冠心病調(diào)脂治療策略及臨床實踐(ppt 54頁).ppt

1、1,冠心病調(diào)脂治療 策略及臨床實踐,他汀治療的目標(biāo)及原則 他汀類藥物的調(diào)脂特點 他汀治療的依從性與費(fèi)用問題 他汀藥物的安全性的最新證據(jù) 安全性的臨床意義,內(nèi)容提要,他汀類藥物的臨床益處,使患者長期獲益 降低心血管事件的發(fā)生率 降低死亡率 他汀類藥物的多效性： 降低LDL-C 降脂之外的作用,NCEP ATP III指南最新建議,強(qiáng)調(diào)對心血管危險因素的評估和控制，即根據(jù)患者的危險分層，確定個體化的治療方案，針對不同的人群，分別采用不同的降脂目標(biāo)，以獲得更好的臨床療效,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,他汀治療的原則,治療性生活方式改變（TLC）仍

2、然是臨床治療的最基本步驟，是藥物發(fā)揮有益作用的基礎(chǔ)，因為TLC以降脂以外的多種機(jī)制來減低心血管危險,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,NCEP ATP III指南最新建議,他汀治療的原則,根據(jù)危險分層， 確定個體化治療方案,極高危 (Very high risk)人群 高危 (High risk)人群 中度高危 (Moderately high risk)人群 中度危險 (Moderate risk)人群 低危 (Low risk)人群,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,高危患者及極高?；颊邽榕R

3、床他汀治療的目標(biāo)人群 高?；颊呒皹O高危患者治療目標(biāo)及切點有明顯區(qū)別,根據(jù)危險分層， 確定個體化治療方案,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,極高危 (Very high risk)人群： 存在確定性的心血管疾病，加以： (1) 多種重要危險因素，尤其糖尿??； (2) 嚴(yán)重和控制不良的危險因素,尤其是繼續(xù)吸煙； (3) 代謝綜合征的多種危險因素，尤其是TG 200mg/dl+非HDL-C 130mg/dl且HDL-C40mg/dl； (4) 急性冠脈綜合征,危險分層極高危人群,NCEP Report. Circulation. 2004:110;2

4、27-39,極高危人群的治療目標(biāo)及切點,對極高危 (Very high risk)人群的治療策略： 原則：強(qiáng)化調(diào)脂治療 推薦的LDL-C的目標(biāo)值是100mg/dl時開始治療,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,NCEP ATP III: LDL-C Goals,JAMA 2001:285;24862497,CHD 或 CHD 等危征,2 危險因素,2 危險因素,LDL-cholesterol level,100,160,130,190,2.6 mmol/L,Target 100 mg/dL,Target 130 mg/dL 3.4 mmol/L,

5、Target 160 mg/dL 4.1 mmol/L,高危 (High risk)人群,危險分層高危人群,冠心病等危癥,心肌梗死 不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛 PTCA/CABG史 有臨床顯著缺血證據(jù),冠心病,非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病，PAD) 腹主動脈瘤 頸動脈病，包括TIA和卒中 糖尿病 2個以上危險因素 10 年危險 20,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,對高危 (High risk)人群的治療策略： LDL-C目標(biāo)值為200mg/dl，非HDL-C為次要目標(biāo)，非HDL-C目標(biāo)值應(yīng)較LDL-C目標(biāo)值高30mg/dl,高危人群的的治療目

6、標(biāo)及切點,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,以往的他汀類治療冠心病研究,慢性動脈粥樣硬化 4S CARE LIPID AVERT HPS PROSPER TNT,急性冠脈綜合征 L-CAD MIRACL FLORIDA PACT PROVE-IT LIPS,Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;

7、344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | PROSPER Study Group. Lancet 2002;360:1623-30. | Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22 | Schwartz GG et. al. JAMA 2001;285:1711-1718 | Pitt B et. al. N E

8、ngl J Med 1999;341:70-76 | Liem AH et. al. Eur Heart J 2002;23:1931-1937 | Ross AM et. al. J Am Coll Cardiol 1999;34:1954-1962,PCI后,大型臨床研究結(jié)果證實,Serruys PW, et al. JAMA. 2002; 287(24): 3215-22 Holdaas H, et al. Lancet. 2003; 361(9374): 2024-31,4S,MIRACL,ALERT,CARE,HPS,LIPID,LIPS,PROSPER,PROVE-IT,TNT,他

