急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究.ppt

1、 急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究 急性腦血管病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，給人 類和社會造成了十分巨大的危害。在我國，急性腦血 管病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的36.35%，其中缺血性中 風(fēng)發(fā)病率占6080%。是中老年人最重要的致殘和死 亡原因。因此，長久以來對腦卒中的治療和預(yù)防是醫(yī) 藥界尤其是神經(jīng)科學(xué)界的重大科研內(nèi)容，也被列為歷 年來的國家攻關(guān)課題項(xiàng)目。 急性腦血管病治療現(xiàn)況急性腦血管病治療現(xiàn)況 急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)）急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)） 長期以來，人類一直在探索治療急性腦梗塞的有效 方法，我國在20世紀(jì)60年代已開始應(yīng)用靜脈溶栓治療 急性腦梗死，但由于適應(yīng)癥及

2、劑量掌握不夠嚴(yán)格，導(dǎo) 致出血的發(fā)生率過高而停止應(yīng)用。從20世紀(jì)80年代開 始，由于心肌梗死應(yīng)用溶栓治療取得顯著成績后，國 際上又重新重視靜脈溶栓治療急性腦梗死的積極作用。 動物實(shí)驗(yàn)證明，如閉塞血管能及時(shí)開通則可減少梗死 灶體積，且能增加半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞的存活率（1-2）。 急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)）急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)） 溶栓治療是當(dāng)今急性腦梗死的一個(gè)最主要研究課題， 約80-90%急性腦梗死是血栓堵塞腦動脈所致，而溶解 血栓可特異性地逆轉(zhuǎn)此病理過程。溶栓治療急性腦梗 死的目的就是在缺血腦組織出現(xiàn)壞死之前，溶解血栓， 再通閉塞的腦血管，及時(shí)恢復(fù)缺血腦組織的供血，從 而挽救缺血腦組織，減少或

3、避免腦功能的缺損。 腦的正常血供和氧代謝及病理生理腦的正常血供和氧代謝及病理生理 腦是全身需氧、需血最多的器官。腦的重量占體重的2%，但腦 的耗氧量是全身耗氧量的10%，腦血流（cbf）正常的為 5 5 m l / 1 0 0 g m i n ， 占 全 身 血 流 量 1 5 % 。 腦 的 耗 氧 量 為 156umol/100gmin由于腦細(xì)胞的需血和氧量特別大，所以腦組織 的代謝特別旺盛，但是腦組織對缺血缺氧的耐受性特別差，cbf 一旦發(fā)生障礙，很快就會出現(xiàn)神經(jīng)功能異常；缺血達(dá)到一定程度 后，局部腦細(xì)胞發(fā)生缺血壞死，而周邊半暗帶區(qū)對缺血的耐受時(shí) 間較長，因此溶栓治療的主要目的是挽救那些

4、尚未壞死的缺血周 邊半暗帶區(qū)腦組織。 在人類，完全中斷腦供血6秒鐘，出現(xiàn)意識喪失。心臟停搏10 秒鐘，自發(fā)腦電活動消失，5分鐘即開始產(chǎn)生永久性的腦細(xì)胞損害。 缺血10-20分鐘，產(chǎn)生嚴(yán)重的廣泛的選擇性神經(jīng)元壞死；缺血1-2 小時(shí)出現(xiàn)局灶性腦梗死。 腦組織缺血缺氧后的病理生理演變過腦組織缺血缺氧后的病理生理演變過 程的程的2個(gè)階段個(gè)階段 第一階段“突觸傳遞衰竭”。cbf閾值為（182）ml/100gmin， 此時(shí)腦自發(fā)電活動和誘發(fā)電位均消失，產(chǎn)生持續(xù)性意識喪失。動 物實(shí)驗(yàn)表明，雖然腦組織血氧供應(yīng)水平較低，但并沒有達(dá)到致死 的血氧水平。因此，若能在36h內(nèi)獲得再灌注，大部分神經(jīng)元可 獲修復(fù)，腦損害

