超聲輻射下雙吲哚甲烷衍生物的合成_尹曉剛

1、超聲輻射下雙吲哚甲烷衍生物的合成_尹曉剛 第39卷第2期尹曉剛等：超聲輻射下雙吲哚甲烷衍生物的合成 199 DOI：1013822/jcnkihxsj2017020192017，39（2），199202化學(xué)試劑， 超聲輻射下雙吲哚甲烷衍生物的合成 尹曉剛，吳小云，王野，陳治明，陳卓 * （貴州師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州貴陽(yáng)550001） 摘要：以吲哚、醛為原料，蒙脫土固載路易斯酸為催化劑，超聲條件下合成雙吲哚甲烷類衍生物。得到最優(yōu)合成條件為n（吲哚）n（醛）=2.01.1，蒙脫土負(fù)載氯化銅為催化劑，二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)溫度為50，超聲時(shí)間為15min。產(chǎn)率最高

2、達(dá)99.3%，催化劑循環(huán)3次產(chǎn)率仍可達(dá)81.3%。產(chǎn)物通過核磁、紅外、熔點(diǎn)進(jìn)行表征。關(guān)鍵詞：蒙脫土負(fù)載；超聲；雙吲哚甲烷中圖分類號(hào)：O62613 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 3283（2017）02-0199-04文章編號(hào)：0258- PreparationofBis（indolyl）alkanesDerivativesunderUltrasonicConditionsYINXiao-gang，WUXiao-yun，WANGYe，CHENZhi-ming，CHENZhuo*（GuizhouProvinceChemicalKeyLaboratoryofFunctionalMaterials，Schoolof

3、ChemistryandMa-terialsScience，GuizhouNormalUniversity，Guiyang550001，China），HuaxueShiji，2017，39（2），199202 Abstract：Aseriesofbis（indolyl）alkanesderivativesweresynthesizedviathereactionbetweenindoleandaromaticaldehydescatalyzedbyLewisacidloadedmontmorilloniteunderultrasonicconditionTheoptimalsynthesisc

4、onditions：montmorillonitesup-portedcopperchlorideascatalyst，molarratioofindoleandaldehydeis2.01.1，CH2Cl2asasolvent，ultrasonictimeis15minandthereactiontemperatureis50Theyieldscanreachupto99.3%underoptimalconditionsand81.3%aftercatalystrecy-cledthreetimesTheproductswereconfirmedby1HNM，Iandm.pKeywords：

5、loadedmontmorillonite；ultrasonicassisted；bis（indolyl）alkanes 雙吲哚甲烷類化合物是一類重要的生物堿， 可以用吲哚和醛或酮為原料在酸催化下合成，具有良好的生物活性 1 料，蒙脫土固載路易斯酸為催化劑，超聲下合成雙 吲哚甲烷類化合物?？疾齑呋瘎?、溶劑、反應(yīng)時(shí)間及溫度、原料物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響，產(chǎn)物通過紅外、核磁、熔點(diǎn)進(jìn)行表征。11.1 實(shí)驗(yàn)部分 。雙吲哚甲烷類化合物在 臨床上被用于抗病毒、抗腫瘤、抗癌等諸多疾病的 2-4 。1963年，Kmmal等5首次以吲哚和醛治療 3-類化合物在室溫條件、質(zhì)子酸催化下合成了3， 6 雙吲哚甲烷類化合

6、物。Chen等用路易斯酸Ln（OTf）3作催化劑，合成了雙吲哚甲烷衍生物，用時(shí)1236h，產(chǎn)率為47%99%。蒙脫土是層狀硅酸鹽粘土礦物，具有大的表面積、良好的化學(xué) 7 穩(wěn)定性及負(fù)載能力。Banerji等使用蒙脫土K-10催化合成雙吲哚甲烷，但產(chǎn)率僅有22%。李記 主要儀器與試劑 AV-400型核磁共振譜儀（德國(guó)Bruker公 司）；NicoletiS5型傅里葉變換紅外光譜儀（美國(guó)賽默飛世爾公司）；A1140型電子分析天平（美I型三用紫外分析儀（上海顧國(guó)Ohaus公司）；ZF-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮村電光儀器廠）；E-B95型循環(huán)水式多用真空泵生化儀器廠）；SHB-（鄭州世紀(jì)雙科實(shí)驗(yàn)儀器有

