華法林藥物說明書

1、華法林鈉藥物使用說明書【成分】化學(xué)名稱：3-（-丙酮基芐基）、4-羥基香豆素【適應(yīng)癥】預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞；預(yù)防心肌梗塞后血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）；預(yù)防房顫、心膜瓣疾病或人工膜瓣置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥(卒中或體循環(huán)栓塞）【用法用量】：口服抗凝治療目標(biāo)INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）范圍：人造心臟膜瓣患者預(yù)防血栓塞并發(fā)癥：INR 2.53.5,其他適應(yīng)癥：INR 2.03.0。成年人：正常體重患者及自然INR 低于1.2的患者，在開始三日內(nèi)每日給與10mg華法林鈉治療。依據(jù)治療第4日測定的INR值按下表中所列劑量繼續(xù)治療。在開放治療及有遺傳性C蛋白或S蛋白缺乏癥患者，推薦開始三日

2、每日給與華法林鈉5mg（*），依據(jù)治療第4日測定的INR值按下表中所列劑量繼續(xù)治療。老年患者，體型較小，自然INR高于1.2，或?qū)加衅渌膊。ㄔ斠娮⒁馐马?xiàng)），或正服用其他可影響抗凝治療效果的藥品患者（詳見藥物相互作用），推薦開始2日每日給與華法林鈉5mg（*），依據(jù)治療第3日測定的INR值按下表中所列劑量繼續(xù)治療。日期國際標(biāo)準(zhǔn)化比值華法林鈉每日mg劑量110（5*）210（5*）34.0停藥1日4-64.5停藥2日，然后1.5mg7-每周華法林鈉劑量1.1至1.4增加20%1.5至1.9增加10%2.0至3.0維持劑量3.0至4.5降低10%4.5停藥直至INR4.0，手術(shù)前5日停止華法林鈉

3、；若INR=3.0至4.0，手術(shù)前3日停止華法林鈉；若INR=2.0至3.0，手術(shù)前2日停止華法林鈉；在手術(shù)前傍晚測定INR，若INR1.8，口服或靜注0.5至1mg維生素K1。在手術(shù)當(dāng)日考慮靜滴肝素或給予預(yù)防劑量的低分子量肝素，同時重新開始華法林鈉治療。在小手術(shù)當(dāng)日傍晚，以正常維持劑量繼續(xù)華法林鈉治療，及在大手術(shù)后病人開始接受靜滴營養(yǎng)當(dāng)日繼續(xù)華法林鈉治療?！静涣挤磻?yīng)】血管不適普遍1-10%出血罕見0.01-0.1%香豆素壞死，紫趾綜合癥非常罕見0.01%脈管炎呼吸系統(tǒng)不適非常罕見0.01%氣管鈣化胃腸道不適普遍1-10%惡心、嘔吐、腹瀉肝臟及膽管系統(tǒng)不適非常罕見0.01%可逆轉(zhuǎn)肝酶升高，淤膽

4、性肝炎皮膚及附屬品非常罕見0.01%可逆轉(zhuǎn)脫發(fā)、皮疹生殖系統(tǒng)不適非常罕見0.01%陰莖異常勃起身體整體一般不適非常罕見0.01%過敏反應(yīng)（經(jīng)常表現(xiàn)為皮疹）華法林鈉治療普遍報告（110%）的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥。每年約有8%服用華法林鈉患者出血，其中，1%被分類為嚴(yán)重（顱內(nèi)，腹膜后出血引致需住院或輸血）及0.25%為致命性。未經(jīng)治療高血壓尤其會預(yù)置病人顱內(nèi)出血。在INR明顯高出目標(biāo)范圍會增加出血并發(fā)癥的可能性，當(dāng)在INR目標(biāo)范圍內(nèi)出血，一般存在其他需要進(jìn)一步檢查的伴隨疾病。香豆素引起的壞死是罕見的（0.1%）華法林鈉并發(fā)癥。它最初表現(xiàn)在下肢、臀部或其他部位出現(xiàn)水腫及皮膚變黑，之后，這些損害會變成

