愛譜沙(西達(dá)本胺片)說明書

1、愛譜沙（西達(dá)本胺片）說明書【藥品名稱】通用名稱： 西達(dá)本胺片商品名稱： 愛譜沙英文名稱： Chidamide Tablets 漢語拼音： Xidaben an Pian【成份】本品主要成份為西達(dá)本胺?；瘜W(xué)名稱：N- （2-氨基-4-氟苯基）-4-N- （ E） -3- （ 3-吡啶）丙烯?；?氨甲基 苯甲酰胺分子式： C22H19FN4O2 分子量： 390.42【性狀】本品為類白色片?！具m應(yīng)癥】 西達(dá)本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T 細(xì)胞淋巴瘤（ PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到

2、證實(shí)，隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?！疽?guī)格】5mg【用法用量】 本品需在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。用藥信息西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥 30 mg（ 6片） ，每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于 3 天（如周一和周四、周二和周五、 周三和周六等） ，早餐后 30 分鐘服用。 若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)， 建議持 續(xù)服藥。 監(jiān)測和劑量調(diào)整在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對值 1.5 X 109，血小板75X 109,血紅蛋白9.0 g/dL用藥期間需定期檢測血常規(guī)（通常每周一次） 。在用藥過程中醫(yī)生應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)情況調(diào)整

3、用藥，包 括暫停用藥并對癥處理、 降低劑量或停止本品治療。 針對血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量 調(diào)整原則見下。血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 3 級或 4 級中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì) 胞計(jì)數(shù)1.0 X 109/L時(shí)，暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少伴體溫高于38.5 （或 4級中性粒細(xì)胞減少，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)至 1.5 X 109/L并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為 4 級，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至 20 m

4、g/ 次。 3 級或 4 級血小板減少（血小 板計(jì)數(shù)50.0 X 109/L時(shí)，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計(jì)數(shù)25.0 X 109/L或有出血傾向時(shí)，應(yīng)考慮給予成份輸血治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血小板恢復(fù)至 75.0 X 109/L并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼 續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為 3級，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為 4 級/恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至 20 mg/ 次。 3 級或 4級貧血（血紅蛋 白降低至8.0 g/dL）:暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素（EPO）治療；當(dāng)血紅蛋白

5、5.0 g/dL時(shí)，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血紅蛋白恢復(fù)至 9.0g/dL ，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3 級，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應(yīng)為 4級，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20 mg/次。針對以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和劑量降低后，如果再次出現(xiàn)4級血液學(xué)不良反應(yīng)或3級中性粒細(xì)胞減少伴體溫高于38.5 C應(yīng)停止本品治療。非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整如果出現(xiàn) 3級非血液學(xué)不良反應(yīng)， 應(yīng)暫停用藥并給予對癥治療。 醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體 不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢查和監(jiān)測，待不良反應(yīng)緩解至W1

6、級時(shí)可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥，但劑量應(yīng)降低至20 mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生級不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。 用藥過程中如果出現(xiàn) 4級非血液學(xué)不良反應(yīng)， 應(yīng)停止本品治療。 特殊人群尚缺乏肝 功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。【不良反應(yīng)】西達(dá)本胺片單藥在 PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（n=83）和一項(xiàng)探索性、單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（n=19）。在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，患者采用每周服藥兩次、每次30 mg的給藥方式，平均治療時(shí)間為4.4月（范圍：1月37.4+月），治療時(shí)間個(gè)月的患者有16例（19.3%）,治療時(shí)間超過1年的患者 有8例

7、（9.6%） o在PTCL探索性II期臨床試驗(yàn)中，兩組患者分別接受30 mg/次和50 mg/次的治療， 兩組患者均每周服藥兩次， 連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。 該試驗(yàn)所有患者的平均 治療時(shí)間為7.6月（范圍：1月52.1+月），治療時(shí)間個(gè)月的患者有3例（15.8%）,治療 時(shí)間超過 1 年的患者有 2 例（ 10.5%）。常見不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中觀察到的常見不良反應(yīng)有： 血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)減少、 白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白降低；全 身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營養(yǎng)系統(tǒng) 不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其他不良反應(yīng)

