非小細(xì)胞肺癌疾病知識及治療策略

1、非小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)知識非小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)知識 和治療策略和治療策略 Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, United States, 2009 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49. Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Females for Selected Cancers, United States, 1930 to 2005. Jemal A,

2、et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49. Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2005. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49. 肺癌的發(fā)病率 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64. 發(fā)病率指每 100,000中的發(fā)病人數(shù)。 男/女54.8/ 8.1 男/女75.9/1

3、0.3 男/女39.3/11.2 男/女47.6/16.1 男/女34.7/13.4 男/女12.9/2.6 男/女29.1/7.7 男/女69.6/32.9 男/女19.3/7.9 男/女55.1/7.6 東歐東歐 日本 澳洲 中國 北非 南非 中美洲 西歐 北美北美 溫帶南美 肺癌在中國肺癌在中國 (2005(2005年年 Vs 2000Vs 2000年年) ) 排名排名男性男性(ASR)2000 (10萬分之萬分之)排名排名男性男性(ASR)2005 (10萬分之萬分之) 1肺癌43.01肺癌49.0 2胃癌41.92肝癌40.0 3肝癌38.93胃癌37.1 4食管癌27.64食管癌2

4、4.0 5結(jié)直腸癌14.05結(jié)直腸癌15.0 排名排名女性女性(ASR)2000 (10萬分之萬分之)排名排名女性女性(ASR)2005 (10萬分之萬分之) 1乳腺癌19.91乳腺癌24.8 2胃癌19.52肺癌22.9 3肺癌19.23胃癌17.4 4肝癌14.54肝癌15.3 5食管癌12.15食管癌9.7 男性 肺癌 上升 14.0% 女性 肺癌 上升 19.9% ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population Yang et al, 2005 癌癥致死率癌癥致死率 部

5、位部位 死亡人數(shù)死亡人數(shù) 5-年生存率年生存率 肺癌肺癌 154,90015% 結(jié)腸癌結(jié)腸癌 48,100 61% 乳腺癌乳腺癌 40,000 86% 前列腺癌前列腺癌30,200 96% 胰腺癌胰腺癌 29,700 4% 148,000 Jemal et al; CA Cancer J Clin 2002;52:23-47 Millions ONI Vol 11; No. 6, 2002 肺癌的死亡率在不斷上升！肺癌的死亡率在不斷上升！ 主動主動吸煙吸煙 被動被動 煙量、年限、開始年齡煙量、年限、開始年齡 戒煙時間戒煙時間 紙煙比雪茄、煙斗高紙煙比雪茄、煙斗高 50% 18歲以前歲以前 關(guān)系

6、密切關(guān)系密切 空氣污染空氣污染 被動吸煙，烹調(diào)油煙，汽車廢氣，工業(yè)廢氣等 職業(yè)致癌因子職業(yè)致癌因子 石棉，無機砷化合物，氡，鉻及某些化合物，煤煙 電離輻射電離輻射 自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的不同射線 飲食與營養(yǎng)飲食與營養(yǎng) 維生素A，胡蘿卜素等抑制致癌物質(zhì)攝入不足 遺傳因素遺傳因素 原癌基因突變，抑癌基因失活 其它因素其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結(jié)核,COPD等 肺的解剖和生理肺的解剖和生理 肺的結(jié)構(gòu)肺的結(jié)構(gòu) 肺的解剖和生理肺的解剖和生理 肺的淋巴系統(tǒng)肺的淋巴系統(tǒng) l肺臟包含豐富的淋巴管網(wǎng)。肺臟包含豐富的淋巴管網(wǎng)。 l肺和氣道系統(tǒng)內(nèi)重要的幾組淋巴結(jié)為位于肺內(nèi)的肺和氣道系統(tǒng)內(nèi)重要的幾組淋巴結(jié)