5、是可逆的。 第二階段“膜泵衰竭”。腦細(xì)胞的生存取決于細(xì)胞內(nèi)外離子 平衡依靠膜泵功能維持，腦細(xì)胞內(nèi)外離子平衡破壞，出現(xiàn)腦細(xì) 胞水腫、壞死等一系列不可逆的損害，故常危及患者生命。 急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗 缺血性腦卒中可進(jìn)行有效治療的時(shí)間稱為治療時(shí)間窗。溶栓治療 是唯一能迅速使閉塞血管再通的治療方法，關(guān)鍵在于時(shí)間窗。90 年代根據(jù)動物模型對缺血半暗帶的病理形態(tài)，圖像分析不同時(shí)間 中心壞死區(qū)和半暗帶不同改變，提出缺血治療時(shí)間窗為1-3小時(shí)。 根據(jù)文獻(xiàn)記載，時(shí)間窗一般控制在3h或6h之內(nèi)，如超過12h，即使 頭顱ct完全正常也不宜推薦應(yīng)用溶栓治療（3）。有許多因素可以 影響

6、急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗。不同個(gè)體的溶栓治療時(shí)間窗 存在較大的個(gè)體差異。根據(jù)所有研究資料來看，急性腦梗死發(fā)病3 小時(shí)內(nèi)絕大多數(shù)患者采用溶栓治療是有效的；發(fā)病3-6小時(shí)大部分 溶栓治療可能有效；發(fā)病6-12h小部分溶栓治療也可能有效。1994 年以后歐美國家開展了數(shù)個(gè)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰 劑對照臨床研究（4.。5），提倡超早期溶栓時(shí)間6h。近來我國參 考了國外多中心的研究結(jié)果，嚴(yán)格控制了適應(yīng)癥，時(shí)間窗，做為 國家級“九五”攻關(guān)課題，對511例急性腦梗塞6h內(nèi)靜脈溶栓是較 安全有效的（6）。 對急性進(jìn)展性卒中溶栓時(shí)間的觀點(diǎn)對急性進(jìn)展性卒中溶栓時(shí)間的觀點(diǎn) baron在動物實(shí)驗(yàn)中證明可逆

7、性腦缺血轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡嫘?，腦梗塞在 時(shí)間上是個(gè)動態(tài)的過程，而不是時(shí)間內(nèi)的固定現(xiàn)象。梗塞容積常 常在閉塞后24h以前甚至更長時(shí)間內(nèi)的仍未達(dá)到高峰（7）。急性進(jìn) 展型腦梗死多有血流變指標(biāo)異常；血黏度高，血小板黏附性強(qiáng)， 纖維蛋白原升高及血管內(nèi)皮損傷等易于血栓形成條件。其主要發(fā) 病機(jī)制是血栓的擴(kuò)延和形成（8）。而尿激酶能直接使纖溶酶原變 為纖溶酶，起到纖維蛋白降解，血栓或（和）栓子的溶解作用， 并具有降低血黏度，降低血小板黏附性，降低纖維蛋白原，改善 血流速度，改善微循環(huán)的作用。多數(shù)人主張6h以內(nèi)溶栓可以最大 限度減少梗死灶出血及避免再灌注損傷。也有人認(rèn)為24h以內(nèi)小劑 量溶栓治療亦有效，安全，特別適

