原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告

1、L-睛化物穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告 一、概述 L-睛化物就就是L-肉堿生產(chǎn)過程中得第一步中間體（第二步中間體:1_- 肉堿粗品；第三步中間體：|_-肉堿潮品），由于L-肉堿生產(chǎn)工藝為間歇操作， 即每生產(chǎn)一步中間體，生產(chǎn)完畢并出具合格檢測報(bào)告存入中間體倉庫，以 備下一步生產(chǎn)投料所需。根據(jù)本公司L一肉堿產(chǎn)品得整個(gè)生產(chǎn)周期丄-睛化物 入庫后可能存放得最長時(shí)間為4周（約28天）。以此周期為時(shí)間依據(jù)制定了 L-睛化物穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，用于驗(yàn)證L-睛化物在再試驗(yàn)期限內(nèi)得各項(xiàng)質(zhì)量指 標(biāo)數(shù)據(jù)得穩(wěn)定性，并且能否符合1_-睛化物得質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，此次穩(wěn)定性試驗(yàn)得整個(gè) 周期為28天，具體得穩(wěn)定性試驗(yàn)方案以ICH藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則為懇

2、礎(chǔ)制定， 以確保1_-睛化化物穩(wěn)定性試驗(yàn)得可操作性。 二、驗(yàn)證日期 2010年1月1 3日20 1 0年2月10日 三、驗(yàn)證方案 1）樣品儲存與包裝： 考慮到1_-睛化物今E得貯藏、使用過程，本次用于穩(wěn)定性試驗(yàn)得樣品批 次與最終規(guī)模生產(chǎn)所用得!_-睛化物得包裝與放置條件相同。 儲存地點(diǎn) 儲存溫度 儲存包裝 中間體倉庫 室溫 模擬生產(chǎn)包裝，即內(nèi)包裝為聚乙塑料袋， 外套編織袋 2）樣品批次選擇：此次穩(wěn)定性試驗(yàn)共抽取三批樣品，且抽取樣品得批次與最 終規(guī)模生產(chǎn)時(shí)得合成路線與生產(chǎn)工藝相同 樣品批次 穩(wěn)定性 試驗(yàn) 正常批號 回收批號 3）抽樣頻率與日期：從2010、1、1 3起，每隔7天取樣一次，共取五次

3、，具體 日期為：2010、1、13、2010、1、20、2010、1、27、2010、2、 3、2010、2、10,以確保試驗(yàn)次數(shù)足以滿足L-睛化物得穩(wěn)定性試驗(yàn)得 両次* O o 4）檢測項(xiàng)目：根據(jù)L-睛化物得質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得規(guī)定，此次穩(wěn)定性試驗(yàn)得檢測項(xiàng)目共五項(xiàng)，分別為外觀、氯含量、熔點(diǎn)、比旋度、干燥失重。這些指標(biāo)在 L-M化物得儲存過程中可能會發(fā)生變化，且有可能影響其質(zhì)量與有效 性。 檢測項(xiàng)目 檢測指標(biāo) 檢測方法 外觀 黃色粉末 目視法 氯根 W28% 滴定法 熔點(diǎn) N 2 3 5 C Ch、P 附錄 VII 比旋度 -22、0 -28. 0 Ch、P 附錄 VI E 干燥失重 W5、0% Ch、

4、P 附錄 VI I I L* 5）試樣來源與抽樣：1_一睛化物由公司102車間生產(chǎn)，經(jīng)檢測合格E儲存 于中間體倉庫，本次穩(wěn)定性試驗(yàn)得L-睛化物均取自于該中間體倉庫，其 抽樣方法與抽樣量均按照L-睛化物抽樣方案進(jìn)行抽樣。抽樣完畢后直接 進(jìn)行檢測分析，并對檢測結(jié)果進(jìn)行登記，保存，作為穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估得依 據(jù)。 四、穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)變化趨勢分析及評估 通過對三批L-睛化物得穩(wěn)定性試驗(yàn)，對其物理、化學(xué)方面穩(wěn)定性資料進(jìn) 行評價(jià)，旨在建立未來相似情況下，大規(guī)模生產(chǎn)出得L 睛化物就就是否適 用現(xiàn)有得再試驗(yàn)期（28天）。批號間得變化程度就就是否會影響未來生產(chǎn)得 L-睛化物在再試驗(yàn)期內(nèi)就就是否仍符合其質(zhì)量規(guī)范。本次