7、為位于肺內(nèi)的 l肺內(nèi)淋巴結(jié)肺內(nèi)淋巴結(jié)；位于主支氣管的位于主支氣管的支氣管肺淋巴結(jié)支氣管肺淋巴結(jié)； l位于肺門的位于肺門的肺門淋巴結(jié)肺門淋巴結(jié)。 l當(dāng)淋巴液經(jīng)由這些淋巴結(jié)引流后，還經(jīng)過位于兩肺之間當(dāng)淋巴液經(jīng)由這些淋巴結(jié)引流后，還經(jīng)過位于兩肺之間 （縱隔）的幾組淋巴結(jié)，這些稱為（縱隔）的幾組淋巴結(jié)，這些稱為縱隔淋巴結(jié)縱隔淋巴結(jié)。 肺癌的轉(zhuǎn)移途徑肺癌的轉(zhuǎn)移途徑 淋巴轉(zhuǎn)移淋巴轉(zhuǎn)移：鱗癌，小細(xì)胞癌最早：鱗癌，小細(xì)胞癌最早 血道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移：晚期表現(xiàn)，小細(xì)胞癌和腺癌較鱗癌常見：晚期表現(xiàn)，小細(xì)胞癌和腺癌較鱗癌常見 （肝，骨，腦，腎上腺）（肝，骨，腦，腎上腺） 直接蔓延直接蔓延: : l癌腫癌腫沿支氣管壁沿支

8、氣管壁向支氣管腔內(nèi)生長向支氣管腔內(nèi)生長管腔部分或完全阻塞管腔部分或完全阻塞 l癌腫癌腫向外侵及臨近肺組織向外侵及臨近肺組織穿越葉間裂穿越葉間裂侵及其它肺葉侵及其它肺葉 l癌腫不斷生長癌腫不斷生長侵及胸內(nèi)其它組織和器官侵及胸內(nèi)其它組織和器官 肺癌的癥狀和體征肺癌的癥狀和體征 臨床表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)與部位，大小，部位，大小， 類型，發(fā)展的階段，有無并發(fā)癥有關(guān)類型，發(fā)展的階段，有無并發(fā)癥有關(guān) 肺癌四大癥狀：肺癌四大癥狀： l原發(fā)腫瘤引起的癥狀原發(fā)腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等 l腫瘤局部擴展引起的癥狀腫瘤局

9、部擴展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征等呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征等 l癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等 l肺外表現(xiàn)肺外表現(xiàn) 持久性咳嗽持久性咳嗽 咯血咯血 呼吸困難呼吸困難 偶有胸痛偶有胸痛 體重減輕體重減輕 乏力乏力, , 慢性感染慢性感染 壓迫癥狀壓迫癥狀 PancoastPancoast癥候群癥候群肺尖部腫瘤局部蔓延侵犯第肺尖部腫瘤局部蔓延侵犯第8 8頸神頸神 經(jīng)和第經(jīng)和第1 1、2 2胸神經(jīng)，有肩痛并向上臂尺側(cè)放射，可伴第胸神經(jīng)，有肩痛并

10、向上臂尺側(cè)放射，可伴第1 1、 2 2肋骨破壞。肋骨破壞。 壓迫交感神經(jīng)壓迫交感神經(jīng)Horners SyndromeHorners Syndrome 壓迫臂叢神經(jīng)壓迫臂叢神經(jīng) 壓迫喉返神經(jīng)壓迫喉返神經(jīng) 壓迫上腔靜脈壓迫上腔靜脈 轉(zhuǎn)移癥狀轉(zhuǎn)移癥狀 遠(yuǎn)路轉(zhuǎn)移：遠(yuǎn)路轉(zhuǎn)移： 腦、肝、骨、腎腦、肝、骨、腎 非轉(zhuǎn)移性肺外癥狀非轉(zhuǎn)移性肺外癥狀 異位內(nèi)分泌綜合征：小細(xì)胞未分化癌，特別是 燕麥細(xì)胞癌最多見; 神經(jīng)肌肉病變：肌無力綜合征，多發(fā)性肌炎; 骨骼病變：杵狀指，肥大性骨關(guān)節(jié)病。 NSCLCNSCLC的診斷的診斷 u組織細(xì)胞學(xué)檢查：組織細(xì)胞學(xué)檢查： 痰脫落細(xì)胞檢查痰脫落細(xì)胞檢查 活組織檢查活組織檢查 頸部、

11、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢頸部、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢 經(jīng)氣管鏡肺活檢經(jīng)氣管鏡肺活檢 CT CT導(dǎo)向下行經(jīng)皮肺穿刺活檢導(dǎo)向下行經(jīng)皮肺穿刺活檢 胸腔積液者：胸水找癌細(xì)胞，胸膜活檢胸腔積液者：胸水找癌細(xì)胞，胸膜活檢 胸腔鏡，縱隔鏡，開胸探查胸腔鏡，縱隔鏡，開胸探查 l1 1）組織病理學(xué)評估）組織病理學(xué)評估 l2 2）相關(guān)的生物標(biāo)記物）相關(guān)的生物標(biāo)記物 l3 3）TNMTNM分期分期 肺癌肺癌的病理類型的病理類型 組織學(xué)類型組織學(xué)類型 1.鱗狀細(xì)胞癌 squamous cell carcinoma 2.腺癌 adenocarcinoma 細(xì)支氣管肺泡癌 bronchiolar carcinoma 3.小

