幽門螺旋桿菌感染的診斷與治療方案

1、幽門螺旋桿菌感染診療新進展 中國科學技術(shù)大學醫(yī)院內(nèi)科 呂曉飛 幽門螺旋桿菌感染和胃癌幽門螺旋桿菌感染和胃癌 慢性胃炎慢性胃炎 萎縮型胃炎萎縮型胃炎 腸上皮化生腸上皮化生 不典型增生不典型增生 胃癌胃癌 HPHP感染感染 1.不明原因缺鐵性貧血（不明原因缺鐵性貧血（IDA）。）。 2.特發(fā)性血小板減少性紫癜（特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）。）。 3.自身免疫性胃炎（自身免疫性胃炎（AIG）。）。 4.維生素維生素B12缺乏缺乏 5.與心腦血管疾病、糖尿病及肺癌等疾病的關(guān)系。與心腦血管疾病、糖尿病及肺癌等疾病的關(guān)系。 幽門螺旋桿菌感染與其他疾病 我國對幽門螺桿菌（Hp）診療的共 識經(jīng)歷了三次修訂

2、 1.1999年海南會議提出了我國對Hp若干問 題的共識意見-海南共識。 2.2003年安徽桐城會議提出第二次全國Hp 感染處理共識意見-桐城共識。 3.2007年廬山會議提出第三屆全國Hp感染 處理共識意見（簡稱廬山共識）。 2003年桐城會議提出的HP根除指征 2007年廬山會議提出的HP根除指征 兩次共識重要的區(qū)別點 將GERD排除在根治HP的指征外 GERDGERD：根除根除HpHp不是治療不是治療GERDGERD，因此將，因此將GERDGERD列入根除列入根除 HpHp指征不符合邏輯。指征不符合邏輯。 部分研究認為根除部分研究認為根除HpHp有可能增加有可能增加GERDGERD和食管

3、腺癌的和食管腺癌的 發(fā)生危險性。發(fā)生危險性。 HpHp陽性陽性GERDGERD患者長期服用患者長期服用PPIPPI可增加胃體萎縮發(fā)生的可增加胃體萎縮發(fā)生的 危險性，進而增加胃癌發(fā)生危險性。危險性，進而增加胃癌發(fā)生危險性。 兩次共識重要的區(qū)別點 將特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的將特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的 缺鐵性貧血添加至缺鐵性貧血添加至HP感染根除的指征感染根除的指征 大量臨床實踐表明根除大量臨床實踐表明根除HP可治愈部分可治愈部分ITP、IDA患者?；颊摺?ITP、IDA：這：這2項已作為項已作為Masstricht-3的根除的根除Hp指征指征 HP感染可能引起血小板減少性紫癜（

4、感染可能引起血小板減少性紫癜（ITP）的原因）的原因 HP感染產(chǎn)生空泡毒素（VacA）,VacA通過其 介導的免疫反應，破壞機體免疫的自穩(wěn)狀 態(tài)，誘導ITP的發(fā)生。 細胞毒素相關(guān)基因A（CagA）陽性HP菌株感 染者血清中具有高度的抗CagA抗體存在， 而CagA是一種親水性的細菌表面蛋白，具 有高度抗原性，故推測可能通過免疫途徑 引發(fā)ITP發(fā)病。 HP感染感染可能引起缺鐵性貧血（IDA）的機制 1.1.繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失。繼發(fā)于糜爛性胃炎的不明原因的血液丟失。 2.2.繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的繼發(fā)于慢性胃體胃炎所致高胃酸缺乏引起的 鐵吸收降低。鐵吸收降低。 3

5、.3.由于細菌對鐵攝入和利用增加鐵的消耗。由于細菌對鐵攝入和利用增加鐵的消耗。 4.4.根除根除HpHp可逆轉(zhuǎn)無癥狀胃炎病人的可逆轉(zhuǎn)無癥狀胃炎病人的IDAIDA，并提，并提 高口服鐵吸收。高口服鐵吸收。 無法解釋的無法解釋的IDAIDA和和ITPITP病人，建議行病人，建議行HpHp感染的感染的 檢查和治療。檢查和治療。 HpHp感染在其它腸外疾病暫無明確證實的證據(jù)。感染在其它腸外疾病暫無明確證實的證據(jù)。 Hp感染的診斷 1.侵襲性方法 侵入性檢測方法侵入性檢測方法:依賴于胃鏡活檢依賴于胃鏡活檢 快速尿素酶試驗快速尿素酶試驗(RUT) 胃黏膜直接涂片染色鏡檢胃黏膜直接涂片染色鏡檢 胃黏膜組織切

