替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用

1、精品課件1 基礎(chǔ)知識(shí)基礎(chǔ)知識(shí) u 概念概念 u 分類分類 u 臨床癥狀臨床癥狀 u 臨床診斷臨床診斷 u 治療方法治療方法 精品課件2 腦膠質(zhì)瘤腦膠質(zhì)瘤 概念概念 由大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的最常見(jiàn)的原發(fā)性顱腦腫瘤由大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的最常見(jiàn)的原發(fā)性顱腦腫瘤 年發(fā)病率約為年發(fā)病率約為3-83-8人人/10/10萬(wàn)人口萬(wàn)人口 膠質(zhì)瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導(dǎo)致。膠質(zhì)瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導(dǎo)致。 已知的遺傳疾病，例如神經(jīng)纖維瘤?。ㄒ阎倪z傳疾病，例如神經(jīng)纖維瘤?。↖型）以及結(jié)核性硬化疾病等，為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素。型）以及結(jié)核性硬化疾

2、病等，為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素。 精品課件3 膠質(zhì)瘤分型膠質(zhì)瘤分型 形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué) 按腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)劃分：按腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)劃分： 星型細(xì)胞瘤星型細(xì)胞瘤星形細(xì)胞星形細(xì)胞 少枝細(xì)胞瘤少枝細(xì)胞瘤少枝細(xì)胞少枝細(xì)胞 混合膠質(zhì)瘤，例如少枝混合膠質(zhì)瘤，例如少枝-星形細(xì)胞瘤，包含了混雜類星形細(xì)胞瘤，包含了混雜類 型的膠質(zhì)細(xì)胞型的膠質(zhì)細(xì)胞 室管膜瘤室管膜瘤室管膜細(xì)胞室管膜細(xì)胞 精品課件4 膠質(zhì)瘤分型膠質(zhì)瘤分型 組織學(xué)組織學(xué) 按腫瘤細(xì)胞在病理學(xué)上的惡性程度分類： 低級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO 1-2級(jí)） 為分化良好的膠質(zhì)瘤；雖然這類腫瘤在生物上并不屬于良性腫瘤， 但是患者的預(yù)后相對(duì)而言還不錯(cuò)。 高級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO 3

3、-4級(jí)） 為低分化膠質(zhì)瘤；這類腫瘤為惡性腫瘤，患者生存較差預(yù)后。 精品課件5 膠質(zhì)瘤臨床癥狀膠質(zhì)瘤臨床癥狀 頭痛 膠質(zhì)瘤的早期癥狀之一。初期常為間歇性、搏動(dòng)性鈍痛或脹痛，隨腫瘤增大，頭痛加 劇，時(shí)間延長(zhǎng)，可以變成持續(xù)性。 視乳頭水腫 顱內(nèi)壓增高的重要客觀體征。幕上腫瘤一般腫瘤側(cè)較重，幕下腫瘤兩側(cè)大致相通。額 葉底部腫瘤直接壓迫同側(cè)視神經(jīng)引起原發(fā)性萎縮，對(duì)策因顱壓增高引起視乳頭水腫。 嘔吐 膠質(zhì)瘤首發(fā)癥狀。多發(fā)生在清晨空腹時(shí)，嘔吐前可有或無(wú)惡心，且常伴劇烈頭痛、頭 暈。有時(shí)呈噴射性，多因顱內(nèi)壓增高刺激嘔吐中樞引起。 小兒顱后窩腫瘤出現(xiàn)嘔吐較早且頻繁，常為唯一的早期癥狀，易誤診為胃腸道疾病。 功能

4、影響 脊髓膠質(zhì)瘤可以使患者產(chǎn)生肢體的疼痛、麻木以及力弱等癥狀 中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)的障礙 語(yǔ)言區(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者語(yǔ)言表達(dá)和理解的困難。 精品課件6 膠質(zhì)瘤治療診斷膠質(zhì)瘤治療診斷 放射性同位素掃描放射性同位素掃描(Y(Y射線腦圖射線腦圖) ) 生長(zhǎng)較快血運(yùn)豐富的膠質(zhì)瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)較快血運(yùn)豐富的膠質(zhì)瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與 轉(zhuǎn)移瘤相鑒