12、細(xì)胞癌 small cell lung cancer 4.大細(xì)胞癌 large cell carcinoma 5.腺鱗癌 adenosquamous carcinoma 6.6.類癌類癌 paracancer 7.7.其他其他 肺癌的主要組織學(xué)類型的發(fā)生率肺癌的主要組織學(xué)類型的發(fā)生率 * 因為診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于 100%。 Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pl

13、eura, Thymus and Heart. (IARC Press, Lyon) 2004 腺癌腺癌 WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. (IARC Press, Lyon) 2004 鱗狀細(xì)胞癌鱗狀細(xì)胞癌 Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles 858-911. 體檢 X光胸片 CT掃描(胸部，上腹部) 氣管鏡 SGOT, AST, CA 懷疑縱隔轉(zhuǎn)移 經(jīng)氣管鏡針抽吸活檢 縱隔鏡 Video輔助的胸腔鏡 “正?？v隔” 中央型

14、腫瘤外周型腫瘤 縱隔鏡 19 (suppl 8): Abstract #LBA2. Mut +ve 吉非替尼吉非替尼 vs. 化療化療 HR=0.48 p.0001 Mut ve 吉非替尼吉非替尼 vs. 化療化療 HR=2.85 p.0001 未知未知 6.6 vs. 5.8 月月 HR 0.68 p90%90%的的K-rasK-ras突變見于吸煙者突變見于吸煙者 l當(dāng)存在當(dāng)存在K-rasK-ras突變時，可不依賴突變時，可不依賴EGFREGFR的調(diào)控而自身激活，的調(diào)控而自身激活， 因此細(xì)胞不再依賴因此細(xì)胞不再依賴EGFREGFR來促進(jìn)增殖來促進(jìn)增殖 lK-rasK-ras突變和突變和EGF

15、REGFR基因突變相互排除，罕見同時存在的基因突變相互排除，罕見同時存在的 現(xiàn)象現(xiàn)象 分子標(biāo)記物的引入分子標(biāo)記物的引入 l與化療藥物相關(guān)的分子標(biāo)記物與化療藥物相關(guān)的分子標(biāo)記物 GeneAbnormalityDrugResponse ERCC1Increased ExpressionPlatinum RRM1Increased ExpressionGemcitabine TSIncreased ExpressionAntifolates P53MutationMultiple K-rasMutationPlatinum tubulinIncreases Isotype 3Taxanes 2009

16、 IASLC 2009 IASLC 國際肺癌分期國際肺癌分期 （UICCUICC第七版）第七版） 非小細(xì)胞肺癌的分期和生存率非小細(xì)胞肺癌的分期和生存率 分期 發(fā)生率 （%） 5年生存率（%） Mountain丁嘉安 A B 10 20 15 15 40 60 30-50 15-30 3-6 1 61.7 34.6 13.4 2009 IASLC 肺癌分期原則肺癌分期原則 分期基于分期基于TNM系統(tǒng)系統(tǒng) 腫瘤原發(fā)灶腫瘤原發(fā)灶T 區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)N 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M lTNM分期系統(tǒng)獨立地基于疾病解剖學(xué)程度分期系統(tǒng)獨立地基于疾病解剖學(xué)程度 l其他如臨床癥狀或腫瘤分子生物學(xué)特征等因素都不包括在

17、內(nèi)其他如臨床癥狀或腫瘤分子生物學(xué)特征等因素都不包括在內(nèi) Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 肺癌分期的評估類型肺癌分期的評估類型 字首名稱定義 c臨床臨床在任何起始治療前對所有信息進(jìn)行評估在任何起始治療前對所有信息進(jìn)行評估 p病理學(xué)病理學(xué)切除術(shù)后進(jìn)行，基于病理學(xué)評估切除術(shù)后進(jìn)行，基于病理學(xué)評估 y再分期再分期部分或所有治療后進(jìn)行評估部分或所有治療后進(jìn)行評估 r復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)時評估復(fù)發(fā)時評估 a解剖解剖根據(jù)解剖結(jié)果評估分期根據(jù)解剖結(jié)果評估分期 分期評估分期評估 最常見類型最常見類型 F