6、片染色鏡檢（如胃黏膜組織切片染色鏡檢（如W-S銀染、改良銀染、改良Giemsa染色、甲苯胺藍染色、染色、甲苯胺藍染色、 免疫組化染色）免疫組化染色） 細菌培養(yǎng)細菌培養(yǎng) 基因檢測方法基因檢測方法(如如PCR、寡核苷酸探針雜交等、寡核苷酸探針雜交等) 免疫檢測尿素酶免疫檢測尿素酶 (IRUT) Hp感染的診斷 2.非侵襲性方法 非侵入性檢測方法非侵入性檢測方法:不依賴內(nèi)鏡檢查不依賴內(nèi)鏡檢查 13C或或14C尿素呼氣試驗尿素呼氣試驗(UBT) 15尿氨排泄試驗尿氨排泄試驗 糞便糞便Hp抗原檢測抗原檢測 血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測血清及分泌物（唾液、尿液等）抗體檢測 基因芯片和蛋白芯片檢測基

7、因芯片和蛋白芯片檢測 常用HP檢測方法的敏感性及特異性 因技術(shù)方法、試劑和儀器的不同，結(jié)果可能有差異。 HP感染診斷標準 細菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗、尿素呼吸試驗、使細菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗、尿素呼吸試驗、使 用單克隆抗體的糞便用單克隆抗體的糞便Hp抗原檢測中任一項陽性者?？乖瓩z測中任一項陽性者。 Hp形態(tài)學（涂片、組織學染色或免疫學染色）、形態(tài)學（涂片、組織學染色或免疫學染色）、 免疫學（血清及分泌物抗體檢測、糞便免疫學（血清及分泌物抗體檢測、糞便Hp抗原檢抗原檢 測）、基因檢測任二項陽性者。測）、基因檢測任二項陽性者。 Hp感染根除的診斷標準 推薦首選非侵入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束推薦首選非侵

8、入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束 至少至少4 4周后進行：周后進行： 13C13C或或14C14C尿素呼氣試驗陰性者。尿素呼氣試驗陰性者。 單克隆抗體檢測糞便單克隆抗體檢測糞便HpHp抗原陰性者?？乖幮哉?。 基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗 陰性者。陰性者。 Hp診斷技術(shù)的使用 使用抑酸藥者應在停藥至少兩周后進行檢查。使用抑酸藥者應在停藥至少兩周后進行檢查。 血清學檢測仍是流行病學調(diào)查的首選，唾液及尿液中血清學檢測仍是流行病學調(diào)查的首選，唾液及尿液中HpHp抗抗 體檢測適用于兒童體檢測適用于兒童HpHp感染的流行病學調(diào)查。感染的流行病學調(diào)查。 血清學在

9、如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性血清學在如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性 潰瘍出血、潰瘍出血、MALTMALT淋巴瘤。淋巴瘤。 基于不同抗生素的兩次治療失敗者建議進行細菌培養(yǎng)及藥基于不同抗生素的兩次治療失敗者建議進行細菌培養(yǎng)及藥 敏試驗。敏試驗。 2007年廬山共識推薦的HP根除治方案 初治方案（一線治療） 鑒于鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對Hp的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率高于的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率高于15-20，或甲硝唑耐，或甲硝唑耐 藥率高于藥率高于40的地區(qū)，有條件的單位進行藥敏試驗，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案；的地區(qū)，有條件

10、的單位進行藥敏試驗，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案； 文獻顯示適當增加療程可提高根除率，文獻顯示適當增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于天療法優(yōu)于7天，天，14天優(yōu)于天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當延長療程天，可根據(jù)情況適當延長療程 2007年廬山共識推薦的HP根除治方案 復治方案（補救方案） M:甲硝唑 T:四環(huán)素 F:呋喃唑酮 C:克拉霉素 L：左氧氟沙星 B:鉍劑 A：阿莫西林 HP根治失敗原因 1.HP1.HP菌株因素菌株因素 對抗生素耐藥 a.甲硝唑50%100%（平均75.6%）,上海和湖北兩地，HP對甲硝唑的 耐藥率達100%，山東約50%，提示HP耐藥情況存在地區(qū)差異。 b.克拉霉素04

11、0%（平均27.6%）。 c.阿莫西林02.7% 。 HP定值部位與密度 a.定植于細胞內(nèi)及胃底部、胃竇胃體交界處的Hp不易被根除。 b.當胃內(nèi)定植的細菌量多時，巨大的細菌負荷會產(chǎn)生接種物效應，形 成一層具有保護作用的生物被膜，隔斷細菌與抗生素的接觸，導致治療失 敗。 不同HP菌株的混合感染 同一患者可能感染一株/種以上的Hp菌株，不同的Hp菌株，其對抗生 素的耐藥性可能不同 。 HP根治失敗原因 2.宿主因素宿主因素 宿主依從性差，未規(guī)范服藥。宿主依從性差，未規(guī)范服藥。 宿主可能存在宿主可能存在HPHP的口腔內(nèi)感染。的口腔內(nèi)感染。 家庭內(nèi)成員存在密集感染，或者密切接觸者存在家庭內(nèi)成員存在密集