5、壞死組織。90%患者為婦女，組織損害在應(yīng)用華法林鈉第三至第十周出現(xiàn)，其病理原因?yàn)榭鼓鞍證及S的相對缺乏。遺傳性蛋白C及S的缺乏會預(yù)致這些并發(fā)癥。由于這個原因，開始華法林鈉治療需同時用肝素及用小劑量華法林鈉。若出現(xiàn)這種并發(fā)癥，停止華法林鈉及繼續(xù)使用肝素知之損害康復(fù)或變?yōu)榘吆邸Ｗ现壕C合癥更是非常罕見的華法林鈉并發(fā)癥。患者一般為男性及患有動脈粥樣化疾病。華法林鈉引起動脈粥樣化血塊出血引致微小栓塞，導(dǎo)致對稱腳趾及腳底紫皮膚損害出現(xiàn)及有灼傷痛楚。華法林鈉停用后，這些皮膚損害一般會逐漸消失?！窘伞砍鲅獌A向（威勒布蘭德病、血發(fā)病、血小板減少及血小板動能?。﹪?yán)重肝功能不全及肝硬化未經(jīng)治療或不能控制的高血壓

6、最近顱內(nèi)出血。情況傾向于顱內(nèi)出血，例如腦動脈瘤。有跌倒傾向中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)情況傾向于胃腸道或泌尿道出血，例如原有腸胃出血傾向；憩室病或腫瘤傳染性心內(nèi)膜炎（詳見注意事項(xiàng)）、心包炎及心包積液【注意事項(xiàng)】若需要快速康寧，先用肝素治療。之后，開始華法林鈉及同時繼續(xù)使用肝素治療最少5至7日直至INR在目標(biāo)范圍內(nèi)2日以上（詳見用法用量）。華法林鈉抗藥是非常罕見現(xiàn)象。只有個別報告發(fā)表過。這些病人中需5至20倍華法林鈉劑量來達(dá)到療效。若患者對華法林鈉治療反應(yīng)差，應(yīng)排除其他可能的原因：病人漏服藥品，藥物或食物相互作用，及實(shí)驗(yàn)是錯誤?；加锌鼓z傳蛋白C及S缺乏癥者，為預(yù)防香豆素引起的壞死（詳見不良反應(yīng)），需

7、首先用肝素治療5至7日，并同期開始服用華法林鈉。開始劑量不能超過5mg華法林鈉。當(dāng)治療老年人需特別注意。必須確定病人依從率及病人是否有能力嚴(yán)格執(zhí)行劑量指示服用。老年人、華法林鈉肝代謝率及凝血因子合成均有所下降，這容易產(chǎn)出過多華法林鈉作用。小心地開始治療（詳見用法用量）。需考慮同時服用其他藥物以防止有害的藥物互相作用（詳見藥物互相作用）。甲狀腺功能亢進(jìn)，發(fā)燒及非代償性心力衰竭會增加華法林鈉效果。甲狀腺功能減退癥會減少華法林鈉效果。在中度肝功能不足，華法林鈉效果會增加。在腎功能不足及腎病綜合癥，血清游離華法林鈉增加，患者的其它伴隨疾病可使華法林鈉效果增加或減少。在任何情況下都必須小心監(jiān)測病人的臨床