18、rank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 2009 IASLC 2009 IASLC 肺癌分期：腫瘤原發(fā)灶肺癌分期：腫瘤原發(fā)灶 (T) 定義亞組 T0無原發(fā)腫瘤 T13cm，被肺或臟層胸膜包繞，未累及 葉支氣管近端以上位置 T1a2cmT1a T1b2cm但 3cmT1b T23cm但7cm或腫瘤具有以下任一項： 侵犯臟層胸膜，累及主支氣管、距隆突2cm， 肺不張/阻塞性肺炎蔓延至肺門但未累及全肺 T2a3cm但5cmT2a T2b5cm但7cmT2b T 最長徑；具有這些特征的腫瘤如果5

19、cm分類為T2a Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 T 定義亞組 T37cm，T37 或直接侵犯胸壁/膈/膈神經(jīng)/縱膈胸膜/壁層心包，T3Inv 或腫瘤位于主支氣管、距隆突3cm3cm是區(qū)分是區(qū)分T1T1與與T2T2腫瘤的有效界定值腫瘤的有效界定值 l腫瘤大小腫瘤大小2 2、5 5、7 cm7 cm也是腫瘤也是腫瘤T T分級的有效界定值分級的有效界定值 腫瘤大于腫瘤大于7cm7cm的患者根據(jù)其他指標(biāo)分為的患者根據(jù)其他指標(biāo)分為3 3個亞組個亞組 T1T1期和期和T2T2期分別進(jìn)一步

20、分為期分別進(jìn)一步分為T1aT1a和和T1bT1b、T2aT2a和和T2bT2b l根據(jù)病理學(xué)分期，無論根據(jù)病理學(xué)分期，無論pNpN或或R R狀態(tài)如何，各腫瘤大小亞組狀態(tài)如何，各腫瘤大小亞組 的生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 l根據(jù)臨床分期，根據(jù)臨床分期，cT1acT1a、cT1bcT1b和和cT2acT2a的生存差異沒有統(tǒng)計的生存差異沒有統(tǒng)計 學(xué)意義，可能與入組患者較少有關(guān)學(xué)意義，可能與入組患者較少有關(guān) Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 腫瘤原發(fā)灶腫瘤原發(fā)灶 (T

21、) T3858-911. 早期早期 (I, II, 可手術(shù)切除的可手術(shù)切除的Stage III) 腫瘤大小 有/無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 組織學(xué)亞型 晚期晚期 (不可手術(shù)的不可手術(shù)的Stage III 和和IV) 治療前分期 一般狀況 體重減輕 性別 血清乳酸脫氫酶 轉(zhuǎn)移部位 NSCLC NSCLC 的的 預(yù)預(yù) 后后 因因 素素 肺癌治療策略肺癌治療策略-多學(xué)科綜合治療多學(xué)科綜合治療 手術(shù) 非小細(xì)胞患者非小細(xì)胞患者 IAIB期 IIIb IV期 1線化療線化療 2線化療線化療 3線化療線化療 Source: Plan A Analysis, Draco Data, Synovate Tandem Onco

22、logy Monitor 2010, internal analysis 胸外科 腫瘤內(nèi)科 呼吸內(nèi)科 腫瘤內(nèi)科 呼吸內(nèi)科 All % = % of total treated NSCLC patients 接受治療的患者 1線化療線化療 疾病進(jìn)展到 IIIb IV期 IBII 期IIIa 期 新輔助新輔助 輔助輔助輔助輔助 接受放療 不接受治療 手術(shù) 手術(shù) + 化療 分期分期 治療方法治療方法 5年生存率 I T1-2N0 手術(shù)手術(shù)60-70 II T1-2N1 手術(shù)手術(shù)40-55% T3N0 IIIA T3N1 手術(shù)手術(shù)25% T1-3N2 手術(shù)手術(shù) 化療化療/手術(shù)手術(shù) 10-15% 化療化