8、用于急性進(jìn)展型腦梗死，仍可 達(dá)到縮小梗死灶，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能的效果（9）。在卒 中后24h內(nèi)，許多病人存在可逆的缺血半暗帶，而決定時(shí)間窗的關(guān) 鍵因素是側(cè)支循環(huán)（10）。 對急性進(jìn)展性卒中溶栓時(shí)間的觀點(diǎn)（續(xù)）對急性進(jìn)展性卒中溶栓時(shí)間的觀點(diǎn)（續(xù)） 綜上所述，嚴(yán)格把握溶栓適應(yīng)癥，控制血壓非常重要，一般控制 在180/100mmhg以下，時(shí)間在發(fā)病6h以內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。但對進(jìn) 展性腦卒中和椎基底動脈系統(tǒng)腦卒中，溶栓治療的時(shí)間可以放寬。 但是療效和風(fēng)險(xiǎn)共存，對于溶栓治療應(yīng)采取慎重的態(tài)度。并注意 溶栓治療相關(guān)個(gè)體化的問題，如時(shí)間窗的個(gè)體化，劑量的個(gè)體化， 梗塞病理變化的個(gè)體化等，采取相關(guān)的個(gè)體化治

9、療，爭取更好的 溶栓效果。但對于低血壓，低灌注性偏癱不要溶栓。 治療時(shí)間越早，效果越好，“時(shí)間就是生命，時(shí)間就是大腦”， 從國內(nèi)眾多報(bào)導(dǎo)來看，溶栓治療時(shí)間窗各家報(bào)道不一，在發(fā)病6、 12、24、72h不等，仍給予不同劑量的溶栓治療，從療效來看多數(shù) 是滿意的。 對椎基底動脈系統(tǒng)血栓的溶栓時(shí)間對椎基底動脈系統(tǒng)血栓的溶栓時(shí)間 窗的觀點(diǎn)窗的觀點(diǎn) 椎基底動脈缺血性卒中占腦卒中的20%，死亡率達(dá)90%。由于椎 基底動脈缺血性卒中預(yù)后差，其首選治療方法仍難以確定，針對 椎一基底動脈缺血性卒中設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)很少，僅限于動脈溶栓， 且操作過程復(fù)雜，即使血管再通后仍有50%的死亡率。russel認(rèn)為 動脈、靜脈用

10、藥，兩者無明顯差別。davis等用靜脈溶栓治療基底 動脈梗塞12例，再通率77%。與國內(nèi)報(bào)導(dǎo)結(jié)果相似，在椎基底動 脈溶栓中發(fā)現(xiàn)，基底動脈尖型再通率高，而基底動脈中部、尾部， 結(jié)合部則低。意識障礙越輕，溶栓效果越好，而治療的成功常取 決于缺血的時(shí)間，有人提出對推基底動脈的血栓溶栓的時(shí)間可以 延長至24h。 對急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(diǎn)對急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(diǎn) 但限于目前的條件，很難做到全部患者在6小時(shí)內(nèi)用藥國外僅占 15%（18）。河北張東素報(bào)道對80例急性腦梗塞患者進(jìn)行了晚期溶 栓治療，對40例發(fā)病在1224h的急性腦梗塞采用小劑量尿激酶 3040萬u溶栓治療取得了明顯的療效，特別是一周以內(nèi)的

11、療效顯 著，總顯效率達(dá)88.8%（11），與相關(guān)報(bào)道一致。（1213） 所以在嚴(yán) 格掌握適應(yīng)癥的前提下，急性腦梗塞（和進(jìn)展型卒中）溶栓治療 的時(shí)間窗可以適當(dāng)放寬，通過改善血流和建立側(cè)支循環(huán)，挽救缺 血半暗帶，一般掌握對進(jìn)展性卒中，溶栓時(shí)間可以延長至12h左右。 對急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(diǎn)對急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(diǎn)( (續(xù)）續(xù)） 時(shí)間窗應(yīng)根據(jù)：臨床病情：若臨床癥狀體征來的快而且重，治 療時(shí)間窗短（6h之內(nèi)）。而相對輕，進(jìn)展快，（進(jìn)展性卒中）時(shí) 間延長至12h。梗死類型：栓塞如果在大腦中動脈主干、栓子大， 治療時(shí)間3-4h，栓子小，而且閉塞不完全，治療時(shí)間可延長。 側(cè)支循環(huán)建立：如大腦中動脈深穿支

