xì)胞疫苗，將前列腺酸性磷酸酶與粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激生物因子(GM-CSF) 的融合重組蛋白致敏樹突狀細(xì)胞（DC）而成。 2006 年6 月，Small等美國腫瘤臨床雜志報道了Sipule

6、ucel-T 初步結(jié)果顯示兩組患者的總生存（OS）存在差異。 2011 年7 月 新英格蘭雜志:512 例無癥狀的CRPC 患者，按2：1 的比例隨機(jī)分到Sipuleucel-T 治療（341 例）或安慰劑對照組（171 例）?；颊呓o予Sipuleucel-T 或安慰劑，每2 周靜脈注射一次 3。 與安慰劑組相比，Sipuleucel-T 組患者的死亡風(fēng)險下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。 Sipuleucel-T 治療組與安慰劑組中位生存期分別為25.8 個月與21.7 個月（P=0.017），Sipuleucel-T 組的OS 較安慰劑組顯著延長了4.1 個月（HR=0.775

7、，中位隨訪時間34.1 個月）。36 個月的生存率分別為32.1% 和23.0%。 Sipuleucel-T 組的毒副反應(yīng)更常見，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭疼、流感樣癥狀、肌肉疼痛、高血壓、多汗和腹股溝區(qū)疼痛。絕大多數(shù)的反應(yīng)為12 級，通常在用藥后1 天內(nèi)發(fā)生，12 天內(nèi)緩解。該研究顯示，Sipuleucel-T可顯著改善無癥狀或輕微癥狀mCRPC 患者的OS,2010 年4 月美國FDA 批準(zhǔn)Sipuleucel-T 治療去勢治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。 與以往預(yù)防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一種被美國FDA 批準(zhǔn)的治療性疫苗，具有重要的臨床意義。 D9901、D9902A 和I

8、MPACT 三項期臨床研究結(jié)果也再次證明了Sipuleucel-T 治療無癥狀或輕微癥狀轉(zhuǎn)移性mCRPC，至TDRP 有一定改善。 基于上述的研究進(jìn)展，美國NCCN前列腺癌臨床實踐指南v4. 2011 版中對CRPC 的一線治療方案中增加了Sipuleucel-T 治療方案。 對于mCRPC 患者的一線治療方案是首先選用含多西他賽的化療還是選用Sipuleucel-T免疫治療方案，主要取決于患者癥狀的輕重，更精確地說是應(yīng)該取決于疾病進(jìn)展的風(fēng)險和速度,地諾單抗可顯著延遲去勢抵抗前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移,核因子-B受體活化因子/ 配體/ 骨保護(hù)素（RANK/RANKL/OPG）系統(tǒng)在破骨細(xì)胞的成熟和活

9、化過程中起關(guān)鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生。 破壞RANK/RANKL/OPG 信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，就可能阻止破骨細(xì)胞導(dǎo)的骨組織破壞; 地諾單抗（denosumab）就是針對這一設(shè)想研發(fā)的新藥，是采用DNA 重組技術(shù)制備的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2單克隆抗體，作用靶點(diǎn)就是核因子-B 受體活化因子配體（RANKL）。 2010 年11 月美國FDA 批準(zhǔn)了地諾單抗（denosumab）上市。與唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE 風(fēng)險，顯示出優(yōu)效性的結(jié)果；2011 年7 月，歐洲藥品管理（EMA）也批準(zhǔn)了地諾單抗用于治療實體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的成人患

10、者。 今年的ASCO 年會將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）。地諾單抗是針對全新作用靶點(diǎn)的首種藥物，相關(guān)的臨床研究結(jié)果已顯示出優(yōu)于BMA 的效果，此外，該藥還有可以皮下給藥及無須進(jìn)行腎臟功能監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)。 地諾單抗的價格昂貴，其成本效益比未見得超過雙膦酸鹽類藥物,CRPC,各國前列腺癌診治指南都推薦內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的首選治療方法，但內(nèi)分泌治療平均2 年左右，激素敏感型前列腺癌將轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔ˋIPC）和激素難治性前列腺癌（HRPC），近些年，國外文獻(xiàn)經(jīng)常將HRPC 稱為去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。 去勢治療的失敗既往多認(rèn)為是由于癌細(xì)胞發(fā)生突變，其生長不再依

11、賴雄激素。但基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)并不完全如此，前列腺癌細(xì)胞仍然部分依賴雄激素。外源性雄激素阻斷后，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過表達(dá)，使得腫瘤內(nèi)雄激素合成增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中雄激素的實際濃度超過了血液中監(jiān)測到的濃度,阿比特龍,醋酸阿比特龍(AA) 就是針對這一發(fā)現(xiàn)而開發(fā)的新藥，在體內(nèi)AA 可轉(zhuǎn)化為阿比特龍，阿比特龍對細(xì)胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有選擇性抑制，CYP17 是雄激素生物合成關(guān)鍵性酶，通過抑制CYP17 活性，而降低血中及腫瘤組織中雄激素水平，從而達(dá)到抑制前列腺細(xì)胞生長的作用。 2010 年英國學(xué)者de Bono 就報告了COUAA-301 研究的中期評價結(jié)

