干貨新藥I期、II期、III期之臨床試驗設(shè)計路徑

1、.干貨 新藥i期、ii期、iii期之臨床試驗設(shè)計路徑 新藥臨床試驗設(shè)計路徑：i期臨床試驗1背景知識臨床試驗，英文為clinical trial，而不是clinical experiment。學藥童鞋肯定或多或少做過各種實驗，不管是化學實驗、生物實驗還是制劑實驗、藥理實驗，用的都是“實驗”二字。所謂“實驗”，現(xiàn)代漢語詞典的定義是為了檢驗?zāi)撤N科學理論或假設(shè)而進行某種操作或從事某種活動；而“試驗”是為了察看某事的結(jié)果或某物的性能而從事某種活動。而臨床試驗正是為了考察新藥對目標患者的效用而展開的一系列的試驗，本系列文章就和大家講講新藥的臨床試驗。新藥研發(fā)過程主要包括苗頭分子的發(fā)現(xiàn)、細胞活性評價、非臨床

2、藥理毒理研究、臨床試驗和上市后的安全性監(jiān)督。其中臨床試驗耗資/耗時基本占整個新藥開發(fā)的60%80%，可謂是新藥開發(fā)最耗錢耗時的階段。fda將臨床研究分為三期，這三期臨床研究通常按期依次實施，但也可以有重疊；另外針對新藥批準上市后的臨床研究，fda定義其為iv期臨床試驗。iche8根據(jù)臨床研究的目的將臨床試驗同樣分為4期。2006年，fda發(fā)布了guidance for industry， investigators and reviewers exploratory ind studies，提出0期臨床試驗概念，其受試者更少(10例)，研究周期更短(7天)，用于探索新藥在人體的藥代動力學和藥效

3、學研究，為i期臨床提供指導。不管是0期臨床試驗概念，還是傳統(tǒng)三分法臨床試驗，其分期的目的是基于風險控制的哲學觀。i期臨床通常采用少量(數(shù)十人)健康志愿者作為受試者，相較于采用較多患者作為受試者的ii期以及更大樣本量的iii期臨床試驗而言，具有成本低(人少)，時間短(可供的健康受試者眾多)和低風險(健康受試者身體抵抗力較強)等特點。2i期臨床試驗全景2.1 是什么(who)i期臨床試驗是在動物藥理毒理試驗基本成功的基礎(chǔ)上，首次應(yīng)用在人體上，用來初步評價新藥的人體耐受性和藥代動力學試驗。精品.2.2 為什么(why)i期臨床試驗主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的情況，新藥在人體藥代動力

4、學性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)。通過i期臨床試驗，觀察人體對新藥的耐受程度、藥代動力學和藥效動力學，探索藥物最大耐受劑量(maximal tolerable dose，mtd)、劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，dlt)，為制定接下來ii、iii期臨床試驗設(shè)計和給藥方案提供依據(jù)。2.3 做什么(what)i期臨床主要回答以下兩個問題：藥物的不良反應(yīng)是什么；藥物是如何被吸收代謝的。為回答以上問題，i期臨床至少需要完成以下關(guān)鍵研究：另外，i期臨床也可以同步考察新藥的人體藥效學、食物影響、藥物間相互作用等。精品.2.4 怎么做(how)試驗順序：通常依次進行耐受性單劑量試

5、驗、藥動學單劑量試驗、多劑量耐受性和藥動學試驗。對于采用患者進行的i期臨床試驗，人體耐受性試驗和藥動學試驗可同步進行。設(shè)計原理：i期臨床試驗常采用開放、自身對照試驗。但當主要不良反應(yīng)缺乏客觀指標或不宜判定不良反應(yīng)與藥物關(guān)系時，常采用隨機盲法、安慰劑對照試驗。受試者：多選用健康年輕的男性作為志愿者。但類似細胞毒藥物等(如抗腫瘤藥物)應(yīng)采用患者作為受試者。樣本量：一般為20-80名受試者。接下來主要介紹i期臨床試驗設(shè)計路徑。3i期臨床人體耐受性試驗設(shè)計人體耐受性試驗是考察人體對藥物不同劑量的耐受程度，通過試驗發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)性質(zhì)和劑量。i期臨床的人體耐受性試驗一般先進行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上確定