8、，包括頭暈、皮疹等。表1列出了西達(dá)本胺片 PTCL探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率 1%勺不良事件（未 考慮與藥物的因果關(guān)系）。嚴(yán)重不良事件在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有 7 例患者 （8.4%）發(fā)生 8 件嚴(yán)重不良事件 （SAE） ，其中各有 1 例患者分別發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù) 增加、心源性猝死、血小板計(jì)數(shù)減少、乳酸酸中毒、腸穿孔、右腳趾壞疽，其中3例（心源性猝死、 乳酸酸中毒、 腸穿孔） 導(dǎo)致死亡結(jié)局 （見 注意事項(xiàng) ）。 1 例患者先后發(fā)生左肺肺炎、 右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。在探索性 II 期臨床試驗(yàn)的 19例患者中， 1 例（5.3%）患者同時(shí)發(fā)生 了血小板計(jì)數(shù)減少和發(fā)

9、熱。導(dǎo)致停藥的不良事件在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II 期臨床試驗(yàn)的 83 例患者中，有 14例（16.9%）患者因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù) 減少 3例（3.6%），白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肝功能異常各 2例（2.4%），食欲下降、腸穿孔、咳嗽 咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加各1 例（ 1.2%）。在探索性 II 期臨床試驗(yàn)的 19例患者中，有 3例（ 15.8%）患者因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片， 其中有 2 例患者是因 2 件不良事件同時(shí)發(fā)生而停藥。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)減少2 例（10.5%），白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、尿蛋白陽性和右下肢水腫各 1 例（ 5.

10、3%）。導(dǎo)致劑量調(diào)整的不 良事件在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性 II 期臨床試驗(yàn)的 83 例患者中，有 6例（7.2%）患者因不良事件 對劑量進(jìn)行了調(diào)整， 分別為： 3級血小板計(jì)數(shù)減少 3例（3.6%），3級白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 2例（2.4%）， 2級乏力、 2級食欲下降、 4級白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、 4級中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和 4級血小板計(jì)數(shù) 減少各1例（1.2%）。其中1例患者將劑量調(diào)整至 25mg，服藥三次后又升高至 30 mg,另外 5例患者均調(diào)整劑量至 20 mg，并一直維持該劑量至結(jié)束試驗(yàn)?！窘伞繉ξ鬟_(dá)本胺或其任何成份過敏患者、妊娠期女性患者、嚴(yán)重心功能不全患者 紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能不全分級

11、IV級，禁用本品。【注意事項(xiàng)】 一般注意事項(xiàng)血液學(xué)不良反應(yīng)服用西達(dá)本胺片治療時(shí)， 可能會(huì)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少、 白細(xì)胞 計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性 II 期臨床試驗(yàn)中 （n=102），51 例（50.0%）患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少， 38 例（ 37.3%） 患者發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少， 19 例患者（ 18.6%）發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少， 9 例（ 8.8%）患 者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中3級的血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血紅蛋白濃度降低分別為24 例（23.5%）、 13 例（12.7%）、 10例（9.8%）

12、和 5 例（4.9%）（詳見 不良反應(yīng) 表 1）。大約 75%的首次血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的六周內(nèi)。在服藥過程中，建議每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)3級血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對癥處理和暫停用藥， 至少隔天進(jìn)行一次血常規(guī)檢查， 待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢 復(fù)用藥（詳見 用法用量 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整） 。肝功能異常在西達(dá)本胺片單 藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102）,觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢 測指標(biāo)異常，包括 7例（6.9%） y谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（yGGT升高、6例（5.9%）丙氨酸氨基轉(zhuǎn) 移酶（ALT升高、5例（4.9%）天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)

13、移酶（AST）升高、1例（1.0%）膽紅素 升高。這些異常多為 12級，3級異常的情況為 yGGT升高2例（2.0%）、ALT升高與AST 升高各1例（1.0%）。在服用本品前，如果yGGT、ALT或AST 正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時(shí)再進(jìn)行首次藥物服用。 在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次 肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)3級肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至 W1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用 （詳見用 法用量 非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整） 。目前尚未針對肝功能損傷人群進(jìn)行研究。 中 /重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服

14、用。腎功能異常在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)1或2級腎功能檢測指標(biāo)異常，包括5例（4.9%）蛋白尿、 2 例（2.0%）尿糖陽性、 1 例（1.0%）血肌酐升高，均在 12 周內(nèi)好轉(zhuǎn)。 建議在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次腎功能指標(biāo)，如果某一項(xiàng)腎功能檢測指標(biāo)出現(xiàn)3級異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解 至W1級或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和 劑量調(diào)整）。目前尚未針對腎功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。特別注意事項(xiàng)心源性猝死在