8、情況及INR值?！舅幬锵嗷プ饔谩?華法林鈉與很多藥物有互相作用。華法林鈉的吸收或肝臟再循環(huán)會被一些杳無影響例如消膽胺。華法林鈉肝代謝的誘導(dǎo)（例如抗癲癇或抗肺癆藥物）或抑制（例如乙胺碘呋酮或滅滴靈）可發(fā)生。并同時需考慮停止誘導(dǎo)或抑制時情況。華法林鈉可從已于血清蛋白結(jié)合中被置換出，增加其自由部分及除非病人有肝功能障礙。由于增加了華法林鈉的代謝及排泄，所以使其作用下降。影響血小板及基本止血系統(tǒng)藥物（阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、潘生丁），及大部分非甾體類抗炎藥物除了克西類會有藥效動力學(xué)相互作用，使病人傾向與有嚴(yán)重出血并發(fā)癥。大劑量青霉素，對基本止血系統(tǒng)有相同作用藥物，從蛋白合成甾類藥物，阿扎丙宗，紅

9、霉素及一些頭孢類直接降低維生素K依賴凝血因子的合成會增加甾作用。飲食中大量供應(yīng)維生素K會降低華法林鈉的作用。維生素K吸收下降例如腹瀉可能增加華法林鈉作用?；颊邲]有進(jìn)食足夠含維生素K食物，需依賴腸道細(xì)菌產(chǎn)生的維生素K2，在這些病人中，很多抗菌素藥物會降低維生素K2合成，使華法林鈉作用增加。大量喝酒及同期有肝臟不足會增加華法林鈉作用。在強(qiáng)壯水中所含奎寧也可能增加華法林鈉作用。華法林鈉治療需短期緩解痛楚，推薦藥物為撲息痛或阿片類。華法林鈉可增加口服磺酰脲類抗糖尿病藥物效果。一些藥品被報告可改變?nèi)A法林鈉作用：增加華法林作用的藥物：阿司匹林、阿嘌呤醇、乙胺碘呋酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎貝特、羧基尿苷、

10、塞內(nèi)克西、克拉霉素、水合氯醛、頭孢孟多、頭孢氨芐、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢呋辛酯、甲氰咪胍、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、環(huán)磷酰胺、右旋丙氧芬、右旋甲狀腺素、地高辛、雙硫醒、紅霉素、鬼白乙叉甙（di）、降脂異丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟他胺、氟伐他汀、吉非貝齊、格里沙星、消炎痛、流感疫苗、及-干擾素、異環(huán)磷酰胺、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、美托拉宗、氨甲喋呤、滅滴靈、咪康唑（及其口服凝膠劑）、拉氧頭孢、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧美拉唑、羧基保養(yǎng)松、吡氧噻嗪、撲熱息痛（連續(xù)用一只兩個星期后作用會顯示）、保泰松、氯胍、苯丙酰苯心安、心得安、奎寧、奎尼丁、羅紅霉素、辛伐他汀、磺胺

11、異啞唑、磺胺甲噻二唑、復(fù)方磺胺甲基異啞唑、磺胺苯吡嗪、苯磺唑酮、磺氯苯脲、蘇靈大、（促蛋白合成及促雄激素）甾體類激素、三苯氧胺、替加氟、四環(huán)素、氯噻苯氧酸、荷賽停、曲格列酮、扎魯斯特、維生素A、維生素E降低華法林的藥物 ：硫唑嘌呤、巴比妥類、卡馬西平、利眠寧、氯噻酮、鄰氯青霉素、環(huán)孢菌素、雙氯青霉素、雙異丙吡胺、灰黃霉素、異煙肼、乙氧萘青霉素、巰qi基嘌呤、美沙拉嗪、鄰對滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、羅?？宋鳌⒈徕c、安體舒通、氯哌三唑酮、維生素C。部分草藥可增加華法林鈉效果：例如銀杏（銀杏葉）、大蒜（作用機(jī)制不清楚），當(dāng)歸（含香豆素），木瓜（作用機(jī)制不清楚）或丹參（降低華法林鈉清楚