6、是否進行多劑量試驗。試驗可以是開放、基線對照，也可以采用隨機化和盲法提高觀察結(jié)果的準確性。i期臨床人體耐受性試驗總體設(shè)計理念：從起始劑量到最大劑量之間設(shè)若干組，各個試驗組的劑量由小到大逐組進行，直至找到最大耐受劑量(mtd)或到達設(shè)計的最大劑量。3.1 起始劑量起始劑量是指從動物實驗過渡到人體試驗時，首次應(yīng)用于人體的藥物劑量。為確定期臨床試驗的安全起始劑量，需要充分了解臨床前動物的藥理學、毒理學及藥動學數(shù)據(jù)。確定起始劑量的方法主要有以下5種。起始劑量的選擇應(yīng)遵循兩大原則：避免毒性反應(yīng)；能夠快速達到i期臨床人體耐受性試驗的評估目標。精品.3.2 最大劑量最大設(shè)計劑量通常有以下三種方法同一藥物、同

7、類藥物或結(jié)構(gòu)相似藥物單次最大劑量；動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/51/2。最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量。 如試驗達到最大劑量受試者仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標或其他較嚴重的不良反應(yīng)時，雖未達到最大劑量，也應(yīng)終止試驗。 3.3 劑量遞增設(shè)計(爬坡試驗)在確定了起始劑量和最大劑量后，需要設(shè)計劑量遞增方案，以便開展劑量遞增的爬坡試驗。劑量遞增方案的確定要考慮起始劑量與藥效學有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素。通常采用費氏遞增法(改良的fibonacci法)設(shè)計劑量爬坡方案，即當

8、初試劑量為n (g/m2)時，其后按順序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點是開始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標。另外劑量遞增設(shè)計還有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實際應(yīng)用較少。對于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥物的自身特點，設(shè)計更具針對性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：初期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應(yīng)較小。遞增系數(shù)過小，會增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險性。安全性大或毒性小的藥物劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥物

9、劑量遞增幅度應(yīng)小。精品.3.4 最大耐受劑量(mtd)試驗設(shè)計i期臨床人體耐受性試驗的目標是確定人體的最大耐受劑量。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過設(shè)計試驗方案來確定人體的最大耐受劑量。確定最大耐受劑量的方法一般有兩大類：基于規(guī)則的試驗設(shè)計(rule-based designs)和基于模型的設(shè)計(model-based design)。a：基于規(guī)則的試驗設(shè)計(rule-based designs)關(guān)鍵點：未預(yù)先估計劑量-毒性曲線；劑量遞增基于當前劑量水平的毒性結(jié)果；包括傳統(tǒng)的3 3、加速滴定、pgde試驗等。b：基于模型的設(shè)計(model-based design)關(guān)鍵點：

10、先于受試者入組前建立劑量-毒性曲線模型；試驗過程中，利用受試者毒理數(shù)據(jù)實時修正劑量-毒性曲線；要求良好的生物統(tǒng)計學支持建立和修正劑量-毒性曲線；基于模型設(shè)計包括：crm、modified crm、ewoc、tite-crm、mtpi、mixed-effect pom、fractional dose-finding試驗設(shè)計等4i期臨床人體藥代動力學試驗設(shè)計i期臨床人體藥代動力學試驗主要目的是評價藥物清除率、預(yù)測藥物或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥物間相互作用等。i期臨床人體藥代動力學試驗一般在人體耐受性試驗之后進行。精品.4.1 試驗設(shè)計i期臨床人體藥代動力學試驗設(shè)計一般為隨機交叉自身對照，

11、以減少不同試驗周期和個體差異對試驗結(jié)果的影響。目前主要有兩種試驗設(shè)計：2劑量雙周期交叉試驗設(shè)計、3劑量3周期33拉丁方交叉試驗設(shè)計。以下以33拉丁方交叉試驗設(shè)計為例。試驗基本要求：受試者：9名健康男性。分組：隨機分為三組，每組3人。劑量：低、中、高三劑量；高劑量必須接近或等于mtd，中劑量應(yīng)與臨床擬單次劑量接近或相同，三個劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量-血藥濃度是否呈線性關(guān)系。兩次試驗間隔周期：7個半衰期試驗設(shè)計方案：另外，藥代動力學試驗可考慮增加如下試驗：預(yù)實驗：在正式進行藥代動力學試驗前，可考慮進行2-4人的預(yù)實驗，以便發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問題，并為后期的試驗條件、劑量大小、觀察時