12、閉塞，因是終末動脈，側(cè)支 循環(huán)差，治療時(shí)間短，如大腦中動脈m2m3段閉塞，由于大腦皮層 側(cè)支循環(huán)好，治療時(shí)間可以超過6h。如果血管照影顯示血管已通， 但肢體功能還沒恢復(fù)，常常是穿通動脈的栓塞；相反，血管未通， 肢體功能已恢復(fù)，說明側(cè)支循環(huán)已建立，或是責(zé)任血管沒受累， 根據(jù)偏癱來確定動脈通與不通是不科學(xué)的。 溶栓藥物及劑量溶栓藥物及劑量 目前溶栓的藥物主要有鏈激酶，尿激酶及r-tpa，鏈激酶由于具有 較強(qiáng)的抗原性和較高的出血率，國內(nèi)已極少應(yīng)用。1997年美國食 品與藥物管理局（fda）正式批準(zhǔn)基因重組纖溶酶原激活劑（r- tpa）可用于急性腦梗死的溶栓治療，時(shí)間窗定為3h之內(nèi)，劑量為 0.9mg

13、/kg靜脈點(diǎn)滴。但由于其致死率及出血率較高且價(jià)格昂貴， 美國國內(nèi)權(quán)威人士對rt-pa的應(yīng)用觀點(diǎn)也不一致，我國專家認(rèn)為對 r-tpa溶栓治療不宜期望過高，認(rèn)為除了3小時(shí)的治療窗的限制外， 還有幾個(gè)根本性的缺點(diǎn)。不能影響缺血后即刻發(fā)動的一系列的 細(xì)胞與分子水平的生物學(xué)反應(yīng)的進(jìn)展。由于藥物不是針對血栓 形成的病理基礎(chǔ)，而且半衰期很短，不能防止停藥后血管再閉塞。 溶栓如果成功，有可能引起新灌流性損害。強(qiáng)烈迅速的溶栓 可引起體內(nèi)與腦血管內(nèi)凝血機(jī)制反跳性亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血與纖溶兩 大系統(tǒng)之間失衡。所以r-tpa難以在國內(nèi)推廣。 尿激酶無抗原性，它能激活循環(huán)中的纖維 蛋白酶原，使其作用于血栓表面，并迅速滲入 血

14、栓內(nèi)部，激活血栓內(nèi)的纖維蛋白溶酶原，是 目前國內(nèi)最為常用的溶栓藥物。一般多采用靜 脈給藥法。 劑量及方法劑量及方法 關(guān)于溶栓劑量，各家報(bào)道不一致。國家“九五”攻關(guān) 課題，采用人尿提取的尿激酶“洛欣”作為急性腦梗 死的靜脈溶栓治療是有效的。用量150萬+ns150ml （155例），100萬+ns150ml（162例），均在30分鐘 滴完。采用歐洲卒中量表（ess）評分，結(jié)果，150萬u 優(yōu)于100萬u。我院為“九五”攻關(guān)課題的協(xié)助單位，。 嚴(yán)格按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)入選病例共38例結(jié)果如下。 劑量及方法（續(xù)）劑量及方法（續(xù)） 溶栓后各時(shí)間點(diǎn)ess分值（xs） 時(shí)間點(diǎn) ess分值 溶栓前 50.3315.