5、試驗(yàn)數(shù)據(jù)以表格、 圖解得形式給出，從而對L 一睛化物得穩(wěn)定性數(shù)扌居進(jìn)行有效得評估。 1）外觀評估 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 21夭 28天 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 批號 抽樣頻率 0天 7天 1 4天 2 1天 28天 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 2 1天 28天 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 黃色粉末 評估：三批L-睛化物得外觀在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)未發(fā)生變化，實(shí)際目視法鑒別后均 為黃色粉末，說明得L-睛化物得物理性質(zhì)比較穩(wěn)定?，F(xiàn)有得貯存方式與貯存條件 對其外觀影響

6、不大 2）氯根得穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評估 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 2 1天 28天 氯根（W2 8%） 2 1.6% 21、7% 21、8% 22、2% 22、0% 瓠根變化趨勢圖 評估：通過對趨勢圖得分析，該批號得氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可以 明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 21夭 28天 氯根(W2 8%) 21. 1% 2 1.0% 20、8% 21、1% 20、9% 氯根變化趨勢圖 評估：通過對趨勢圖得分析，該批號得氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可以 明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 批號 抽樣頻率 0天 7

7、天 1 4天 21天 28天 氯根(W28%) 20、1% 20、2% 19、8% 19.6% 1 9、9% 氯根變化趨勢圖 評估：通過對趨勢圖得分析，該批號得氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可以 明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 總評估：三批L-睛化物得氯根含量變化在再試驗(yàn)期內(nèi)得變異較小，且都符合氯 根檢測標(biāo)準(zhǔn)，從批與批之間來瞧，氯根含量變化范圍較小，總體范圍在19、6% 22、2之間，說明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)，現(xiàn)有得貯存方式與貯存條件對氯根影響 不大。 3）熔點(diǎn)得穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評估 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 21天 28天 熔點(diǎn)(23 5 C) 240、3-242. r

8、c 240、5-2 4 1 . 9 C 240、5-24 2.0C 240、2- 241.8 C 240、5 -242. 0DC 評估：由于實(shí)測熔點(diǎn)為區(qū)間數(shù)值，故不做分析趨勢圖，從表格上來瞧，熔點(diǎn)穩(wěn)定 性數(shù)據(jù)變化范國非常小，可以明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 批號 抽樣頻率 0天 7夭 14天 21天 28天 熔點(diǎn)（M 2 3 24 0、5-2 4 240、8- 241、0-24 240、 8-242. 24 1、0-24 5C) 2. 0C 242. 5C 2.5rC OC 2. OC 評估：從表格上來瞧，熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小，可以明顯瞧出在所制定得 再試驗(yàn)期就就是合理得。

9、 批號 抽樣頻率 0天 7夭 14天 21天 28天 熔點(diǎn)(M235 241、7- 243. 0C 241、0-24 2.9C 240、5-24 1.8C 24 0、5-2 4 1 .5C 24 0、8-24 2.0C 評估：從表格上來瞧，熔點(diǎn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小，可以明顯瞧出在所制定得 再試驗(yàn)期就就是合理得。 總評估：三批L-睛化物得熔點(diǎn)變化在再試驗(yàn)期內(nèi)得變異較小，且都符合熔點(diǎn)檢測 標(biāo)準(zhǔn)，從批與批之間來瞧，熔點(diǎn)變化范囲較小，總體范圍在240、324 1.7C之 間，說明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)，現(xiàn)有得貯存方式與貯存條件對熔點(diǎn)影響不大。 4）比旋度得穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評估 批號 抽樣頻率 0天 7

10、天 1 4夭 2 1天 28天 比旋度(-22. 0_28、0 -25、5 25、4 25、2 24、9 -2 1 ) O O O O O 比旋度。變化趨勢圖 評估：通過對趨勢圖得分析，該批號得比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可 以明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 評估：通過對趨勢圖得分析，該批號得比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可 以明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 21天 28天 比旋度（一22、02 8. 05 ） -26、2 2 -26、8 o -26. 7 0 -26、4 O -26、3 0 比尿度。變化趙勢圖 -27. 0

11、; -2& 0 夭數(shù) 評估：通過對趨勢圖得分析，該批號得比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小，從數(shù)據(jù)上可 以明顯瞧出在所制定得再試驗(yàn)期就就是合理得。 總評估：三批-睛化物得比璇度變化在再試驗(yàn)期內(nèi)得變異較小，且都符合比旋度 檢測標(biāo)準(zhǔn)，從批與批之間來瞧，比旋度變化范圍較小，總體范圍在-24、926、8 2 之間，說明在整個(gè)再試驗(yàn)期內(nèi)，現(xiàn)有得儲存方式與儲存條件對比旋度影響不大。 5）干燥失重得穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評估 30 5. o o o O o o o O 4 3 2 1 00 a 21 數(shù) 大 4 1A 2S 35 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 21天 28天 干燥失重（W5、0%） 3、72 3、