12、果，結(jié)果顯示， AA 治療顯著改善OS（14.8 個月vs. 10.9 個月，HR=0.65）、至前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展時間（10.2 個月vs. 6.6 個月，HR=0.58）、影像學(xué)PFS（5.6 個月 vs. 3.6 個月，HR=0.67）和PSA 緩解率（38.0%vs. 10.1%，P 均0.0001）。 2011 年4月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）。本屆EMCC 年會上報告的COU-AA-301 研究的終期結(jié)果顯示， AA 可顯著延長多西他賽治療后mCRPC 患者的OS，顯著改善患者的功能狀態(tài)，疲勞評分也顯著改

13、善。 而對轉(zhuǎn)移性CRPC 患者多西他賽化療失敗后，NCCN前列腺癌臨床實踐指南v4. 2011 版中增加了醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療方案，同卡巴他賽一樣作為二線治療的備選方案。當(dāng)然，在二線治療方案中，NCCN 中還提及其他可以選擇的方法，包括米托蒽醌、再次使用多西他賽、二線ADT 以及參加臨床研究等,卡巴他賽,Jevtana(cabazitaxel)因其療效卓越而在2010年獲FDA優(yōu)先審核批準(zhǔn)上市，用于對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。 Jevtana（cabazitaxel）注射液用于與潑尼松聯(lián)合治療既往接受過含多西他賽方案治療的轉(zhuǎn)

14、移性激素難治性前列腺癌（mHRPC）患者,Antiandrogens,Second-line hormonal manipulations,尼魯米特,醋酸環(huán)丙孕酮,磷酸雌二醇氮芥（estramustine,27年歷史 經(jīng)氨基甲酸酯連接的雌二醇+氮芥 選擇性與estramustin-binding protein（EMBP）結(jié)合 通過抑制微管聚合而影響細(xì)胞的有絲分裂 與核基質(zhì)結(jié)合，干擾DNA復(fù)制 體外實驗中誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡 代謝產(chǎn)物起部分內(nèi)分泌功能 無烷化劑活性,磷酸雌二醇氮芥的抗腫瘤機(jī)理,1、抗有絲分裂特性 2、雌激素特性,10-15,單純應(yīng)用雌二醇氮芥對HRPC的反應(yīng)率一般不超過20 雌

15、二醇氮芥與泰素、足葉乙甙、長春花堿及環(huán)磷酰胺等聯(lián)合應(yīng)用對HRPC患者的PSA反應(yīng)率為4050。 作用機(jī)制相同，副作用不同,磷酸雌二醇氮芥的副作用,長期單藥應(yīng)用11.5-15.9mg/kg/日情況下 胃腸道反應(yīng)(12-15%) 液體潴留(19%) 心血管(13%) 男子女性化乳房(66-70%) 可逆性肝臟酶異常(36%) 單獨(dú)應(yīng)用時沒有骨髓抑制的報道 低劑量、間斷給藥可顯著提高耐受性 預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物的作用尚無定論,米托蒽醌（mitoxantrone,蒽環(huán)類衍生物 動物試驗表明其心臟毒性較表阿霉素更小 常規(guī)劑量的主要毒性為骨髓抑制,米托蒽醌,J Clin Oncol 1996;14:1756

16、-64. J Clin Oncol 1999;17:2506-13,米托蒽醌,研究結(jié)果未能證實延長患者的生存期 米托蒽醌+強(qiáng)的松：11.3月，強(qiáng)的松：10.8月，無顯著性差異。 可顯著改善HRPC患者的癥狀（改善率為29，維持時間為43周;單獨(dú)應(yīng)用強(qiáng)的松的結(jié)果分別為12，18周）。 1996年被美國FDA批準(zhǔn)用于HRPC的姑息治療,多烯紫杉醇（Docetaxel,半合成泰素類藥物，1986年問世 作用機(jī)制： 與微管結(jié)合，使之無法解聚從而使有絲分裂過程停滯，細(xì)胞被阻滯在G2/M期,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 抑制BCL-2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 誘導(dǎo)P53 對抗多耐藥性 抗血管生成,作用機(jī)制,多烯紫杉醇,2

17、004年10月發(fā)表的2篇多中心III臨床研究結(jié)果首次報告化療可以延長激素難治性前列腺癌患者的生存期 FDA和歐盟先后批準(zhǔn)其用于激素難治性前列腺癌的治療 目前的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向前列腺癌根治術(shù)后的輔助性治療效果,HRPC的治療,對于激素難治性前列腺癌（HRPC）目前有以下化療方案可供選擇： 以docetaxel（多烯紫杉醇）為基礎(chǔ)的化療方案 以mitoxantrone（米托蒽醌）為基礎(chǔ)的化療方案 其他可選擇的化療方案有： estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長春花堿） estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16,Beer T, modified,Whe