7、限公司）；PS-40T型超聲儀（深圳市潔康洗凈電器有限公司）。 苯甲醛（分析純，成都市科龍化工試劑廠）； 太等 10上催化芳香將ZnCl2負(fù)載到蒙脫土K-醛與吲哚反應(yīng)制備雙吲哚甲烷，反應(yīng)28min，產(chǎn) 8 率最高達(dá)97%。 本課題組使用微波輔助法完成了雙吲哚甲烷 的合成，產(chǎn)率最高可達(dá)93.4%。然而微波反應(yīng)器價(jià)格昂貴，維護(hù)困難且較難放大，工業(yè)前景較弱，發(fā)展其他物理方法輔助的雙吲哚甲烷合成方法具有一定的研究?jī)r(jià)值。超聲波在溶液中會(huì)產(chǎn)生空化效應(yīng)，空化泡破裂時(shí)，有瞬間高溫、高壓及急速冷卻效應(yīng)，可提供特殊的物理環(huán)境以加速反應(yīng)、降低能耗并提高反應(yīng)收率 9-11 05-01；修回日期：2016-05-20收

8、稿日期：2016-20167218）；基金項(xiàng)目：貴州省科技合作項(xiàng)目（黔科合LH字 20162311）。貴州省科技廳科技支撐項(xiàng)目（黔科合支撐 ），作者簡(jiǎn)介：尹曉剛（1976-副教授，主要從事有機(jī)男，博士，合成方法學(xué)研究。 E-mail：chenzhuo19163com。通訊作者：陳卓， 。本文以醛及吲哚為原 200 化學(xué)試劑2017年2月 吲哚、甲醛（37%水溶液）、鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、鄰氯苯甲醛、蒙脫土K-10、柱層析硅膠（分析純，阿拉丁試劑有限公司）；甲醇、乙醇（分析純，重慶川東化工（集團(tuán)）有限公司）；石油醚、乙酸乙酯、甲苯（分析純，天津 N，N-市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限

9、公司）；二氯甲烷、二甲基甲酰胺（DMF）（分析純，重慶川江化學(xué)試劑 廠）；氯化鋅、氯化鋁、氯化銅、氯化鐵、氯化鎳（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；無水硫酸鈉（分析純，浙江化工試劑廠）；固載蒙脫土/路易斯酸（自制）；實(shí)驗(yàn)所用水為蒸餾水。1.2實(shí)驗(yàn)步驟1.2.1 催化劑固載蒙脫土/路易斯酸的制備（以 蒙脫土/氯化銅（MMT/CuCl2）為例） 94（文獻(xiàn)12值：9394）。 2-氯苯基二吲哚甲烷（3b）：產(chǎn)率78.0%。1 HNM（CDCl3，400MHz），：6.35（s，1H，CH）；6.69（s，2H，Ar）；7.02（t，2H，Ar）；7.117.47（m，10H，Ar）；7.93（s

10、，2H，NH）。I（KBr），cm1：3396（s，NH）；3056（w，吲 CH）；1456（m），1508（m），哚）；2924（w， 1610（w，Ar）；16002000（w，CC）；1245（m，CO）；1336（w，CH）；783（s，對(duì)取代苯 12 環(huán)）。m.p.7375（文獻(xiàn)值：7173）。 4-甲基苯基二吲哚甲烷（3c）：產(chǎn)率97.7%。1 1H，HNM（CDCl3，400MHz），：5.97（s， CH）；6.67（d，2HAr）；7.02（t，2H，Ar）；7.20 （t，2H，Ar）；7.247.42（m，8H，Ar）；7.92（s，2H，NH）。I（KBr），cm1：

11、3409（s，N，H）；3055（吲哚環(huán)）；2924（w，CH）；1455（m），1488（w），1617（w）（Ar）；740（CCl）；1336（CH）。m.p.9799（文獻(xiàn)12值：98100）。4-甲氧基苯基二吲哚甲烷（3d）：產(chǎn)率 400MHz），95.7%。1HNM（CDCl3，：2.36（s，3H，CH3）；5.85（s，1H，CH）；6.72（s，2H，Ar）；7.01（t，2H，Ar）；7.12（d，2H，Ar）；7.15（t，2H，Ar）；7.27（d，2H，Ar）；7.36（d，2H，Ar）；7.40（d，2H，Ar）；7.91（s，2H，NH）。I（KBr），cm1：3

