原發(fā)性肉堿缺乏癥診療指南

1、原發(fā)性肉堿缺乏癥診療指南概述原發(fā)性肉堿缺乏癥（primary carnitine deficiency，pcd），又稱肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或肉 堿攝取障礙。是由于細(xì)胞膜上與肉堿高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致的一種脂 肪酸氧化代謝病，為常染色體隱性遺傳病。表現(xiàn)為血漿肉堿水平明顯降低及組織細(xì) 胞內(nèi)肉堿缺乏，引起心臟、骨骼肌、肝臟等多系統(tǒng)損害。近 10 余年來，隨著串聯(lián)質(zhì) 譜的發(fā)展和應(yīng)用，越來越多的 pcd 患者得到診斷及治療。病因和流行病學(xué)pcd 是由于 slc22a5 基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞膜上與肉堿高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 功能缺陷，細(xì)胞吸收肉堿障礙。此病患病率為（0.82.5）/10 萬。不同地區(qū) p

2、cd 的 患病率存在差異，德國約為 0.3/10萬，美國約為 0.5/10萬，葡萄牙約為 1/10 萬，澳 大利亞約 0.8/10萬，沙特阿拉伯約為 1.2/10萬，日本約 2.5/10萬；我國上海地區(qū)為 2.4/10萬，浙江省為 3.1/10萬，中國香港患病率約為 1.1/10萬，中國臺(tái)灣患病率約為 0.8/10萬。臨床表現(xiàn)pcd 可于任何年齡發(fā)病，多數(shù)患兒于 1 個(gè)月至 7 歲發(fā)病，平均年齡在 2 歲左右。 不同患者臨床表現(xiàn)有較大差異，主要有急性能量代謝障礙危象，表現(xiàn)為低酮型低血 糖、高血氨及代謝性酸中毒等；心肌病，表現(xiàn)為心室肥厚、心功能不全、心律失常 及肌酸激酶升高等；肌病，表現(xiàn)為肌無力

3、、肌張力減退、肌痛、運(yùn)動(dòng)耐力差、肌肉 型肌酸激酶升高、肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積等；肝臟損害，表現(xiàn)為肝腫大、脂肪肝、肝功 能異常等，一些肝損患兒急性起病，表現(xiàn)為抽搐、進(jìn)行性意識(shí)障礙等，常被誤診為 reye 綜合征。此外，反復(fù)腹痛、嘔吐、胃食管反流等消化道癥狀，反復(fù)感染、喘息 等呼吸道表現(xiàn)以及貧血等也有報(bào)道。新生兒篩查：確診的患兒可無臨床表現(xiàn)。pcd 是一種潛在的致死性疾病，患兒 可因急性能量代謝障礙危象或急性心衰而猝死。臨床表現(xiàn)多樣，與發(fā)病年齡、發(fā)病時(shí) 間和病情輕重有關(guān)。最常見的癥狀是嬰幼兒期和兒童期心肌和骨骼肌受損。成年期癥 狀較輕或無癥狀，多為耐力降低或易疲勞。妊娠期，由于能量消耗和血漿生理性的肉

4、堿水平降低，孕婦可有疲勞和心律失常等不典型表現(xiàn)。輔助檢查1. 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查患者可出現(xiàn)低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代謝性酸 中毒、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、游離脂肪酸升高。2. 血酰基肉堿譜檢測血游離肉堿水平降低，正常參考值為 1060 mol/l，患者常 低于 5 mol/l，少部分患者在 510 mol/l，伴多種?；鈮A水平降低。3. 心電圖心電圖可示各種心律失常、qt 間期延長、t 波增高等電生理改變。 4.心臟彩超心腔擴(kuò)張、心室壁或室間隔肥厚、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌收縮力減弱、繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全等心臟結(jié)構(gòu)及功能異常。5. 肌肉活檢肌細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，肉堿含量極低，含有大量脂滴的纖維以型為主