12、）。有的草藥可降低華法林鈉的作用，如人參、貫葉連翹。同時服用貫葉連翹可降低華法林鈉的作用，所以含貫葉連翹草藥都不應(yīng)與華法林鈉同時服用，誘導(dǎo)作用可在貫葉連翹停用后維持2周之長。若患者已正在服用貫葉連翹，檢查INR及停用貫葉連翹后嚴(yán)密監(jiān)測INR，因INR可能上升，法華林鈉劑量可能需要調(diào)整。華法林鈉治療期間進(jìn)食含維生素K食物應(yīng)盡量穩(wěn)定，最多維生素K來源為綠色蔬菜及葉子，例如：凡菜紅葉（莧菜），鱷梨（熱帶水果），椰菜（卷心菜、洋白菜）、芽菜（香椿芽苗菜、蕎麥芽苗菜、苜蓿芽苗菜、花椒芽苗菜、綠色黑豆芽苗菜、相思豆芽苗菜、葵花籽芽苗菜、蘿卜芽苗菜、龍須豆芽苗菜、花生芽苗菜、蠶豆芽苗菜等）、包心菜（卷心菜、

13、洋白菜）、油菜籽油、合掌瓜（佛手瓜）、葉蝦夷蔥、芫荽籽（香菜籽）、黃瓜皮（脫皮黃瓜不是）、苣荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、綠芥菜、柑欖油、荷蘭芹、豆、開心果、紫熏衣水草、菠菜葉、發(fā)條洋蔥、黃豆、黃豆油、茶葉（茶不是）、綠蕪菁（蔓菁、諸葛菜、大頭菜、圓菜頭、圓根、盤菜）或水芹。【藥物過量】在輕微情形及過糧食逐漸的，一般只需停止華法林鈉治療直至INR回復(fù)到目標(biāo)范圍內(nèi)，當(dāng)病人服用過大劑量華法林鈉時，應(yīng)避免洗胃以防大出血，重復(fù)給與活性炭防止華法林鈉被進(jìn)一步吸收及肝腸再循環(huán)。若出現(xiàn)出血并發(fā)癥，給予維生素K，凝血因子濃縮液或新鮮冰凍血漿可逆轉(zhuǎn)華法林鈉作用。若將來還是適應(yīng)用口服抗凝，應(yīng)避免用計量超過

14、10mg維生素K,否則，病人將對華法林鈉抗藥調(diào)至兩周?？蓱?yīng)用以下措施治療過量：在無臨床明顯出血情況：INR范圍根據(jù)9.0先停華法林鈉及口服3.0至5.0mg維生素K適用于快速逆轉(zhuǎn)及華法林鈉作用：INR范圍根據(jù)5.0-9.0及已安排手術(shù)先停華法林鈉，手術(shù)前約24小時口服2至4mg維生素K,可給與另一次口服維生素K1至2mg20或嚴(yán)重出血緩慢靜滴維生素K,根據(jù)病情嚴(yán)重程度可給與新鮮冰凍血漿或給凝血因子復(fù)合物，若需要可每12小時重復(fù)維生素K。【藥理毒理】藥理 華法林鈉為香豆素類抗凝藥，對映體S-華法林的抗凝作用約為R-華法林的5倍。華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子、及X的合成發(fā)揮作用。在治療劑量下，華法林鈉能使相關(guān)凝血因子的合成率降低3050%、降低凝血因子的生理活性。華法林鈉需2-7日才達(dá)到最大藥效，這段時間內(nèi)體循環(huán)的凝血因子已經(jīng)被清除。毒理 小鼠口服華法林鈉的LD50約為1500mg/kg，腹腔注射給藥的LD50為750mg/kg，大白鼠口服華法林鈉的LD50約為10-100mg/kg，中毒表現(xiàn)為不同程度的出血并發(fā)癥。沒有在動物評估長期毒性。華法林鈉是致畸胎物質(zhì)，在整個懷孕期間服用華法林鈉的動物實(shí)驗(yàn)中，胚胎及胎仔死亡率增加，在大鼠發(fā)現(xiàn)生長版塊及鼻頜面發(fā)育不全的改變。其遺傳毒性、致癌性尚未進(jìn)