12、421（s）；3057（s，吲 1508（m），哚環(huán)）；2923（w，飽和CH）；1457（w），1559（m）（面外CH）；2923（s，ArCH3）；1340 12 （w，次甲基CH）。m.p.189192（文獻(xiàn)值：188191）。 8固載蒙脫土/路易斯酸催化劑參照文獻(xiàn) 2H2O溶于50制備：將6.82g（0.04mol）CuCl2 mL無水甲醇，10，攪拌下加入10g蒙脫土K-在室120活化4h，溫下攪拌1h，減壓蒸餾出溶劑，制得MMT/CuCl2，放入干燥器備用。以AlCl3、 ZnCl2、FeCl3、NiCl2為原料，相同方法制備得催化劑MMT/AlCl3、MMT/ZnCl2、MMT

13、/FeCl3、MMT/NiCl2。1.2.2 雙吲哚甲烷的合成以苯甲醛、吲哚為原料進(jìn)行模板反應(yīng)，蒙脫土 負(fù)載路易斯酸作催化劑，在超聲條件下合成雙吲哚甲烷衍生物，合成方法如下：在反應(yīng)瓶中加入0.1171g（1.00mmol）吲哚（1）、0.5837g（0.55mmol）苯甲醛（2a），用以MMT/CuCl2為催化劑，量為苯甲醛的10mol%，加入1mLCH2Cl2作溶劑，在50水浴下超聲反應(yīng)15min。待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析提純產(chǎn)物并計(jì)算產(chǎn)率。 1.3產(chǎn)物表征 所得目標(biāo)產(chǎn)物3a3f均為已知產(chǎn)物，通過紅外、核磁、熔點(diǎn)進(jìn)行表征。苯基二吲哚甲

14、烷（3a）：產(chǎn)率99.3%。1 NH）；HNM（CDCl3，400MHz），：7.82（2H，7.357.18（m，11H）；7.036.65（m，4H，Ar）；5.89（s，1H，CH）。I（KBr），cm1：， 3411（s）；3055（s，C吲哚環(huán)吸收峰）；2925（w，H）；16602000（w，1490CC）；1456（m），（w），1559（w），1601（w）（Ar）；1338（w，CH）；700，743（m，苯環(huán)一取代）。m.p.92 2-甲氧基苯基二吲哚甲烷（3e）：產(chǎn)率 400MHz），90.1%。1HNM（CDCl3，：3.82（s，3H，CH3）；6.36（s，1H，C

15、H）；6.64（s，2H）；6.80（t，1H）；6.95（t，1H）；7.01（d，2H）；7.127.22（m，4H）；7.33（d，2H）；7.40（d，2H）；7.84（s，2H）。I（KBr），cm1：3408（s，NH）；， 3057（s，CH）；1457（m），吲哚環(huán)）；2925（w，1487（m），1559（w）（Ar）；745（m，鄰二取代苯CH）。環(huán)）；1237（m，CO）；1338（w，m.p.173175（文獻(xiàn)12值：174176）。 1 二吲哚甲烷（3f）：產(chǎn)率55.4%。HNM（CDCl3，400MHz），2H，NH）；7.49：10.71（s， （d，2H，Ar）

16、；7.31（d，2H，Ar）；7.13（s，2H，Ar）；7.02（t，2H，Ar）；6.90（t，2H，Ar）；4.13（s，2H，CH2）。I（KBr），cm1：3396， 第39卷第2期尹曉剛等：超聲輻射下雙吲哚甲烷衍生物的合成 201 （s）；3059（s，CH）；1454吲哚環(huán)）；2925（w，（m），1559（s），1617（s，Ar）；16602000（w，CC）；741（m，苯環(huán)鄰二取代）。m.p146148（文獻(xiàn)12值：147148）。22.1 結(jié)果與討論 行反應(yīng)；在DMF中的產(chǎn)率為31.1%，石油醚中的 產(chǎn)率為20.2%，甲苯中的產(chǎn)率為13.0%，由此可以看出溶劑極性對(duì)反應(yīng)