15、PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，1例經(jīng)多程放療和化療治療后復(fù)發(fā)的NK/T鼻型患者，在服藥前出現(xiàn)高熱、雙手臂腫脹并逐漸加重，服用本品三次后仍持續(xù) 高熱且雙臂腫脹疼痛加重，突發(fā)呼吸急促并加重， 5 小時(shí)后呼吸心跳驟停，分析認(rèn)為心源性 猝死可能性大。 由于缺乏相關(guān)檢查數(shù)據(jù)， 尚無法確定死亡與服用本品的關(guān)系。 在本品用藥過 程中，應(yīng)定期進(jìn)行心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測， 包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc 間期延長在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到13例（12.7%）患者出現(xiàn)QTc間期延長的現(xiàn)象， 其中12例（11.8%）為12級，1例（1.0%）

16、 為3級。這些QTc延長多為偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數(shù)QTc異?；颊咴诮Y(jié)束西達(dá)本胺治 療時(shí)可恢復(fù)到正常值范圍。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重QTc間期延長的報(bào)道，建議在首次服用本品前， 如果血鉀、 血鈣或血鎂檢查指標(biāo)異常， 則應(yīng)在相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常 后方可用藥。 在本品用藥過程中， 建議每 3 周進(jìn)行一次心電圖和電解質(zhì)檢查。 如出現(xiàn) QTc 500 ms,應(yīng)暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量（詳見用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。對于有QTc間期延長病史、先天性 QT延長綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長QTc藥物的患者，應(yīng)慎用本

17、品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。心包積液在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)和探索性II期臨床試驗(yàn)共計(jì) 102 例患者中， 共觀察到 8 例（7.8%）患者出現(xiàn)少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重心包積液的報(bào)道， 建議在本品用藥過程中， 每 6 周進(jìn)行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進(jìn)行監(jiān)測。 如出現(xiàn)較嚴(yán)重的異常， 應(yīng)暫停 用藥， 增加心臟超聲檢查頻率， 待異常緩解或排除，并咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥?；?復(fù)用藥應(yīng)進(jìn)行減量處理（詳見 用法用量 非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整） 。感染在西 達(dá)本胺片單藥治療 PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=

18、102）,有14例（13.7%）患 者出現(xiàn)感染相關(guān)的不良事件， 其中 1 例患者肺部感染為 3 級。在本品用藥過程中， 應(yīng)注意是 否出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸道、 泌尿道、 皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀， 如有癥狀應(yīng)盡快進(jìn)行相應(yīng)檢查和對 癥治療。血栓在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），有1 例患者發(fā)生 1 級靜脈血栓不良事件。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關(guān)系。與本品作 用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致血栓栓塞事件的報(bào)道， 建議在本品用藥過程中， 注意血栓發(fā)生的 可能。 如出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀或體征， 應(yīng)及時(shí)診斷和治療， 醫(yī)生可根據(jù)綜合情況，做出繼續(xù)服 用或停用本品的決定。對于有活動(dòng)

19、性出血、咳血、 咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者， 應(yīng)避免使 用本品。 在本品治療期間避免同時(shí)使用對凝血功能有影響的藥物。 男性生殖影響動(dòng)物試驗(yàn)結(jié) 果顯示， 西達(dá)本胺可導(dǎo)致雄性大鼠精子密度降低， 提示本品可能會(huì)對男性生殖能力產(chǎn)生一定 影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后 3 個(gè)月內(nèi)，應(yīng)避免生育計(jì)劃。【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠尚未進(jìn)行西達(dá)本胺片用于妊娠婦女的研究。大鼠生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在約相當(dāng)于2倍的人體給藥劑量下，西達(dá)本胺對懷孕雌鼠具有一定的母體毒性，并可導(dǎo)致胎仔發(fā)育遲緩， 內(nèi)臟及骨骼變異率升高， 死胎數(shù)、 著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形， 提示西達(dá)本胺對動(dòng)物 胚胎的發(fā)育存在毒性作用。