5、別轉(zhuǎn)移瘤相鑒別 放射學(xué)檢查放射學(xué)檢查 放射學(xué)檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描等。醫(yī)生會(huì)根據(jù)成片中腦組織放射學(xué)檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描等。醫(yī)生會(huì)根據(jù)成片中腦組織 部位的改變、轉(zhuǎn)移等作出判斷。部位的改變、轉(zhuǎn)移等作出判斷。 超聲波檢查超聲波檢查 超聲波檢查可幫助定側(cè)及觀察有無(wú)腦積水。對(duì)嬰兒可通過(guò)前囟進(jìn)行超聲波檢查可幫助定側(cè)及觀察有無(wú)腦積水。對(duì)嬰兒可通過(guò)前囟進(jìn)行B B型超聲掃描，可顯示膠質(zhì)型超聲掃描，可顯示膠質(zhì) 瘤影像及其他病理變化。瘤影像及其他病理變化。 腦電圖檢查腦電圖檢查 神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分

6、布神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分布 的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤(rùn)性、腦水腫程度和顱內(nèi)壓增高等的影響，淺在的的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤(rùn)性、腦水腫程度和顱內(nèi)壓增高等的影響，淺在的 腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變 核磁共振核磁共振 核磁共振對(duì)腦瘤的診斷較核磁共振對(duì)腦瘤的診斷較CTCT更為準(zhǔn)確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)更為準(zhǔn)確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)CTCT所不能顯示的微小腫瘤。正電所不能顯示的微小腫瘤。正電 子發(fā)射斷層掃描可得到與子發(fā)射斷層掃描可得到與CTCT相似的圖像，并

7、能觀察腫瘤的生長(zhǎng)代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長(zhǎng)代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。 腦脊液檢查腦脊液檢查 患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內(nèi)者腦脊液蛋白量可增高，白細(xì)患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位于腦表面或腦室內(nèi)者腦脊液蛋白量可增高，白細(xì) 胞數(shù)亦可增多，有的可查見(jiàn)瘤細(xì)胞。由于腰椎穿刺會(huì)增加腦疝的危險(xiǎn)，因此必要時(shí)才會(huì)選擇。胞數(shù)亦可增多，有的可查見(jiàn)瘤細(xì)胞。由于腰椎穿刺會(huì)增加腦疝的危險(xiǎn)，因此必要時(shí)才會(huì)選擇。 對(duì)于壓力增高明顯的患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作。對(duì)于壓力增高明顯的患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作。 精品課件7 膠質(zhì)瘤治療方法膠質(zhì)瘤治療方法 精品課件8 主要治療手段手術(shù)主

8、要治療手段手術(shù) 手術(shù)手術(shù) 治療膠質(zhì)瘤的主要治療手段。治療膠質(zhì)瘤的主要治療手段。 對(duì)位于腦皮質(zhì)功能區(qū)或功能區(qū)附近的對(duì)位于腦皮質(zhì)功能區(qū)或功能區(qū)附近的 腫瘤，手術(shù)塬則是最大限度保留患者腫瘤，手術(shù)塬則是最大限度保留患者 神經(jīng)功能的前提下，最大程度切除腫神經(jīng)功能的前提下，最大程度切除腫 瘤，以保證患者的生存質(zhì)量。瘤，以保證患者的生存質(zhì)量。 精品課件9 重要治療方法放療重要治療方法放療 放療放療 這是腦膠質(zhì)瘤治療的重要治療方法這是腦膠質(zhì)瘤治療的重要治療方法 之一，可以殺滅手術(shù)后殘存的腫瘤之一，可以殺滅手術(shù)后殘存的腫瘤 細(xì)胞。細(xì)胞。 放療通常在手術(shù)后放療通常在手術(shù)后2-4周內(nèi)進(jìn)行周內(nèi)進(jìn)行 初治膠質(zhì)瘤不推薦初