18、n Should Chemotherapy be Started,激素非依賴前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移治療,雙膦酸鹽 放射治療 鎮(zhèn)痛藥物治療,雙磷酸鹽的類型,雙磷酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的焦磷酸鹽相似,可取代骨基質(zhì)的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結(jié)合,阻止骨生長和分解,從而影響癌癥患者的骨代謝。 根據(jù)側(cè)鏈的不同,雙磷酸鹽可分為三代。 第一代為不含氮的雙磷酸鹽,如依替磷酸、氯屈磷酸。 第二代為含氨基的雙磷酸鹽,如帕米磷酸、阿倫磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用明顯優(yōu)于第一代產(chǎn)品。 第三代為異環(huán)型含氮雙磷酸鹽,如唑來磷酸、伊班磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用更強(qiáng),臨床應(yīng)用也更方便,藥物類型,雙磷酸鹽的作用機(jī)制,雙磷酸鹽有很強(qiáng)的骨親和性,能

19、迅速大量吸附在骨質(zhì)破壞部位的骨小梁表面,通過與骨骼的結(jié)合阻滯礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收,阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞溶解; 被有活性的破骨細(xì)胞攝取后,可抑制破骨細(xì)胞活性,并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。 此外,雙磷酸鹽還能抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì),抑制新生血管形成。 近年來,體外研究發(fā)現(xiàn)唑來磷酸還有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用,在前列腺癌治療中的作用,前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移等具有顯著療效:每三周予唑來磷酸4 mg組骨相關(guān)事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組(38% vs. 49%) 與安慰劑組相比,唑來磷酸4 mg組患者疼痛減輕,但中位生存期和生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義,前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏

20、松,長期剝奪雄激素治療,患者的骨密度明顯降低,增加了骨折風(fēng)險; 雙磷酸鹽不僅能預(yù)防骨丟失,還能增加骨密度,與化療及放療的聯(lián)合作用,體外研究顯示,雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用化療藥物具有一定的協(xié)同抗腫瘤作用 Efstathiou等觀察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑來磷酸的協(xié)同作用。 共入組49例轉(zhuǎn)移性激素非依賴性前列腺癌患者, 22例患者PSA有反應(yīng),平均進(jìn)展時間414個月,總生存期為1313個月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善達(dá)1度或以上,不良反應(yīng)-腎功能損傷,雙磷酸鹽類藥物都存在一定的腎毒性,可導(dǎo)致血肌酐水平升高。 靜脈給藥時較易引起腎毒性,尤其是快速靜脈給藥時。10% 15%的患者在應(yīng)用唑來

21、磷酸( 4 mg, 15min)的過程中出現(xiàn)腎功能損傷 多數(shù)都是暫時性 ,且程度較輕,停藥后多可恢復(fù)至正常,僅少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎衰竭; 臨床靜脈使用雙磷酸鹽時,應(yīng)緩慢滴注(4 mg溶于100 ml生理鹽水中,長于15 min)以減少腎毒性。還可采取其他措施以減少腎功能損傷的發(fā)生,如用藥前水化(飲水2杯) 、避免同時使用腎毒性藥物,骨壞死,骨壞死則是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個與雙磷酸鹽應(yīng)用相關(guān)的長期并發(fā)癥; 最常見于頜面骨,發(fā)生率約為7%; 目前尚無有效的方法治療雙磷酸鹽相關(guān)性骨壞死 臨床醫(yī)師和患者應(yīng)提高對本病的認(rèn)識,對應(yīng)用雙磷酸鹽治療的患者進(jìn)行有創(chuàng)口腔檢查(尤其是拔牙)時應(yīng)慎重。 患者平

22、時應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理,盡量避免發(fā)生口腔疾病,低鈣血癥,治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥是雙磷酸鹽的一個重要臨床適應(yīng)證,但其同時可能會導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。 一項唑來磷酸的期臨床研究中,唑來磷酸組中39%的患者發(fā)生低鈣血癥,而對照組中發(fā)生率僅為7%。 接受雙磷酸鹽治療的前列腺癌患者都應(yīng)當(dāng)監(jiān)測血鈣水平,必要時給予補(bǔ)充鈣及維生素D,外放射治療,對內(nèi)分泌治療失效且骨轉(zhuǎn)移灶僅局限于一處或幾處的前列腺癌患者,局部外放射治療(EBRT)是緩解骨骼轉(zhuǎn)移灶所引起疼痛的首選治療手段。 有54%患者疼痛完全緩解,如結(jié)合部分緩解率,可高達(dá)90%。 半身放射( half2body irradiation, HB I)主要用于止痛劑及其他治療方法(化療、內(nèi)分泌治療、局部治療)無效的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者疼痛劇烈時。 HB I姑息作用的有效率為52% 78,局限性,雖然外放射治療對局部骨轉(zhuǎn)移所引起的