15、2 溶栓后 2h 70.6724.88 24h 71.0425.62 3d 71.7825.99 7d 73.5226.23 14d 74.6725.81 30d 80.0024.52 90d 83.8522.22 150萬u治療組2周內(nèi)ess分值明顯高于100萬u組（p0.05），后者又 明顯高于安慰劑組（p0.01）；90天時(shí)，150萬u與100萬u治療組 無顯著性差異，但治療組明顯高于安慰劑組（p0.01）。 北海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（14） uk150萬組，予以uk50萬+ns40ml，靜脈推注，30分鐘推完，之后 uk100萬u+ns100ml靜脈滴注30分鐘滴完。另一組，uk50萬u

16、3組， 予以uk50萬u+ns100ml靜脈滴注，30分鐘滴完，連用3天。 結(jié)果：uk150萬u組總有效率53.3%，uk50萬u3天組總有效率80%， 說明延長溶栓時(shí)間是可行的。兩組并發(fā)腦出血率分別為13.3%和 6.7%，均未造成嚴(yán)重危害。 由于uk半衰期短，溶栓治療后，雖然機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能明顯 改善，但持續(xù)時(shí)間短，且血管內(nèi)膜較粗糙，殘存的血栓有強(qiáng)烈的 促凝作用，這樣就有可能增加了溶栓后血管再閉塞的發(fā)生率，如 果在溶栓治療的第2天，給予uk5-10萬u。可鞏固療效防止再梗塞。 提示：大劑量尿激酶150萬靜脈溶栓治療時(shí)間窗應(yīng)選擇 在病后3-6小時(shí)內(nèi)，而小劑量溶栓治療適用于急性進(jìn)展 性卒中（6

17、24h）。 為什么血管再通后肢體功能不能恢復(fù)？ 血管再通并不等于就恢復(fù)了供血，因?yàn)榭赡艽嬖谘茉?通后無營養(yǎng)血流灌注現(xiàn)象，占16%。在缺血性腦卒中， 低灌注的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間才是決定最終腦梗死范 圍因素，延遲性的血管再通不僅沒有益處，相反還可 能繼發(fā)腦出血，加重腦水腫，造成腦損害。 急性缺血性卒中溶栓治療的有效性已有大宗報(bào)道（1517），而其 安全性卻不容忽視。溶栓治療的主要并發(fā)癥為顱內(nèi)出血。通常 分為腦實(shí)質(zhì)出血和出血性梗塞，腦出血常是致命性并發(fā)癥，其 主要的危險(xiǎn)因素有： 1. 與劑量有關(guān)，劑量大，并發(fā)出血機(jī)會多。 2. 與治療時(shí)間有關(guān)，發(fā)病6h進(jìn)行溶栓，出血的并發(fā)率高。 3. 血壓過高是一

18、危險(xiǎn)因素，而bp200/120mmg是禁忌的。 4. 與腦水腫嚴(yán)重程度有關(guān)。 5. 與梗死面積過大有關(guān)。 6. 合并有糖尿病且血糖控制不好有關(guān)。 7. ct已顯示明確的低密度政變。 8. 與年齡有關(guān)，隨著年齡增長，動脈粥樣硬化及血管病變程度 加重。，因此年齡對溶栓療效也有影響。 總之，尿激酶靜脈溶栓治療超早期腦梗塞，在使用得 當(dāng)?shù)那闆r下，其溶栓效應(yīng)使腦梗塞區(qū)血液供應(yīng)得以迅 速恢復(fù)，挽救半影區(qū)，減輕病殘程度，明顯提高腦梗 塞的治愈率，提高患者的生存及生活質(zhì)量，另外，尿 激酶靜脈溶栓療法簡便易行，藥源豐富。費(fèi)用低廉。 適合于我國國情，因此，尿激酶靜脈溶栓療法仍是目 前治療腦梗塞的主要手段之一。 腦保護(hù)聯(lián)合用藥刻不容緩腦保護(hù)聯(lián)合用藥刻不容緩 目前正在進(jìn)行的溶栓治療聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)劑治療的臨床試驗(yàn)有望 進(jìn)一步延長急性腦梗死治療的時(shí)間窗。 已知缺血引發(fā)的生物學(xué)反應(yīng)涉及興奮性氨基酸受體、離子通道， 特別是細(xì)胞內(nèi)鈣超載，線粒體，能量代