12、間、取樣頻率等提供參考，以期準確反應(yīng)藥物在人體內(nèi)藥代動力學過程。食物的影響：口服固體制劑的藥代動力學試驗需考察餐前、餐后藥動學的差異，尤其是食物對藥物吸收程度的影響。5多劑量人體耐受性和藥代動力學試驗在單劑量人體耐受性和藥代動力學試驗后，需進行多次給藥的耐受性和藥代動力學試驗，以便考察新藥多次給藥的人體耐受性以及是否存在藥物蓄積作用等。試驗基本要求：受試者：一般選擇8-12名健康受試者。劑量：基于ii期臨床試驗擬定劑量范圍選擇1-3個劑量。給藥周期：基于單劑量藥代動力學中半衰期。6思考i期臨床試驗是新藥首次應(yīng)用于人體，i期臨床的主要目的是考察健康受試者對新藥的耐受性和藥代動力學性質(zhì)，為接下來應(yīng)

13、用于患者的ii期臨床試驗提供治療劑量和可能出現(xiàn)的副反應(yīng)提供參考。雖然i期臨床試驗在新藥整個臨床試驗周期中占比較小，但所謂“欲事之無繁，則必勞于始而逸于終”，一個良好的i期臨床，能夠盡可能發(fā)現(xiàn)新藥的特性，為接下來的ii、iii期臨床試驗設(shè)計提供扎實的事實依據(jù)。精品.精品.參考文獻：1、0 期臨床試驗：新藥臨床研究的新模式2、accelerated titration designs for phase i clinical3、phase 1 trial design is 3 3 the best ？4、ich e8.臨床研究的一般考慮5、關(guān)于期臨床試驗的研究綜述6、fda: 人體首劑最大安全起

14、始劑量的估算7、抗腫瘤藥物貝葉斯期臨床試驗設(shè)計方法比較研究8、藥物臨床試驗研究1期9、創(chuàng)新藥物i期臨床試驗方案設(shè)計探討10、藥物臨床試驗方法學11、臨床試驗的設(shè)計與分析12、新藥i期臨床試驗劑量的探索與確定13、抗腫瘤藥物期臨床試驗中劑量探索的設(shè)計方法概述新藥臨床試驗設(shè)計路徑：ii期臨床試驗1序言在i期臨床試驗明確了藥物人體耐受性、安全性、藥代動力學特點和推薦的pr2d (recommended phase ii dose)，即可以開始啟動ii期臨床試驗。ii期臨床試驗又稱為探索性臨床試驗，是新藥首次在患者身上進行、以探索有效性為目的臨床試驗。由于新藥臨床研究費用高昂、周期較長，作為承上啟下的

15、ii期臨床試驗設(shè)計至關(guān)重要。申辦者希望通過ii期臨床試驗，能盡快發(fā)現(xiàn)很有前景的新藥而不至于過早終止研究，同時又希望能盡早終止無效新藥的進一步試驗。2ii期臨床試驗全景圖i期試驗側(cè)重于新藥安全性和藥代動力學，而ii期試驗重點則轉(zhuǎn)移到藥效學上。ii期臨床試驗主要目標是初步考察新藥能否在目標患者人群中建立藥效學相對比較一致、藥物的毒性可以接受的水平。 2.1 是什么(who)ii期臨床試驗主要用于評價新藥在目標患者上的初步有效性和安全性。 2.2 為什么(why)ii期臨床試驗?zāi)康呐c研究藥物有效性有關(guān)，其尋求回答的問題包括：藥物在i期臨床確證的安全劑量范圍內(nèi)對某一特定適應(yīng)癥的有效性如何？患者短期的新

16、藥不良反應(yīng)和風險是什么？ 2.3 做什么(what)ii期臨床試驗包括：確定新藥作用于目標患者的最大和最小有效劑量范圍，為iii期臨床試驗劑量提供參考；新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學參數(shù)的關(guān)系，即藥代動力學和藥效學關(guān)系。根據(jù)目的不同，ii期臨床有時又分為iia期和iib期。2.4 怎么做(how)試驗順序：一般按照iia期、iib期序貫實施；設(shè)計原理：ii期作為探索性試驗，可以采用多種設(shè)計方法，如同期對照、自身對照、開放試驗、三臂試驗(陽性藥、安慰劑、試驗藥)、劑量-效應(yīng)關(guān)系等的研究；受試者：目標適應(yīng)癥患者樣本量：幾十到數(shù)百人判斷終點：客觀緩解率等接下來以腫瘤新藥的ii期臨床為例，介紹常見ii