9、汀類藥物在降低心血管事件發(fā)生方面無明顯差異,冠心病他汀類作用機(jī)制,急性冠脈綜合征 改善內(nèi)皮功能 減少血小板性血栓沉積 使高凝狀態(tài)正?；?使纖溶活性正常 減輕斑塊炎癥 降低間質(zhì)中金屬蛋白酶活性 減少斑塊血栓因子產(chǎn)生 防止組織因子釋放,慢性動脈粥樣硬化 減小斑塊脂質(zhì)池 減輕斑塊炎癥 增加斑塊纖維化 平滑肌細(xì)胞增值,Corti et al. Am J Med 2002;113:668-680,Crisby et al. Circulation 2001;103:926-933,他汀類藥物的調(diào)脂特點,藥物 LDL-C HDL-C 甘油三酯 氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31% 普伐他汀

10、40 mg -34% +12% -24% 辛伐他汀 40 mg -41% +9% -18% 阿托伐他汀 20 mg -43% +9% -26% 氟伐他汀可顯著升高 HDL-C 達(dá)21,Ballantyne C, et al. Clin Ther 2001; 23: 17792,LDL-C 水平“正?！?的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 顆粒具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化性,糖尿病,LDL 顆粒,LDL-C 水平正常, 但是,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 顆粒,LDL 顆粒數(shù)目 apoB 濃度,低,冠心病危險,高,小而密的LDL結(jié)合更多的 apoB,Adapted from Au

11、stin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582,apoB LDL-C,一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，以小而致密LDL顆粒為主的LDL亞型特征可使MI的危險增加約3倍,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28,密度,密

12、度,ApoB (mg/dL,安慰劑（n=39,基線,氟伐他?。╪=31,基線,8周,8周,來適可顯著降低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亞組分,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 M

13、arch 17-20, Atlanta, USA,他汀治療的長期性和依從性,他汀治療的療程,他汀類藥物需要長期服用 服用時間越長，獲益越大,21,瑞典心臟監(jiān)護(hù)室注冊研究,對以下內(nèi)容進(jìn)行了調(diào)查: 58 CCUs. 40 389 MI 患者，年齡 14 days,結(jié) 論: 帶他汀類藥物出院的患者， 一年的病死率降低 37% (p 0.001,LIPID：冠心病二級預(yù)防,在9014名平均膽固醇水平的心肌梗死后/不穩(wěn)定心絞痛患者中， 比較普伐他汀和安慰劑，平均隨訪6.1年,LIPID試驗8年隨訪資料：設(shè)計特點,LIPID試驗6年雙盲觀察期后，繼續(xù)隨訪2年 后兩年中所有患者均給予普伐他?。?0 mg/d

14、） 意圖治療分析（按最初隨機(jī)分組） 普伐他汀組（ 入選時4512例，6年后3914例） 安慰劑組（入選時4502例 ，6年后3766例） 兩組基線特征平衡可比 后兩年中兩組患者血膽固醇水平同等幅度降低,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID試驗8年隨訪資料：死亡率,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,研究題目 LCAS FLARE LiSA ALERT LIPS FAME,研究人群及結(jié)果,研究時期 2.5 0.8 1,病人數(shù) 429 1,054 365,是否發(fā)表 +

15、+ + +,老年患者的發(fā)病率和死亡率的 一級預(yù)防研究,輕、中度冠心病患者 高脂血癥,預(yù)防PTCA術(shù)后再狹窄的發(fā)生,腎移植患者中冠心病的預(yù)防性 研究,冠脈血管成形術(shù)后的二級預(yù)防研究,3.5 3.5 5,2,100 1,677 6,000,重度粥樣硬化患者的心血管 危險性,來適可臨床研究療程,NCEP ATP III 他汀治療的依從性的闡述,要最大限度地降低CHD危險，使臨床實踐的效果與臨床試驗所反映的裨益相近，關(guān)鍵在于醫(yī)務(wù)人員和病人都堅持降膽固醇治療。這就需認(rèn)真關(guān)注依從性問題,ATP 專家委員會 JAMA 285：2486；2001. 5 - 16,他汀治療依從性的臨床實踐,臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者

16、的個體化狀況， 包括病人的一般狀況，血脂異常情況，經(jīng)濟(jì)承受力，合并疾病及用藥情況綜合考慮治療措施， 以提高患者的依從性,氟伐他汀用于冠心病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,評價冠心病患者PCI術(shù)后經(jīng)濟(jì)學(xué)的關(guān)鍵決定因素包括： 氟伐他汀減少急性心梗、隨后PCI或冠脈搭橋術(shù)的需求、心源性死亡的療效； 氟伐他汀的費(fèi)用。 評價方法：應(yīng)用Markov model計算每延長一個質(zhì)量調(diào)整生命年增加的費(fèi)用。 結(jié)論：冠心病患者PCI術(shù)后應(yīng)用氟伐他汀是有效并且經(jīng)濟(jì)的方法,Pharmacoeconomics.2004;22(8):52535,目的： 評價冠心病患者在首次PCI術(shù)后應(yīng)用氟伐他汀的費(fèi)效關(guān)系 比較： PCI術(shù)后立即應(yīng)用氟伐他汀