12、5 4 2、29 2、34 1、95 干燥失虞趨勢圖 評估：從趙勢圖上分析,L-睛化物得干燥失重隨著貯存時(shí)間得變長而降低，且變化量 較大，由干燥失重得定義可知，干燥失重降低，說明L 睛化物在現(xiàn)有得儲存方式與 條件下存在水分揮發(fā)與有機(jī)溶劑揮發(fā)得可能性。通過對現(xiàn)有得睛化物正常批號得 生產(chǎn)工藝得研究，最終生產(chǎn)出得L-睛化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存，其水分相對 較高，確實(shí)存在揮發(fā)現(xiàn)象，而且L-睛化物生產(chǎn)所用得原料其中一個(gè)為三甲胺水溶液, 三甲胺水溶液易揮發(fā)，所以最終生成得1_一睛化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)得現(xiàn)象, 綜上所述，L-睛化物得干燥失重隨著貯存吋間得變長而降低就就是正?，F(xiàn)象，且每 個(gè)抽樣時(shí)間間

13、隔內(nèi)得揮發(fā)量不固定。 批號 抽樣頻率 0天 7天 14天 21天 2 8天 干燥失重（W5、0%） 2、43 2、00 1、69 1、86 1、70 干燥失車趨坍圖 評估：從趨勢圖上分析，匸-睛化物得干燥失重隨著貯存時(shí)間得變長而降低，且變化量較 大，由干燥失重得定艾可知，干燥失重降低，說明1_一睛化物在現(xiàn)有得儲存方式與條件下 存在水分揮發(fā)與有機(jī)溶劑揮發(fā)得可能性。通過對現(xiàn)有得L-M化物正常批號得生產(chǎn)工藝 得研究，最終生產(chǎn)出得L-睛化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存，其水分相對較高，確實(shí)存 在揮發(fā)現(xiàn)象，而且1_-睛化物生產(chǎn)所用得原料其中一個(gè)為三甲胺水溶液，三甲胺水溶液易 揮發(fā)，所以最終生成得L一睛化物潮

14、品中同樣存在著胺揮發(fā)得現(xiàn)象，綜上所述，L-睛化物 得干燥失重隨著貯存時(shí)間得變長而降低就就是正?，F(xiàn)象，且每個(gè)抽樣時(shí)間間隔內(nèi)得揮發(fā) 量不固定。 第21天抽樣所測干燥失重?cái)?shù)據(jù)輕微異常，偏高，排除貯存方式與貯存條件得變化，在 測定過程中存在著一定得人為操作誤差或系統(tǒng)誤差，誤差產(chǎn)生得原因主要有： 1稱量得誤差 2、樣品未干燥至恒重所產(chǎn)生得誤差。 3、干燥溫度未達(dá)到設(shè)定值所產(chǎn)生得誤差。 4、樣品未冷卻至室溫便進(jìn)行稱量。 采取得糾正措施主要為： 1、提高稱量得準(zhǔn)確性，若發(fā)生數(shù)據(jù)異常，則應(yīng)進(jìn)行復(fù)稱測量。 2、嚴(yán)格按照L-睛化物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定得條件干燥至恒重。 3、干燥時(shí)應(yīng)檢查干燥溫度有無達(dá)到預(yù)設(shè)值。 4、樣品必

15、需冷卻至室溫再進(jìn)行稱量。 評估：從趨勢圖上分析,L-睛化物得干燥失重隨著貯存時(shí)間得變長而降低，且變化量 較大，此批次為回收批次，即正常生產(chǎn)出來得1_-睛化物存在質(zhì)量缺陷，對其進(jìn)行回 收提純后所得到得合格產(chǎn)品，回收工藝中主要使用乙醇為主要溶劑進(jìn)行除雜提純， 所以最終產(chǎn)出得L-睛化物潮品得乙醇?xì)埩袅枯^大，存在揮發(fā)現(xiàn)象。此批所測得干燥 失重也隨著貯存時(shí)間得變長而降低。就就是正?，F(xiàn)象。 總評估：通過對三批L-M化物干燥失重穩(wěn)定性數(shù)據(jù)得總體分析,認(rèn)為隨著時(shí)間變長， 干燥失重降低就就是正常得，批與批之間得干燥失重差異性較大，其中回收批得干 燥失重相對較高，說明回收乙醇得殘留量也相對較高，但全都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且對 下一步L-肉堿中間體生產(chǎn)影響不大。需要說明得就就是，由于L-睛化物投料時(shí)得投 料量就就是按干燥失重?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行折算后所