12、感染，或者密切接觸者存在HPHP感染，患者根治后復感染，患者根治后復 發(fā)。發(fā)。 肝臟微粒體細胞色素肝臟微粒體細胞色素P450P450（ CYP CYP）2C19 2C19 基因的多態(tài)性，導致不同基因的多態(tài)性，導致不同 患者對患者對PPIPPI制劑的敏感性不同。制劑的敏感性不同。 HP根治失敗原因 3.醫(yī)源性因素醫(yī)源性因素 藥物的選擇不當藥物的選擇不當 劑量不足劑量不足 HP根治失敗后的策略 1.延長治療療程。延長治療療程。 現(xiàn)有國內(nèi)外多項研究證實延長療程增加現(xiàn)有國內(nèi)外多項研究證實延長療程增加HP根治率，根治率，10-14天的療程天的療程HP 根除率明顯高于傳統(tǒng)的根除率明顯高于傳統(tǒng)的7天療程，但

13、無任何證據(jù)證實超過兩周的療程天療程，但無任何證據(jù)證實超過兩周的療程 可以進一步提高可以進一步提高HP的根除率，相反有數(shù)據(jù)證實進一步延長療程只會增的根除率，相反有數(shù)據(jù)證實進一步延長療程只會增 加藥物的不良反應。加藥物的不良反應。 2.增加藥物劑量。增加藥物劑量。 主要是指增加主要是指增加PPI 制劑的用量，多項薈萃分析證實增加制劑的用量，多項薈萃分析證實增加PPI劑量可提高劑量可提高 HP根除率。根除率。PPI制劑用量增加至標準劑量的制劑用量增加至標準劑量的2倍療效可靠且安全。療效倍療效可靠且安全。療效 的提高與的提高與PPI制劑升高胃內(nèi)制劑升高胃內(nèi)PH值，增加部分抗生素的療效有關(guān)。值，增加部分

14、抗生素的療效有關(guān)。 3.使用高效使用高效PPI制劑。制劑。 PPI種類的不同及參與種類的不同及參與PPI代謝的細胞色素氧化酶代謝的細胞色素氧化酶P450（CYP）2C19 基基 因多態(tài)性所致的因多態(tài)性所致的PPI代謝速率的不同，個體間胃內(nèi)代謝速率的不同，個體間胃內(nèi)pH值會有較大差異。值會有較大差異。 選用受選用受CYP2C19 基因多態(tài)性影響較小的基因多態(tài)性影響較小的PPI，可在一定程度上提高含上，可在一定程度上提高含上 述抗生素方案的療效。（埃索美拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑奧美拉述抗生素方案的療效。（埃索美拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑奧美拉 唑）唑） HP根治失敗后的策略 4.選用耐藥性低的抗生素作為根治

15、方案用藥選用耐藥性低的抗生素作為根治方案用藥 阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥性較低，應作為首選藥物，喹諾阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的耐藥性較低，應作為首選藥物，喹諾 酮類藥物也可選擇，部分地區(qū)耐藥性較高。首次根治失敗后不宜再次酮類藥物也可選擇，部分地區(qū)耐藥性較高。首次根治失敗后不宜再次 選用同種藥物，尤其是甲硝唑、克拉霉素等藥物。選用同種藥物，尤其是甲硝唑、克拉霉素等藥物。 5.HP根治失敗后可考慮行藥敏試驗，根據(jù)根治失敗后可考慮行藥敏試驗，根據(jù) 藥敏結(jié)果選用抗生素。藥敏結(jié)果選用抗生素。 6. 對連續(xù)治療失敗者，建議間隔對連續(xù)治療失敗者，建議間隔36個月個月 之后再進行之后再進行Hp根除治療

16、。根除治療。 7.開發(fā)抗開發(fā)抗Hp新藥，努力研制新藥，努力研制Hp疫苗。疫苗。 HP新國際共識 2011年歐洲消化年會達成幽門螺桿菌感 染的處理馬斯特里赫特IV共識 重點說明幾點： 1.強烈證據(jù)表明根除強烈證據(jù)表明根除HP可降低胃癌發(fā)生的危險性。可降低胃癌發(fā)生的危險性。 2.采用單克隆抗體的糞便采用單克隆抗體的糞便HP抗原試驗，其準確性可與呼氣抗原試驗，其準確性可與呼氣 試驗媲美。血清學檢測不能區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染，準試驗媲美。血清學檢測不能區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染，準 確性偏低，臨床應用范圍非常有限，但適合作流行病學調(diào)確性偏低，臨床應用范圍非常有限，但適合作流行病學調(diào) 查。查。 3.治療方案治療方案 HP新國際共識 HP新國際共識 標準三聯(lián)方案：有2個方案：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素 +阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑。 鉍劑四聯(lián)方案：經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案由鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲 硝唑組成。 序貫療法：經(jīng)典方案由兩個5d組成：前5d PPI+阿莫西林, 后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑。 伴同療法：將序貫療法中的3種抗生素和PPI合起來一起服 用。 左氧氟沙星三聯(lián)方案：該方案的初衷是用左氧氟沙星替代 高耐藥率的克拉霉素。 我的一些認識 1.套用一句俗話“不論一線方案、二線方案， 能根除HP的就是好方案?！?，今年立足我 國國情