9、治膠質(zhì)瘤不推薦X刀、伽馬刀治刀、伽馬刀治 療療 精品課件10 不可缺少的治療化療不可缺少的治療化療 化療化療 化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療中不可化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療中不可 缺少的一部分。缺少的一部分。 化療可以進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞化療可以進(jìn)一步殺滅殘存腫瘤細(xì)胞 ，減少?gòu)?fù)發(fā)。，減少?gòu)?fù)發(fā)。 化療可以和放療同時(shí)進(jìn)行，或者在化療可以和放療同時(shí)進(jìn)行，或者在 術(shù)后、放療后進(jìn)行，也可作為部分術(shù)后、放療后進(jìn)行，也可作為部分 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的首選治療。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的首選治療。 精品課件11 綜合治療綜合治療 綜合治療綜合治療 其他綜合治療方法（免疫治療、）其他綜合治療方法（免疫治療、） 根據(jù)個(gè)體案例定制個(gè)體治療。根

10、據(jù)個(gè)體案例定制個(gè)體治療。 靶標(biāo)檢測(cè)選擇化療藥物。靶標(biāo)檢測(cè)選擇化療藥物。 精品課件12 產(chǎn)品知識(shí)產(chǎn)品知識(shí) u 研發(fā)歷程研發(fā)歷程 u 藥物成份藥物成份 u 作用機(jī)制作用機(jī)制 u 作用位點(diǎn)作用位點(diǎn) u 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) u 安全性安全性 u 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 精品課件13 泰道泰道（替莫唑胺）研發(fā)歷程（替莫唑胺）研發(fā)歷程 1984，Cancer Research Technology Ltd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對(duì)大鼠腦膠質(zhì)瘤 的治療作用的治療作用 1992，替莫唑胺，替莫唑胺期臨床試驗(yàn)，證實(shí)其對(duì)人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用期臨床試驗(yàn)，證實(shí)其對(duì)人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用 1992，先

11、靈葆雅與，先靈葆雅與Cancer Research Technology Ltd.簽署替莫唑胺全球排他簽署替莫唑胺全球排他 性專利開(kāi)發(fā)經(jīng)營(yíng)權(quán)性專利開(kāi)發(fā)經(jīng)營(yíng)權(quán) 1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國(guó)化合物專利（專利號(hào)：，先靈葆雅替莫唑胺獲美國(guó)化合物專利（專利號(hào)： 5260291 ），有），有 效期至效期至2013年年11月月 1999，先靈葆雅替莫唑胺被，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤或間變性星形細(xì)胞瘤瘤或間變性星形細(xì)胞瘤 2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)品，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國(guó)國(guó)

12、家知識(shí)產(chǎn)品 局備案并發(fā)布公開(kāi)說(shuō)明書(shū)（公開(kāi)號(hào)局備案并發(fā)布公開(kāi)說(shuō)明書(shū)（公開(kāi)號(hào)CN 1345240A） 2005，EORTC 26981國(guó)際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺國(guó)際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺 治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位 2005，先靈葆雅替莫唑胺被，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤瘤 2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或

13、間變性星形細(xì)胞瘤質(zhì)母細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤 精品課件14 生理生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化自發(fā)轉(zhuǎn)化為 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC） Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045 替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪類藥物新型咪唑四嗪類藥物 AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，經(jīng)腎臟排泄 甲基化重氮陽(yáng)離子 精品課件15 替莫唑胺通過(guò)替莫唑胺通過(guò) DNA 甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用 DNA甲基化甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制： 甲基化重氮陽(yáng)離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓?/p>