20、妊娠期間禁止服用西達(dá)本胺片。如果患者在妊娠期間服用了本品，或者在用藥期間懷孕， 應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)勸告育齡婦女在接受西達(dá)本胺片治療期間避免懷孕。 哺乳期婦女本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不確定。 建議哺乳期婦女在接受 本品治療時(shí)停止哺乳?！緝和盟帯磕壳吧形丛?18 歲以下患者中進(jìn)行西達(dá)本胺片的有效性和安全性研究，故不推薦使用?！纠夏暧盟帯繉?3例T細(xì)胞淋巴瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，本品在老年患者（65歲）中有藥物達(dá)峰時(shí)間縮短、 消除半衰期延長、 吸收峰濃度和暴露量增加的趨勢， 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示， 年齡對西達(dá)本胺的藥代行為無顯著性影響。 醫(yī)生可根據(jù)老年

21、患者 的綜合情況，指導(dǎo)患者用藥或進(jìn)行劑量調(diào)整?！舅幬锵嗷プ饔谩磕壳拔鬟_(dá)本胺尚未進(jìn)行正式人體藥物相互作用研究。體外研究顯示西達(dá)本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19CYP2E1的直接抑制作用 IC50值均大于30,對CYP2C8 CYP2D6 CYP3A4 （睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達(dá)唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33 , 14.9 , 6.27和2.8 M ,高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14卩）體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行 CYP450酶誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.1濃度下，西達(dá)本胺對

22、肝細(xì)胞 CYP3A4和 CYP1A2均無誘導(dǎo)作用。在0.5和3 M濃度下，對CYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽性對照的30.2-41.7%和67.74-84.9%,對CYP3A4無影響。在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的lb期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達(dá)本胺的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。【藥物過量】目前尚不清楚過量服用西達(dá)本胺可能產(chǎn)生的癥狀， 也沒有針對過量服用西達(dá)本胺的特異治療 方法。如果過量服用西達(dá)本胺，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行包括洗胃等的對癥治療和支持治療?！九R床試驗(yàn)】共開展了兩項(xiàng)西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治

23、性PTCL的臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)探索性、單臂、開放、多中心、 II 期試驗(yàn)和一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、 II 期試驗(yàn)。在探索性 II 期臨 床試驗(yàn)中，共入組了 19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30 mg，另一組患者（N=10）每次服藥50 mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周 的給藥方案， 直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。 試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為客觀 緩解率（ORR。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR。采 用 NCCN 2008 版推薦的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（Internation

24、alWorkshop Response Criteria for Non -Hodgkin s lymphoma, IWC進(jìn)行療效評價(jià)，每 6 周一次， 以研究者評價(jià)結(jié)果為準(zhǔn)。在關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了 83例PTCL患者，全部接受每次30 mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為 止。在入組的患者中，有 79例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評價(jià)。試驗(yàn)的主要療效 指標(biāo)為ORR緩解包括CR CRu和PR。療效評價(jià)每6周進(jìn)行一次，主要依據(jù)IWC標(biāo)準(zhǔn)對淋巴結(jié)及器官病灶進(jìn)行評價(jià)。 同時(shí)增加了皮膚病灶評價(jià)， 選擇 6個(gè)最大皮膚病灶， 按最大垂直 徑乘積之和（

25、SPD進(jìn)行評估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進(jìn)行綜合評價(jià)。主要 療效指標(biāo)ORR分別進(jìn)行研究者評價(jià)和獨(dú)立專家委員會(huì)評價(jià)，以獨(dú)立審核結(jié)果為準(zhǔn)。表2和表3分別列出了 PTCL探索性II期試驗(yàn)和關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的基線特征以及主要療效結(jié)果。【藥理毒理】藥理毒理藥理作用本品為苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶（Hist one Deacetylase， HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對第 I類HDAC中的1、2、3亞型和第lib類的10亞型，具有對腫瘤異 常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。西達(dá)本胺通過抑制相關(guān) HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙?；絹硪l(fā)染色質(zhì)重塑， 并由此產(chǎn)生針對多條信號傳遞通路基因表達(dá)的改

26、變 （即表觀遺傳 改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活 性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒 T細(xì)胞（CTL介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。西達(dá)本胺還通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制， 具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間 充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等功能，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、 復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。毒理研究一般毒性：西達(dá)本胺單次給藥毒性試驗(yàn)研究結(jié)果顯示， 小鼠經(jīng)口給藥的最大耐受劑量（MTD）大于5 g/kg，犬單次經(jīng)口給藥的最高非致死劑量為0.25g/kg。 SD大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺（1.5、4.5、13.5 mg/

