腸道微生態(tài)與慢性肝病[一類教資]

1、腸道微生態(tài)與慢性肝病,1,蒼松課資,概 述,我國是世界上病毒性肝炎的高發(fā)區(qū),乙肝病毒攜帶達1. 3億,而每年乙型肝炎的發(fā)病人數(shù)達1 千3 百萬。由于病毒性肝炎發(fā)病機制極為復雜,雖然一些抗病毒藥物在臨床廣泛應用,但是慢性肝炎進展為肝硬化、慢性重型肝炎的勢頭仍未得到有效的遏制。目前,人工肝、肝移植可降低其病死率,但由于經(jīng)濟、技術(shù)等條件限制,慢性肝炎總體病死率仍居高不下。,2,蒼松課資,我們已知內(nèi)毒素、內(nèi)毒素-腫瘤壞死因子,細胞因子的作用,通過致肝細胞凋亡、壞死,在慢性肝炎重型化,肝硬化并發(fā)上消化道出血,肝腎綜合征、感染的發(fā)生上起著重要作用。而對內(nèi)毒素、感染產(chǎn)生的源頭腸道微生態(tài)的作用及慢性肝病時腸道

2、微生態(tài)的變化,缺乏足夠的認識。,3,蒼松課資,微生態(tài)的定義,微生態(tài)學(microecology) 是人們從宏觀生態(tài)學向微觀層次進行研究而發(fā)展起來的,是研究微觀生態(tài)平衡(eubiosis) 、生態(tài)失衡(dysbiosis) 和生態(tài)調(diào)整(ecologicadjus) 的一門新興科學。 微生態(tài)學是研究人類、動物、植物與自身定居的正常微生物群相互依賴,相互制約的客觀關(guān)系的科學。,4,蒼松課資,正常微生物對其宿主在生理情況下,非但無害,而且有益。正常微生物與其宿主在長期歷史進化過程中形成最佳生理狀態(tài),雙方保持著正常的物質(zhì)、能量及信息的交流,即微生態(tài)學中的“三流運轉(zhuǎn)學說”。因此,宿主的健康、免疫、營養(yǎng)、消

3、化、抗腫瘤作用及生物拮抗、抗衰老等都離不開自身攜帶的正常微生物群。,5,蒼松課資,人體有四大微生態(tài)區(qū),即口腔、皮膚、陰道、胃腸道。微生物總量達1014個,其中絕大部分是細菌。腸道微生物占其中的78 % ,數(shù)量大,品種繁多。 據(jù)研究估計,人類腸道大約帶1kg 細菌,其活菌數(shù)量達1012 1013個,這些正常菌參與了宿主的代謝、免疫、生理、生化、生物拮抗等方面的作用,以維持人的健康,此即微生態(tài)的平衡。,6,蒼松課資,肝臟與腸道微生態(tài)的關(guān)系,腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要功能之一,是阻止腸腔內(nèi)細菌和內(nèi)毒素移位到其他組織。當腸道微生態(tài)系統(tǒng)的生物屏障功能下降,就會導致腸腔大量細菌或內(nèi)毒素向腸內(nèi)外組織遷移,這一過程

4、叫移位。 內(nèi)毒素血癥主要源于腸道內(nèi)毒素的移位。,7,蒼松課資,肝臟與腸道微生態(tài)的關(guān)系,肝臟是體內(nèi)最大的代謝器官,是清除內(nèi)毒素和解毒的主要場所,也是體內(nèi)遭受內(nèi)毒素攻擊的首要器官。 內(nèi)毒素血癥與肝功能損害互為因果,從而對肝病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要影響。,8,蒼松課資,正常情況下,腸道內(nèi)、門靜脈、外周血中都有少量的內(nèi)毒素存在。,9,蒼松課資,少量的內(nèi)毒素存在于人體內(nèi)有兩大生理功能: 機體受內(nèi)毒素刺激后,可直接或間接地刺激免疫活性細胞產(chǎn)生多種內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。目前比較清楚的由內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生的細胞因子主要有：腫瘤壞死因子(TNFs) 、干擾素( IFNs) 、白細胞介素類( IL2s) 、集落刺激因子類(C

5、SFs) 等。這類內(nèi)源性因子可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,從而起到增強機體抵抗力的作用。,10,蒼松課資,內(nèi)毒素對機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟起著重要作用。,11,蒼松課資,腸道微生態(tài)系統(tǒng)破壞所致的內(nèi)源性、外源性感染是內(nèi)毒素血癥產(chǎn)生的原因之一。 內(nèi)毒素在腸道由粘膜上皮細胞吸收后,進入門脈血流,此時門脈內(nèi)毒素血癥被認為是一種正常生理狀態(tài),因為肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)主要是枯否細胞對內(nèi)毒素有強大的消除能力,不至于造成循環(huán)內(nèi)毒素血癥。 肝硬化時,雖然枯否細胞形態(tài)無顯著變化,但其數(shù)目卻明顯減少,結(jié)果大量內(nèi)毒素在肝臟未經(jīng)解毒而溢入體循環(huán)。,12,蒼松課資,內(nèi)毒素可通過兩種方式造成肝損害: 影響排泄功能。內(nèi)毒素可影響肝細胞分