14、基 轉(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo) 致細(xì)胞死亡。 精品課件16 替莫唑胺作用機(jī)制示意圖替莫唑胺作用機(jī)制示意圖 精品課件17 替莫唑胺引起替莫唑胺引起DNA甲基化的位點(diǎn)甲基化的位點(diǎn) 位置/堿基 % 總加合物細(xì)胞毒作用 O6 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 5高高 N7 鳥(niǎo)嘌呤70低 N3 腺嘌呤 9低 其他部位16低 盡管O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤加合物占整個(gè)替莫唑胺形成的加合物的比例最 少僅約為5，但對(duì)于該藥物的抗腫瘤活性至關(guān)重要。 Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045 精品課件18 SPRI, data on file 泰道（替莫唑胺）的藥代動(dòng)力學(xué)

15、特征泰道（替莫唑胺）的藥代動(dòng)力學(xué)特征 口服生物利用度：100% 迅速完全吸收 達(dá)峰時(shí)間 ( Tmax) = 0.39 1.33 h 可透過(guò)血腦屏障 腦脊液:血漿 = 28 30% 快速排泄，重復(fù)用藥無(wú)蓄積作用 半衰期（t ）= 1.8 h 精品課件19 口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100% Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291. 精品課件20 重復(fù)用藥，無(wú)蓄積性毒性重復(fù)用藥，無(wú)蓄積性毒性 Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291. 精品課件21 該研究也提示： 腫瘤病灶內(nèi)

16、濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度 Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736. Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61. 有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液， 直達(dá)腫瘤病灶直達(dá)腫瘤病灶 精品課件22 SPRI, data on file 泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性 非血液學(xué)不良反應(yīng)非血液學(xué)不良反應(yīng) 惡心、嘔吐和頭痛最為常見(jiàn)（發(fā)生率6% ） u惡心與嘔吐惡心與嘔吐 輕中度，呈自限性 標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制 u頭痛頭痛 常見(jiàn)于多數(shù)患者，但未判定與

17、治療用藥的因果關(guān)系 無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 無(wú)脫發(fā) 成人和兒童均良好耐受 未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng) 精品課件23 SPRI, data on file 泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性 血液學(xué)不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng) 輕中度骨髓抑制 容易處理，在 7 10 天內(nèi)恢復(fù) 最低點(diǎn)于每 28 天周期的第 21 28 天出現(xiàn) 非蓄積性 劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥 中 性粒細(xì)胞減少癥 替莫唑胺同步放化療期間3-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率 僅為 7% 精品課件24 泰道適應(yīng)癥泰道適應(yīng)癥 u新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 u復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 u間變性星形細(xì)胞瘤。 精品課件25 臨

18、床研究臨床研究 u EORTC 26981 u 治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBM 5/28 u 治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBM劑量密度方案劑量密度方案 7/7 精品課件26 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究：研究： 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑III期試驗(yàn)期試驗(yàn) 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益 精品課件27 研究背景研究背景 l 術(shù)后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤

19、的主要治療方法術(shù)后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法 l 術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以 顯著延緩患者的中位生存期顯著延緩患者的中位生存期 l 本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨(dú)放療與替莫本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨(dú)放療與替莫 唑胺同步放化療及輔助化療長(zhǎng)期治療療效及安唑胺同步放化療及輔助化療長(zhǎng)期治療療效及安 全性全性 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件28 Stupp R et al. N En

20、gl J Med 2005;352:987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. 替莫唑胺替莫唑胺 同步放化療同步放化療鞏固化療鞏固化療 隨機(jī)隨機(jī) 單獨(dú)放療單獨(dú)放療 替莫唑胺替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；隨后周；隨后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重復(fù)天重復(fù) 06 10 14 18 22 26 30周周 放療放療: 每天每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GY 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 精品課件29 患者入選標(biāo)準(zhǔn)患者入選標(biāo)準(zhǔn) 新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的