27、kg ） 6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期 4周），Beagle犬經(jīng)口給予西達(dá)本胺（0.5、1.5、4.5 mg/kg ） 6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期 4 周），至少在一種動(dòng)物種屬出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、 白細(xì)胞系數(shù)量降低、 眼白內(nèi)障似病理改變、 心電圖ST段延長、血糖水平升高及肝細(xì)胞糖原儲(chǔ)積減少等毒性反應(yīng)。在中、高劑量給藥（即高于人體實(shí)際的藥物暴露量） 的動(dòng)物中，還出現(xiàn)紅細(xì)胞系降低、 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST） 升高、 脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細(xì)胞及卵 巢卵母細(xì)胞的發(fā)育與成熟過程受損、 慢性前列腺炎、 膀胱漿膜層慢性炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)性腎 炎等毒性反應(yīng)。

28、 在停藥一個(gè)月后， 除大鼠間質(zhì)性腎炎外， 以上所有異常改變均可以得到恢復(fù)。 在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL為0.5 mg/kg，相當(dāng)于70 kg重的人體每次服用20 mg的劑量。大鼠試驗(yàn)未獲得 NOAEL。遺傳毒性：西達(dá)本胺在微生物回復(fù)突變試驗(yàn)、哺乳 動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)中，未顯示遺傳毒性作用。生殖毒性： 一般生殖毒性研究表明， 大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺， 可導(dǎo)致雄鼠精子密度降低， 其它生殖關(guān)聯(lián) 指標(biāo)未見明顯異常；西達(dá)本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數(shù)、著床 腺數(shù)、 活胎數(shù)、 死胎數(shù)、吸收胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項(xiàng)生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未

29、 見明顯異常。大鼠受孕 6 天后的 II 段生殖毒性研究結(jié)果顯示， 4.5、 13.5 mg/kg 組有母體毒 性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低， 13.5 mg/kg 組可見胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，內(nèi) 臟及骨骼變異率升高， 且個(gè)別動(dòng)物見死胎數(shù)、 著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。 1.5 mg/kg 組不會(huì)對孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風(fēng)險(xiǎn)。致癌性：目前尚未 開展致癌性試驗(yàn)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】吸收在 33 例 T 細(xì)胞淋巴瘤患者中對西達(dá)本胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。單次餐后口服

30、30 mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）平均約為4小時(shí)，血漿藥物峰濃度（Cmax） 平均約為60 ng/mL ,藥時(shí)曲線下面積（AUCOt）平均約為660 ng x h/mL終末消除半衰期（t1/2_z ） 平均約為 17 小時(shí)。表 4 顯示了 33 例患者餐后單次口服西達(dá)本胺片 30 mg 后的平均藥代動(dòng)力 學(xué)參數(shù)情況。 在19例T細(xì)胞淋巴瘤患者中， 對連續(xù)多次口服30 mg西達(dá)本胺片的藥代動(dòng)力 學(xué)行為進(jìn)行了研究評價(jià)。與單次服藥相比，第 8 次服藥后的 AUC0-t 值平均升高 1.8 倍，兩 者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.01 ）。連續(xù)多次服藥后本品在體內(nèi)暴露量的增加與藥物療效和/或

31、安全性的關(guān)系，目前尚不明確。在 21 例晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達(dá)本胺 片口服的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析?；颊邌未尾秃罂诜?25、32.5和50 mg（劑量比1 :1.3： 2）西達(dá)本胺片后， AUC0-t 值分別為 809?390， 828?509 和 1120?438 ng x h /（mL1： 1.0： 1.4），提示西達(dá)本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量 飽和趨勢。未進(jìn)行西達(dá)本胺片的絕對生物利用度研究。對7例T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了食物影響的藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果顯示，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐（麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含2 塊麥松餅、 1塊脆薯餅、 1 塊豬柳和 1 份炒雞蛋， 總熱量約 600 千卡） 30 分鐘后口服 30 mg 西達(dá)本胺片， 其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的 2.3 倍。臨床試驗(yàn)中觀察到，餐后服用本品 可能有助于緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后30 分鐘服用本品。 研究中觀察到， 西達(dá)本胺片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加， 具有藥物在體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間縮短、 吸收峰濃度提高的趨勢； 在相同服藥劑量 下，男性患者的平均藥物暴露量（單位 AUClast值）約為女性患者的 80%。目前尚不明確造 成這些差異的原因及其與療效和安全性的關(guān)