17、期臨床試驗設(shè)計。3腫瘤新藥的ii期臨床設(shè)計期臨床試驗設(shè)計方法根據(jù)有無對照組設(shè)置，分為單臂試驗和隨機對照試驗。另外，還包括隨機撤藥試驗設(shè)計等。 3.1 單臂臨床試驗設(shè)計單臂研究(single arm study)：即單組臨床試驗，顧名思義，就是僅有一個組的研究，沒有為試驗組設(shè)計相對應(yīng)的對照組；常用于新藥研發(fā)的a期。腫瘤新藥ii期臨床試驗中，往往要對多個瘤種、多種劑量或用法進行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進一步深入研究。單臂試驗又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡單的試驗設(shè)計即為單臂單階段試驗，其在計劃的樣本數(shù)量的病人都接受治療后，根據(jù)治療效果最后得出試驗結(jié)論。單臂單階段試驗設(shè)計的缺

18、陷是：如果在達到最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無效，也不能終止試驗，造成資源浪費和倫理學困境。 單臂多階段試驗設(shè)計能夠避免單階段試驗設(shè)計的缺陷，其能在某試驗組療效未達到預(yù)期效果時，終止該試驗組的研究，避免更多的受試者接受無效治療。精品.精品.上述單臂多階段試驗計算具體樣本量時，又分為最佳設(shè)計(optimal design)和極大極小設(shè)計(min-max design)。單臂多階段設(shè)計一般用于探索性研究，其優(yōu)點在于多階段設(shè)計有明確的早期終止研究的準則，當試驗藥的有效率較低時，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療；多階段設(shè)計也可用來早期淘汰不良反應(yīng)高的藥物。 3.2 隨機對照ii期臨床設(shè)計

19、由于ii期臨床試驗屬于探索性人體試驗，其樣本量少，故大多數(shù)ii期臨床試驗設(shè)計為單臂、非隨機化，并且不設(shè)對照組，而是采用歷史數(shù)據(jù)對照，這增加了對新藥有效性判斷的不確定性。為了降低iii期臨床試驗失敗的風險，作為前瞻哨所的ii期臨床鼓勵采用隨機對照設(shè)計，并且保證樣本量具有一定統(tǒng)計學估算基礎(chǔ)。盡管ii期隨機對照臨床設(shè)計沒有足夠的統(tǒng)計把握度對新藥和標準治療間做出決定性的評價，但這種設(shè)計可以為有前景的新藥優(yōu)先進入iii期試驗提供量化依據(jù)。ii期隨機對照臨床試驗設(shè)計可應(yīng)用于評價：多種劑量、多種給藥方案、試驗治療和標準治療對比的研究，為iii期臨床試驗設(shè)計提供更加具有借鑒意義的數(shù)據(jù)。ii期隨機對照臨床試驗設(shè)

20、計一般流程如下圖所示。ii期隨機化對照臨床試驗主要目的是通過對所試驗藥物的有效率進行評估，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥物進入iii期臨床試驗。ii期隨機化臨床試驗所需的樣本量不足以對試驗藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進行推斷。 3.3 隨機撤藥設(shè)計隨機撤藥研究是指通過接受一定時間受試藥物治療的對象出現(xiàn)疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機分配繼續(xù)使用受試藥物治療或使用安慰劑(即停用活性藥物)治療；繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異都可以證明活性藥物的療效。隨機撤藥設(shè)計的優(yōu)點是：病人經(jīng)過安慰劑使用階段比較短，倫理學風險被大大降低。隨機撤藥方法適合于復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥物(例如抗抑

21、郁藥)，抑制癥狀或體征(慢性疼痛、高血壓、心絞痛)的藥物臨床對照試驗等。4思考ii期臨床試驗一般是新藥首次應(yīng)用于目標患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。由于iii期臨床試驗一般為大規(guī)模確證性試驗，其常常為多中心、大樣本、長周期的臨床試驗，是fda評價、批準新藥最關(guān)鍵的證據(jù)，而作為先頭部隊的ii期臨床試驗對iii期具有重大意義。合理科學的ii期臨床試驗設(shè)計，不僅能夠在早期辨析新藥進一步開發(fā)的價值，同時還能夠為iii期臨床試驗推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標、安全性指標、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責任重大。遲發(fā)性毒性是ii期臨床試驗中的問題之