21、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 1870 歲歲 WHO 體力狀態(tài)評(píng)分體力狀態(tài)評(píng)分 0-2 活檢或手術(shù)后活檢或手術(shù)后6周內(nèi)周內(nèi) 之前未接受過(guò)化療或放療之前未接受過(guò)化療或放療 血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝腎功良好血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝腎功良好 書(shū)面知情同意書(shū)書(shū)面知情同意書(shū) Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件30 研究對(duì)象研究對(duì)象 l 本研究為國(guó)際本研究為國(guó)際III期多中心臨床研究期多中心臨床研究 （EORTC26981

22、/NCIC）：）：15個(gè)國(guó)家、個(gè)國(guó)家、85個(gè)個(gè) 中心參與中心參與 n 共入組共入組573例患者（例患者（1870歲之間）歲之間） n 隨訪時(shí)間：隨訪時(shí)間：5年年 n 所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 n 患者皆已接受了外科切除術(shù)患者皆已接受了外科切除術(shù) Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件31 單獨(dú)放療單獨(dú)放療 n=286 替莫唑胺同替莫唑胺同 步放化療步放化療 n=287 平均年齡平均年齡,歲歲57 (2371)

23、56 (1970) 男男/女女 (%)61/3964/36 PS 01 vs 2 (%)88/1287/13 基線使用皮質(zhì)激素基線使用皮質(zhì)激素(%)7567 切除手術(shù)切除手術(shù)8483 僅僅活檢僅僅活檢1617 患者基本特征患者基本特征 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件32 泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長(zhǎng)泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長(zhǎng) 患者的無(wú)進(jìn)展生存期患者的無(wú)進(jìn)展生存期 Stupp R et al. N Engl J Med 200

24、5;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件33 泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長(zhǎng)泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長(zhǎng) 患者的中位生存期患者的中位生存期 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 254175763923146 2781443111630 風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù) 替莫唑胺聯(lián)合放療替莫唑胺聯(lián)合放療 單獨(dú)放療單獨(dú)放療 精品課件34 泰道（替莫唑胺）同步放化療泰道（替莫唑胺）同步放化療 對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效 nA組

25、為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為0級(jí)的患者，級(jí)的患者，B組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為 1至至2級(jí)或大于級(jí)或大于50歲的患者，歲的患者，MMSE評(píng)分大于等于評(píng)分大于等于27，兩組患者均為預(yù)后較好的患，兩組患者均為預(yù)后較好的患 者者 n兩組數(shù)據(jù)表明：兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最 大療效大療效 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5)

26、:459-66. 精品課件35 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療 對(duì)預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義對(duì)預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義 n C組患者為大于組患者為大于50歲，歲，MMSE評(píng)分小于等于評(píng)分小于等于26分的患者，對(duì)于此類患者來(lái)說(shuō)，預(yù)后通常不好分的患者，對(duì)于此類患者來(lái)說(shuō)，預(yù)后通常不好 n 圖中圖中Kaplan-Meier曲線表明：曲線表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后不良的與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后不良的 患者仍有顯著療效患者仍有顯著療效 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lan

27、cet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件36 5年隨訪結(jié)果：年隨訪結(jié)果： 泰道（替莫唑胺）同步放化療泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長(zhǎng)期生存獲益輔助化療具長(zhǎng)期生存獲益 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療的輔助化療的2年、年、3年、年、4年、年、5年年的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療 精品課件37 泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量 n對(duì)參加對(duì)參加EORTC 26981研究的研究的57

28、3名患者中的名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量 （HRQOL）的隨訪評(píng)估）的隨訪評(píng)估 n圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活 質(zhì)量，其質(zhì)量，其HRQOL總體評(píng)分自基線無(wú)顯著改變總體評(píng)分自基線無(wú)顯著改變 Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44. 精品課件38 泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測(cè)泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測(cè) l自放療第自放療第1天至放療最后一天，每日口服天至放療最后一天，每日口服 TMZ 7