17、80mg/d PCI術(shù)后發(fā)生非致死性MACE后開始應(yīng)用氟伐他汀80mg/d,LIPS研究的費(fèi)效關(guān)系評價,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,應(yīng)用氟伐他汀可節(jié)省的費(fèi)用,ALL patients (reference-case,Single-vessel coronary disease,結(jié)果： PCI術(shù)后立即應(yīng)用氟伐他汀治療可延長預(yù)期壽命0.78年。 PCI術(shù)后立即應(yīng)用氟伐他汀治療在每個生命年可節(jié)省費(fèi)用13505。 伴有糖尿病的患者，其費(fèi)效比更低，每個生

18、命年可節(jié)省費(fèi)用9396。 對于多支血管病變的患者，其費(fèi)效比也較低，每個生命年可節(jié)省費(fèi)用9662,LIPS研究的費(fèi)效關(guān)系評價,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,他汀藥物的安全性,A to Z 的Z期研究的設(shè)計,24 月,4497 例急性冠脈綜合征患者,安慰劑 4 個月,辛伐他汀 20mg/d,辛伐他汀 40mg/d x 1月， 接著80mg/d,0,4 月,保守治療,早期強(qiáng)化治療,隨機(jī)化,2232,2265,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,A to Z 的Z期研究的主要終點結(jié)

19、果,高劑量辛伐他汀的治療并不能顯著減少心血管疾病引起死亡的主要結(jié)局，以及心肌梗死、急性冠脈綜合征再度入院和中風(fēng)的發(fā)生,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,高劑量辛伐他汀組的肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生率增加,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,A to Z 的Z期研究的安全性結(jié)果,TNT研究的設(shè)計及主要療效結(jié)果,10,001例穩(wěn)定性冠心病 患者 LDL-C: 130250 mg/dl TG 600 mg/dl,阿托伐他汀80mg,4.9年,8周，LDL-C達(dá)到130 mg/dl

20、,TNT：Treating to New Targets,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,研究未能觀測到具有統(tǒng)計學(xué)意義的總死亡率差異，兩治療組在該終點的數(shù)據(jù)上無差異，阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對照組相比增加31例,TNT研究主要結(jié)果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,高劑量阿托伐他汀（80mg）組的肝酶異常增加了6 倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加,TNT研究的安全性結(jié)果,ACC2005PRIMO（Prdicti

21、on du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一項大規(guī)模的他汀類藥物安全性的臨床試驗,PRIMO研究的主要目的,主要目的： 評價在服用大劑量他汀類藥物的情況下，有輕、中度肌肉癥狀時合并危險因素的情況。另外，觀察了服用大劑量他汀類藥物期間肌肉癥狀的發(fā)作特點、表現(xiàn)、影響與治療，并估算每種他汀的肌肉癥狀的發(fā)生率,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，F(xiàn)rench,PRIMO：研究目的和方法,第一個旨在評價有輕、中度肌肉癥狀時合并的危險因素的大規(guī)模研究。 入選7924例患者 阿托伐他汀40-80 mg/天 氟伐他汀8

22、0 mg/天 普伐他汀40 mg/天 辛伐他汀40-80 mg/天） 既往3個月內(nèi)因出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)而停用或調(diào)整他汀劑量 主要終點：在服用大劑量他汀類藥物時出現(xiàn)肌肉癥狀的患者中檢出合并的危險因素,大劑量氟伐他汀導(dǎo)致的肌肉癥狀最少,以40mg普伐他汀為對照,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，F(xiàn)rench,他汀類藥物的肌毒性,他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病， 表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度； 發(fā)生率大約是0.1%，且與劑量相關(guān)； 危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)

23、，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭,澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會 （ADRAC）公報,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1,使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危險增加的因素,肝臟對氟伐他汀高攝取率減少了肌病發(fā)生的危險性,Source: Sabia H et al. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:502511,來適可與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用 很少發(fā)生藥物間相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsi

24、ni A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,FDA：來適可發(fā)生藥物間相互作用的危險最低,半數(shù)以上的他汀相關(guān)性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關(guān),藥物間相互作用,無藥物間相互作用,基于標(biāo)簽,Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA數(shù)據(jù)：氟伐他汀發(fā)生肌毒性事件最少,8.0,0.6,0.5,1.2,FDA：來適可致死性肌溶解的報道率最低 1,發(fā)生率2 (每100萬張?zhí)幏?處方量 (百萬,致死性肌溶解 1,獲準(zhǔn)日期,洛伐他汀,來適可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,1 FDA 不良事件報告系統(tǒng) 2001年6月前的數(shù)據(jù). 2 以處方