22、一，建議ii期臨床試驗注意同時檢測反應(yīng)和毒性變量。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完成ii期臨床試驗后，申辦者可向fda申請上市，fda在評估患者利益/風險比后，可“有條件批準”該類新藥基于臨床ii期數(shù)據(jù)提前上市銷售；在新藥上市銷售期間，申報者仍需繼續(xù)進行臨床iii期試驗，以便產(chǎn)品最終獲批。正所謂“秤砣雖小壓千斤”，ii期臨床試驗在整個新藥臨床試驗中起到承上啟下的作用。參考文獻：1.臨床試驗的設(shè)計與分析2.藥物臨床試驗方法學3.腫瘤新藥期臨床試驗中的多階段設(shè)計4.抗腫瘤藥物期臨床研究設(shè)計考慮要點5.中藥新藥臨床研究一般原則6.抗腫瘤藥物的ii期臨床試驗-靶向治療時代的常規(guī)設(shè)計和新策略介紹新

23、藥臨床試驗設(shè)計路徑：iii期臨床試驗1序言iii期臨床試驗是新藥臨床研究階段的關(guān)鍵性試驗，是新藥能否最終獲批上市的臨床基礎(chǔ)。iii期臨床試驗又稱為確證性臨床試驗，其是為了進一步確證ii期臨床試驗(探索性臨床試驗)所得到有關(guān)新藥有效性和安全性的數(shù)據(jù)，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。iii期臨床研究一般是關(guān)于更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。另外，對于預(yù)計長期服用的藥物，iii期臨床研究會進行藥物延時暴露的試驗。2iii期臨床試驗全景2.1 是什么(who)iii期臨床試驗屬于臨床試驗的治療作用確證階段，通過iii期臨床試驗證明新藥對目標適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益/風險比是可以接

24、受的，為藥物申報注冊提供充分的依據(jù)，同時還為藥品說明書和醫(yī)生處方提供充分的數(shù)據(jù)。精品.2.2 為什么(why)ii期臨床試驗受試者的樣本量較少，其獲得新藥關(guān)于有效性和安全性的數(shù)據(jù)不足以支持新藥獲得上市批準。而iii期臨床試驗可以通過足夠多的受試樣本量，進一步確證ii期臨床關(guān)于新藥的療效、長期安全性和受益/風險比，為新藥最終獲批上市提供確切的證據(jù)。2.3 做什么(what)精品.iii期臨床主要用來回答一個問題：新藥的受益/風險比如何？為回答該問題，iii期臨床試驗一般是具有足夠受試者樣本量的隨機盲法對照試驗。iii期臨床試驗也可以進行量-效關(guān)系的研究，同時也可以根據(jù)藥物特點、目標患者的具體情況

25、，進行藥物相互作用等的研究。iii期臨床試驗結(jié)束時需提供有統(tǒng)計學意義的結(jié)論，包括：新藥目標適應(yīng)癥、所納入的疾病人群、主要療效指標、給藥途徑、用法用量及療程、足夠支持注冊申請的安全性信息，并針對有效性安全性數(shù)據(jù)進行全面的風險/效益的評估等。另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，申辦者會將iii期臨床進一步細分為iiia和iiib期，申報者完成iiia臨床試驗后即可申請上市批準，這樣一般可以加快上市進度，提高市場收益；而通過iiib臨床試驗可以進一步擴展新藥適應(yīng)癥，加大市場收入。2.4 怎么做(how)試驗原理：一般通過新藥與現(xiàn)有標準治療的比較，iii期臨床試驗分為優(yōu)效性試驗和非劣效性試驗。試驗過程常采用隨機盲法、陽性對照試驗；無市售陽性藥物時，可選用安慰劑進行對照。受試者：目標適應(yīng)癥患者；樣本量：一般為數(shù)百至數(shù)千人；接下來主要介紹常見的iii期臨床試驗設(shè)計。3iii期臨床試驗設(shè)計期臨床試驗一般采用隨機、平行對照試驗設(shè)計，確證新藥在特定目標人群中的有效性和安全性。在具體臨床試驗設(shè)計方案中，試驗設(shè)計類型的選擇至關(guān)重要，因為這決定了樣