17、產(chǎn)率影響不大；無溶劑條件下，產(chǎn)率僅為23.3%，推測(cè)原因是吲哚在苯甲醛中無法完全溶解，反應(yīng)接觸不充分。最終選用二氯甲烷為溶劑。2.2 反應(yīng)時(shí)間、溫度、原料物質(zhì)的量比及催化劑循環(huán)使用次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響 以上述優(yōu)選的MMT/CuCl2為催化劑、二氯甲烷為溶劑，加入0.1171g（1.00mmol）吲哚、0.0531g（0.5mmol）苯甲醛，考察反應(yīng)時(shí)間、溫度對(duì)產(chǎn)率的影響（表2）。由實(shí)驗(yàn)可知，在相同溫度下，反應(yīng)5min時(shí)，產(chǎn)率僅有58.4%；隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率增大，反應(yīng)時(shí)間達(dá)到15min時(shí)，產(chǎn)率最高，為92.0%；反應(yīng)時(shí)間超過15min后，產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)；當(dāng)反應(yīng)25min后，產(chǎn)率下降到76.7

18、%。推測(cè)可能的原因是，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，副產(chǎn)物增多，主產(chǎn)物產(chǎn)率下降。因此最佳反應(yīng)時(shí)間為15min。 在不同溫度下分別反應(yīng)15min，考察溫度對(duì)產(chǎn)率的影響。通過實(shí)驗(yàn)得出，在40下反應(yīng)15min時(shí)，產(chǎn)率為94.8%；溫度升高至50時(shí)，產(chǎn)率為96.6%；當(dāng)溫度高于50后，產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)。因此，優(yōu)選該反應(yīng)的最佳溫度為50。MMT/在反應(yīng)溫度為50、時(shí)間為15min、CuCl2為催化劑、二氯甲烷為溶劑的條件下，考察吲哚與苯甲醛的物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響（表2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，原料n（吲哚）n（苯甲醛）=2.01.1時(shí)，產(chǎn)率最高，為99.3%；原料n（吲哚）n（苯甲醛）=2.00.9時(shí)，產(chǎn)率為90.6%；

19、原料n（吲哚）n（苯甲醛）=2.01.0時(shí)，產(chǎn)率為96.6%。推測(cè)苯甲醛的增多，有利于主反應(yīng)的進(jìn)行，但若苯甲醛量過多，會(huì)存在浪費(fèi)原料、污染環(huán)境、后處理不便等問題。因此，選用n（吲哚）n（苯甲醛）=2.01.1為最佳投料比。篩選得到超聲合成雙吲哚甲烷的最佳條件為n（吲哚）n（苯甲醛）=2.01.1，MMT/CuCl2為CH2Cl2作溶用量為苯甲醛的10mol%，催化劑， 劑（1mL/mmol吲哚），超聲時(shí)反應(yīng)溫度為50，間為15min。 在最優(yōu)條件下，通過連續(xù)投料的方式考察MMT/CuCl2的循環(huán)催化效率（表2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果MMT/表明，隨著催化劑循環(huán)使用次數(shù)的增加， CuCl2的催化效率下降，但

20、循環(huán)使用3次后，產(chǎn)率 催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響 在反應(yīng)瓶中加入0.1171g（1.00mmol）吲0.0531g（0.5mmol）苯甲醛，哚、催化劑用量為 10mol%醛，70下反應(yīng)溶劑用量為0.5mL，5min，分別考察催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響（表1）。以乙醇作溶劑，不同的蒙脫土負(fù)載路易 MMT/CuCl2作催斯酸作催化劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 化劑時(shí)產(chǎn)率最高，為58.4%；使用未負(fù)載氯化銅 作催化劑時(shí)，產(chǎn)率為44.2%，說明將氯化銅負(fù)載到蒙脫土后可產(chǎn)生一定的協(xié)同催化效果，更有利于反應(yīng)進(jìn)行，原因可能是蒙脫土大的表面積為反應(yīng)提供了更多的反應(yīng)位點(diǎn)；MMT/ZnCl2作催化劑時(shí)，產(chǎn)率為35.1%；MMT