5、， 型肌纖維可能出現(xiàn)萎縮。6. 基因突變檢測基因突變分析有助于診斷及產(chǎn)前診斷。7. 新生兒篩查許多國家已經(jīng)將 pcd 列為新生兒篩查的常規(guī)項(xiàng)目，新生兒生后數(shù) 天采血，送至當(dāng)?shù)匦律鷥汉Y查中心檢測，達(dá)到早診斷、早治療的目的。診斷患者表現(xiàn)出肌無力、肝臟腫大、抽搐、嗜睡、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后等提示脂肪酸 氧化代謝病的臨床癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查有低酮性低血糖、高血氨、代謝性酸中毒、脂質(zhì) 沉積性肌病、脂肪肝等，結(jié)合串聯(lián)質(zhì)譜檢測顯示血漿游離肉堿及各種?；鈮A降低， 即可診斷。由于繼發(fā)性肉堿缺乏癥更常見，故確診 pcd 需要檢測母親血的?；鈮A 譜，并進(jìn)行基因突變檢測。鑒別診斷pcd 需要與其他因素引起的繼發(fā)性肉堿缺

6、乏癥相鑒別。1.遺傳代謝病脂肪酸氧化代謝病、有機(jī)酸血癥、線粒體病。2.肉堿攝入或合成不足如喂養(yǎng)困難、素食者、合成低下（如肝硬化）、丟失過多（如范科尼 綜合征、血透）、吸收異常（如短腸綜合征）、應(yīng)用某些藥物（如丙戊 酸）、發(fā)育尚未成熟（如早產(chǎn)）等。3.母源性肉堿缺乏治療母親為 pcd 患者或母親為素食者。1. 治療原則避免饑餓及長時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。需終身應(yīng)用肉堿替代治療，維持血漿 游離肉堿水平正?；蚪咏?。2. 急癥處理當(dāng)出現(xiàn)急性能量代謝障礙危象時(shí)，立即靜脈輸注足量葡萄糖以維持血 糖水平5mmol/l ，并調(diào)整左卡尼汀劑量為每天 100400mg/kg ，靜脈或口服給藥。 當(dāng)出現(xiàn)急性心衰時(shí)，靜脈

7、輸注左卡尼汀的同時(shí)，聯(lián)合洋地黃、利尿劑等藥物對(duì)癥治療， 并限制鈉鹽攝入；對(duì)有心律失常者，同時(shí)給予抗心律失常藥物治療。3. 長期治療臨床上根據(jù)隨訪患者血漿游離肉堿和酰基肉堿水平、結(jié)合具體病情變 化，進(jìn)行個(gè)體化給予左卡尼汀治療，推薦維持劑量為 100200mg/（kgd），分 34 次服用，需終身補(bǔ)充。左卡尼汀副作用較少，大劑量可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不 適，通常減少劑量待癥狀改善后再逐步增至治療劑量。若伴有乙酰肉堿降低，可同時(shí) 補(bǔ)充乙酰肉堿治療，劑量為 50100mg/ （kgd）。4. 監(jiān)測與評(píng)估定期檢測血游離肉堿及?；鈮A水平，根據(jù)血游離肉堿及酰基肉堿 水平變化調(diào)整左卡尼汀劑量。伴有心肌病

8、患者，定期進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和心電圖檢查， 當(dāng)患者出現(xiàn)心肌損傷時(shí)，及時(shí)給予治療。診療流程（圖 15-1）臨床疑似患者、新生兒篩查血串聯(lián)質(zhì)譜檢測游離肉堿降低結(jié)果正常排除 pcdslc22a5 基因檢測到變異確診 pcd治療圖 15-1 先天性高胰島素性低血糖血癥診療流程參考文獻(xiàn)1magoulas pl,el-hattabaw. systemicprimarycarnitine deficiency:an overviewofclinical manifestations,diagnosis, and management. orphanet journal of rare disea2012, 7(

9、9):68.2 韓連書 , 葉軍 , 邱文娟 , 等. 原發(fā)性肉堿缺乏癥 17例診治與隨訪 . 中華兒科雜志 , 2012,50(6):405-409.3 rose ec, di san filippoca, ndukweerlingsson uc, et al.genotype-phenotype correlation in primary carnitine deficiency. hum mutat, 2012, 33(1):118-123.4 longo n.primary carnitinedeficiencyand newborn screeningfor disordersof the carnitine cycle. ann nutrmetab, 2016, 68 suppl 3:5-9.5sun y, wang yy, jiangt.clin