肝臟異常者如何合理用藥課件

1、肝臟異常者如何合理用藥,1,肝臟異常者如何合理用藥,肝臟異常者如何合理用藥,2,內(nèi) 容 一、肝臟藥物代謝的過程 二、肝損害病因及對(duì)肝臟的影響 三、藥物性肝損害的機(jī)制 四、肝病患者如何合理用藥,肝臟異常者如何合理用藥,3,一、肝臟藥物代謝的過程,肝臟異常者如何合理用藥,4,肝臟通過兩相酶系對(duì)藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理” 為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”,肝臟異常者如何合理用藥,5,I相反應(yīng) 藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán) ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代謝產(chǎn)物通常無活性 可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外 II 相反應(yīng) 進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合

2、物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物 結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,藥物的代謝轉(zhuǎn)化,肝臟異常者如何合理用藥,6,CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶 家族 例：CYP1 亞家族例：CYP3A4 同功酶例：CYP2C2 CYP450廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌 人體內(nèi)肝細(xì)胞中CYP450含量最高，其他組織細(xì) 胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等,1相藥酶細(xì)胞色素P450(CYP450,肝臟異常者如何合理用藥,7,CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線 粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì) 參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2

3、、CPY3A 對(duì)P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代 謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等 P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化， 羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫 氨、脫氫和脫鹵素,1相藥酶細(xì)胞色素P450(CYP450,肝臟異常者如何合理用藥,8,肝臟異常者如何合理用藥,9,CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可 能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì) CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性 的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物 影響P450活性的因素： 食物、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境 年齡、性

4、別、內(nèi)分泌 肝病，其他疾病 遺傳因素 CYP450具有遺傳多態(tài)性,1相藥酶細(xì)胞色素P450(CYP450,肝臟異常者如何合理用藥,10,2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng) 參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸 轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等 2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程 2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 ?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán) 化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組： 高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相藥酶結(jié)合反應(yīng)酶,肝臟異常者如何合理用藥,11,二、肝損害病因及對(duì)肝臟的影響,肝臟異常者如何合理用藥,12,

5、常見肝損害的類型,病毒性肝損害 藥物性肝損害 酒精性肝損害 自身免疫性肝損害 脂肪性肝炎 先天性肝損害 其他：膽道感染、全身感染、心功能 不全、不明原因肝損害,肝臟異常者如何合理用藥,13,肝損害后對(duì)肝臟的影響,能量代謝的影響 凝血功能的影響 免疫功能的影響 藥物代謝的影響,肝臟異常者如何合理用藥,14,肝損害對(duì)藥物代謝的影響,在各種肝病1相酶的表達(dá)量和活性下降絕 對(duì)量 不同肝病或病情嚴(yán)重程度對(duì)2相酶的影響 不一 我們的研究發(fā)現(xiàn)： HBV感染者CYP3A4 mRNA表達(dá)水平 CYP3A4活性表達(dá)量減少 CYP3A4對(duì)睪酮的代謝活性下降 誤區(qū)：2相酶含量減少，需要補(bǔ)充“結(jié)合物質(zhì),肝臟異常者如何合

6、理用藥,15,HBV感染對(duì)人肝細(xì)胞色素P450 3A4 酶蛋白表達(dá)的影響,肝臟異常者如何合理用藥,16,肝臟 細(xì)胞色素P450-3A4,藥物 可的松 阿霉素 雌二醇 嗎叮晽 長(zhǎng)春新堿 阿普唑倫 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡馬西平 克拉紅霉素 環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺,感染HBV,藥物代謝緩慢藥物濃度超出 安全范圍,毒性增加,HBV感染對(duì)人肝CYP450 3A4 酶活性影響的臨床意義,抑制,肝臟異常者如何合理用藥,17,三、藥物性肝損害的機(jī)制,肝臟異常者如何合理用藥,18,藥物性肝損害的定義 藥物性肝病（drug inuced liver disease），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)

7、物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。 目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的1020,肝臟異常者如何合理用藥,19,直接毒性作用,不再使用了的“毒藥”，如：銻劑 還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物 被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市,肝臟異常者如何合理用藥,20,間接”毒性作

8、用,藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積 1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒, 或者相反,肝臟異常者如何合理用藥,21,增毒”CYP450,P450誘導(dǎo)劑（藥,P450抑制劑（藥,藥物毒性更強(qiáng),藥物毒性減弱,肝臟異常者如何合理用藥,22,減毒”CYP450,P450誘導(dǎo)劑（藥,P450抑制劑（藥,藥物毒性減弱,藥物毒性更強(qiáng),肝臟異常者如何合理用藥,23,特點(diǎn)： 1.不可預(yù)測(cè)性； 2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族 集聚現(xiàn)象； 3.與用藥劑量和療程無關(guān)； 4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制； 5.具有免

9、疫異常的指征； 6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn),免疫“毒性”作用（1,肝臟異常者如何合理用藥,24,依據(jù)： 1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等 “肝外表現(xiàn)”； 2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合 物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有 藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞； 3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形 成等,免疫“毒性”作用（2,肝臟異常者如何合理用藥,25,典型藥物性肝炎氟烷肝炎： 1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎； 2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.女性和過度肥胖者易發(fā)； 4.患者體內(nèi)

10、器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、 肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性 抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對(duì)照組家兔沒有 這種抗體,免疫“毒性”作用（3,肝臟異常者如何合理用藥,26,四、肝病患者如何合理用藥,肝臟異常者如何合理用藥,27,減輕肝臟負(fù)擔(dān),一個(gè)被忽視的問題減少臨床用藥 藥物在肝臟代謝 藥物相互作用的不可預(yù)測(cè)性 藥物的直接損害作用 藥品制劑的純度 另一個(gè)容易被誤解和忽視的問題： 中草藥安全無毒性 和血化瘀藥慎用于門脈高壓性胃腸病 變

11、患者,肝臟異常者如何合理用藥,28,避免不必要的用藥,上呼吸道感染需要使用抗生素嗎？ 腹瀉首選抗生素治療嗎？ “炎癥”需要使用抗生素嗎？ 發(fā)熱患者首先使用抗生素？ 肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥 肝性腦病者慎用鎮(zhèn)靜安眠藥 關(guān)于保肝藥的使用、種類、數(shù)量 中國接受非手術(shù)肝癌患者平均5年生存期比美國少2年給我們的啟示,肝臟異常者如何合理用藥,29,保肝”在慢性乙肝治療中的地位,是否需要“保”？ 能否“保”？ 如何“?！?？ 保什么？ 保護(hù)肝細(xì)胞還是保護(hù)肝功能？ 有沒有優(yōu)先原則,肝臟異常者如何合理用藥,30,肝病患者必須使用肝損害藥物,肝病合并結(jié)核病必須抗結(jié)核治療 肝病合并系統(tǒng)性真菌感染 肝病合并其他慢性病必須長(zhǎng)期服有肝毒性藥 腫瘤化療過程中不可避免的肝損害 器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性 關(guān)于加強(qiáng)對(duì)患者的教育以及與患者的溝通,肝臟異常者