6、泌功能,內(nèi)毒素引起膽汁分泌障礙,選擇性地表現(xiàn)在非膽鹽依賴性膽液的減少,這是因為內(nèi)毒素影響毛細膽管膽汁排泌的緣故, 內(nèi)毒素能影響三磷酸腺苷(ATP) 酶活性及線粒體能量合成,因而影響膽汁排泌。由此可知,它能引起膽汁淤積。,13,蒼松課資,損害肝細胞。實驗表明,內(nèi)毒素可使肝竇充血,狄氏腔擴張,枯否細胞腫脹,內(nèi)部結(jié)構(gòu)松解,線粒體嵴消失;內(nèi)毒素可引起呼吸率降低,琥珀酸氧化減少,ATP 酶活力受抑制以及二磷酸腺苷(ADP) 的利用發(fā)生障礙,內(nèi)毒素還使鈣離子轉(zhuǎn)位和鉀離子轉(zhuǎn)位發(fā)生改變。,14,蒼松課資,當肝細胞受損時,膽汁分泌受影響,使得腸道微生態(tài)系統(tǒng)控制不利,導致腸源性內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素的大量產(chǎn)生,對肝臟

7、造成多種損害,又加重了肝臟病變。 當肝細胞受損時,巨噬細胞清除率降低,內(nèi)毒素滅活功能降低,造成內(nèi)毒素血癥,而內(nèi)毒素血癥又加重肝損害,從而造成惡性循環(huán),使肝臟與腸道微生態(tài)系統(tǒng)這一生物調(diào)控系統(tǒng)失衡,引起一系列病理變化。,15,蒼松課資,慢性肝病存在腸道微生態(tài)失衡,大量資料研究發(fā)現(xiàn)慢性肝炎患者存在腸道微生態(tài)失衡。 表現(xiàn)為專性厭氧菌雙歧桿菌、類桿菌顯著減少,而革蘭陰性桿菌(GNR) 顯著增多,存在腸道GNR 過度性生長情況,且腸道微生態(tài)失衡程度與慢性肝病的嚴重程度相關(guān)。,16,蒼松課資,慢性肝病患者還存在導致腸道屏障受損的其他諸多因素,如不同程度的膽汁分泌障礙、免疫功能低下、腸動力減弱等因素。 因此,

8、慢性肝病患者腸道內(nèi)毒素過量移位是不言而喻的。 業(yè)已證明,嚴重肝臟疾病,如重型肝炎、慢性肝病、肝硬化等都存在內(nèi)毒素血癥,其發(fā)生率為58 %100 %。而且容易繼發(fā)細菌感染。,17,蒼松課資,一般認為慢性肝病患者內(nèi)毒素血癥形成與其肝功能不全,清除腸源性內(nèi)毒素能力下降有關(guān)。 慢性肝病時,腸道屏障功能受損,腸道內(nèi)毒素過量移位,也是內(nèi)毒素升高的重要原因之一。,18,蒼松課資,慢性肝炎加用微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑，可明顯降低內(nèi)毒素水平,縮短肝功能恢復時間。 補充微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑可抑制GNR 數(shù)量,維護腸道微生態(tài)平衡有助于降低慢性肝病患者內(nèi)毒素血癥發(fā)生。,19,蒼松課資,在肝硬化氨性昏迷時,應用乳果糖,乳梨糖,可以選擇性的刺激腸道有益菌雙歧桿菌及乳桿菌的生長。同時,能抑制腸桿菌科細菌的生長,減少有毒代謝物質(zhì)的產(chǎn)生,又可通過產(chǎn)生酸性物質(zhì)(乙酸、乳酸) ,使氨轉(zhuǎn)化為銨離子,減少了腸道氨的產(chǎn)生,其療效得到充分的肯定。因此,調(diào)節(jié)腸道菌群,扶植以雙歧桿菌為主的專性厭氧菌,可降低腸道有毒物質(zhì)的產(chǎn)生,減少人體吸收。也可應用于慢性重型肝炎患者的腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療。,20,蒼松課資,腸道微生態(tài)與慢性肝病有著密切的聯(lián)系。腸道微生態(tài)的變化通過內(nèi)毒素、GNR 這兩種中間環(huán)節(jié),在慢性肝病進程中起著加速器樣作用。所以