29、5 mg/m2 (每周每周7 天天)，(最多最多49 天天,理論上至少持續(xù)理論上至少持續(xù) 40天天) l放療前放療前1小時(shí)口服替莫唑胺小時(shí)口服替莫唑胺 l第第1天口服止吐藥預(yù)防天口服止吐藥預(yù)防 eg. 1-2天天: 5HT3 拮抗劑拮抗劑 (e.g.昂丹司瓊昂丹司瓊4 mg) 3-4天天:甲氧氯普胺甲氧氯普胺 或多潘立酮片或多潘立酮片10 mg 5天后天后: 不使用任何止吐藥不使用任何止吐藥 l每日放療，周一到周五，每日放療，周一到周五，每天每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GY l每周檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)每周檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù) l使用以下藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)使用以下藥物預(yù)防卡氏肺

30、囊蟲(chóng) 每每4周吸入噴他脒（周吸入噴他脒（ Pentamidine ） 增效聯(lián)磺片每周增效聯(lián)磺片每周3次次 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件39 3-4級(jí)毒性級(jí)毒性 單獨(dú)放療單獨(dú)放療 n=286 % 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療 n=287 % 貧血貧血01 白血球減少癥白血球減少癥03 嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥04 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥01 血小板減少癥血小板減少癥03 疲勞疲勞/ /體力狀況體力

31、狀況69 皮疹皮疹/ /皮膚科皮膚科11 惡心惡心/ /嘔吐嘔吐11 感染感染23 視力視力11 血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性 非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件40 泰道（替莫唑胺）同步化放療泰道（替莫唑胺）同步化放療 并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol.

32、 2009;10(5):459-66. 精品課件41 泰道（替莫唑胺）耐受性良好泰道（替莫唑胺）耐受性良好 u最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性：最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性： 血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥 通常在通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)周內(nèi)迅速恢復(fù) 未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制 u替莫唑胺同步化放療期間替莫唑胺同步化放療期間3-4級(jí)血液學(xué)毒性級(jí)血液學(xué)毒性 發(fā)生率僅發(fā)生率僅7% u替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴(yán)重感染替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴(yán)重感染 、疲勞等毒性、疲勞等毒性 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stup

33、p R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件42 EORTC 26981研究：結(jié)論研究：結(jié)論 l 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療與單獨(dú)放療相比輔助化療與單獨(dú)放療相比 顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期 顯著延長(zhǎng)患者的中位總生存期顯著延長(zhǎng)患者的中位總生存期 顯著延長(zhǎng)患者的顯著延長(zhǎng)患者的5 5年生存率年生存率 對(duì)于預(yù)后良好的患者，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后良好的患者，替莫唑胺同步放化療+ + 輔助化療可以達(dá)到最大療效輔助化療可以達(dá)到最大療效 對(duì)于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺

34、同步放化療+ + 輔助化療同樣具有顯著治療意義輔助化療同樣具有顯著治療意義 l 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療具有良好的安全性輔助化療具有良好的安全性 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 精品課件43 替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案 (5 days / 28 days) 治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBM WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593. 精品課件44 s

35、組織學(xué)證實(shí)組織學(xué)證實(shí) GBM s放療放療 亞硝基亞硝基 脲化療失敗脲化療失敗 sKPS 評(píng)分評(píng)分 70 s無(wú)立體定向或無(wú)立體定向或 近距離放療近距離放療 （n=179） 替莫唑胺 200 mg/m2/天 或 150 mg/m2/天 6 個(gè)月無(wú)進(jìn)個(gè)月無(wú)進(jìn) 展生存期展生存期 甲基芐肼 150 mg/m2/天 或 125 mg/m2/天 隨隨 機(jī)機(jī) 化化 WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593. 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 精品課件45 泰道（替莫唑胺）顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存泰道（替莫唑胺）顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存 WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593. 精品課件46 泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)GBM患者的緩解率患者的緩解率 WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588