21、/FeCl3的催化產(chǎn)率較低，MMT/AlCl3的催化產(chǎn)率分為33.8%；MMT/NiCl2、 28.4%。篩選的蒙脫土負(fù)載路易斯別為29.8%、 酸中MMT/CuCl2產(chǎn)率最高，推測(cè)較弱的路易斯酸 有利于該反應(yīng)產(chǎn)率的提高。 表1Tab1 序號(hào)1234567891011121314 催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響Catalystandsolventscreening 溶劑乙醇乙醇乙醇乙醇乙醇乙醇甲醇CH2Cl2CH3COOEtPhCH3DMF石油醚H2O無溶劑 產(chǎn)率/%58.433.835.128.429.844.225.765.852.013.031.120.212.223.3 催化劑/（醛的10m

22、ol%） MMT/CuCl2 MMT/FeCl3MMT/ZnCl2MMT/AlCl3MMT/NiCl22H2OCuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2MMT/CuCl2 以優(yōu)選出的MMT/CuCl2作催化劑，考察不同 溶劑及無溶劑條件下的產(chǎn)率，結(jié)果如表1所示。反應(yīng)在二氯甲烷中進(jìn)行的產(chǎn)率最高，為65.8%；在乙酸乙酯中的產(chǎn)率為52.0%；在強(qiáng)極性質(zhì)子溶MeOH中的產(chǎn)率分別為58.4%、25.7%；劑EtOH、 在H2O中的產(chǎn)率最低，僅有12.2%。推測(cè)原因可能是在水中，吲哚的溶解度不好，難以與苯甲醛進(jìn)

23、 202 化學(xué)試劑2017年2月 仍為81.3%，因此該催化體系具有一定的循環(huán)使用潛力。 表2Tab2 時(shí)間、溫度、原料物質(zhì)的量比及催化劑 循環(huán)次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響 Effectsoftime，temperature，molarratioand catalystrecoveryonyield 序號(hào)1234567891011121314 T/7070707070405060805050505050 t/min510152025151515151515151515 n（吲哚）n（苯甲醛）2.01.02.01.02.01.02.01.02.01.02.01.02.01.02.01.02.01.02.00

24、.92.01.12.01.12.01.12.01.1 催化劑循環(huán)次數(shù) 00000000000123 產(chǎn)率/%58.465.392.085.676.794.896.692.586.590.699.397.791.681.3 該催化體系有一定的循環(huán)使用能力。 3.2在蒙脫土負(fù)載路易斯酸催化超聲下合成雙吲哚甲烷及其衍生物，具有用時(shí)短、能耗低、催化劑用量少、不腐蝕設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)。參考文獻(xiàn)： 1ZHANGHan-cheng，YEHong，MOETTOAF，etal Facilesolid-phaseconstructionofindolederivativesbasedonatraceless，activa

25、tingsulfonyllinkerJOrgLett，2000，2（2）：89-92 2LIYi-wei，VANDENBOOMTG，WANGZhi，etalMi-146asuppressesinvasionofpancreaticcancercellsJCanceres，2010，70（4）：1486-1495 3ABDELAHIMM，NEWMANK，VANDELAAGK，et al3，3-Diindolylmethane（DIM）anditsderivativesin-duceapoptosisinpancreaticcancercellsthroughendo-plasmicreticul

26、umstress-dependentupregulationofD5JGeophysJInt，2006，27（4）：717-728 4于良民，王利，李霞，等二吲哚基甲烷及其衍生物的 J精細(xì)化工，2006，23（5）：483-486合成與表征 5KAMALA，QUESHIAASynthesesofsomesubstituted di-indolylmethanesinaqueousmediumatroomtempera-tureJTetrahedron，1963，19（4）：513-520 6CHENDe-pu，YULi-bing，WANGPGLewisacid-cata-lyzedreactionsinproticmediaLanthanide-catalyzedre-actionsofindoleswithaldehydesorketonesJTetra-hedronLett，1996，37（26）：4467-4470 7BANEJIJ，DUTTAU，BASAKB，etalElectrophilic substitutionreactionsofindole：partXX-useofmontmoril-loniteclayK-10JIndianJChem，2001，40（1