23、療/放療放療 IIIB T1-4N3 化療化療/放療放療10-20% IV M1 化療化療/生物靶向治療生物靶向治療 支持治療支持治療 5% 可切除的可切除的NSCLC: I IIIA期期 約占約占NSCLC的的30 治療策略治療策略: 手術(shù)為主手術(shù)為主 IA 期期 外科手術(shù)外科手術(shù) IB-IIIA 期期 外科切除外科切除 + 輔助化療輔助化療 或或 新輔助化療新輔助化療 + / - 放療放療 術(shù)后放療僅在不完全切除的的患者中進(jìn)行術(shù)后放療僅在不完全切除的的患者中進(jìn)行 I,II期患者如果不適合手術(shù)，應(yīng)行根治性放療期患者如果不適合手術(shù)，應(yīng)行根治性放療 晚期晚期NSCLC 美國美國 FDA 批準(zhǔn)的治

24、療方案批準(zhǔn)的治療方案 l1994 長春瑞濱/順鉑 和長春瑞濱 l1998 吉西他濱/順鉑 l1998 紫杉醇/順鉑 l1999 泰索帝 (使用鉑類后) l2003 泰索帝/順鉑 l2003 吉非替尼 (使用鉑類和泰索帝后) l2004 培美曲塞 (使用鉑類后) l2004 埃羅替尼 (在一線化療后) l2007 貝伐單抗/聯(lián)合化療 l2008 培美曲塞聯(lián)合順鉑一線非鱗癌 l一線化療方案的選擇 l維持治療 l二線治療 l藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的個體治 療 NSCLCNSCLC治療方案的選擇治療方案的選擇 NSCLC Early (stage I/II/ selected IIIA) Surgery

25、+- chemotherapy Radiotherapy (if unfit for surgery) Locally advanced (stage IIIA-IIIB no PE Chemotherapy (PT doublet) + concomitant radiotherapy or sequential Advanced (stage IIIB with PE/IV) Suitable for standard chemotherapy? PS age controlled/uncontrolled brain mets concomitant medical condition

26、First-line Yes No PT-based doublet chemotherapy bevacizumab BSC Single agent Fit elderly/ PS 2? PS 4 Frail elderly/ PS 3 Second-/ third-line Relapse Chemotherapy docetaxel pemetrexed EGFR targeted therapy Tarceva Iressa 20082008年前的一線標(biāo)準(zhǔn)治療：含鉑兩聯(lián)化療年前的一線標(biāo)準(zhǔn)治療：含鉑兩聯(lián)化療 l以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療或三藥治療以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合療效優(yōu)

27、于單藥治療或三藥治療 Delbaldo C. et al. JAMA 2004; 292:470 NSCLCNSCLC一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀 AuthorRegimens No. of patients RR (%) MS (months) 1-ys (%) SWOG 9509 Tax/CBDCA VNB/CDDP 208 202 25 28 8 8 38 36 ECOG 1594 Tax/CDDP GEM/CDDP Docet/CDDP Tax/CBDCA 292 288 293 290 21 21 17 15 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31

28、35 ILCP GEM/CDDP Tax/CBDCA VNB/CDDP 205 201 201 30 32 30 9.08 9.09 9.05 37 43 37 EORTC Tax /CDDP GEM/CDDP GEM/Tax 31 36 27 8.1 8.8 6.9 35 32 26 JMDB GEM/CDDP PEM/CDDP 863 862 28.2 30.6 10.3 10.3 - - 8-10月月30-40%35% 一線緩解率一線緩解率30-40 （35） 中位生存期中位生存期8-10個月個月 （35周）周） 1年生存率年生存率30-40 （35） NSCLC NSCLC 治療共識治

29、療共識 n 鉑類方案仍為首選鉑類方案仍為首選 n 含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥, ,也優(yōu)于三藥也優(yōu)于三藥 n 老年人和老年人和PSPS差的病人可用差的病人可用GPGP三周方案或單藥三周方案或單藥 n 非鉑方案不推薦一線使用非鉑方案不推薦一線使用 n 晚期病人化療周期數(shù)根據(jù)病人狀況、病情而晚期病人化療周期數(shù)根據(jù)病人狀況、病情而 定，周期數(shù)多不一定合適定，周期數(shù)多不一定合適 n 鉑類加三代藥的聯(lián)合化療延長生存鉑類加三代藥的聯(lián)合化療延長生存, ,改善生改善生 存質(zhì)量存質(zhì)量 對于進(jìn)展期對于進(jìn)展期NSCLCNSCLC化療的最終考慮化療的最終考慮 l晚期晚期NSCLCNSCLC化療療效已達(dá)到平

30、臺化療療效已達(dá)到平臺 l新的聯(lián)合方案不會對生存期產(chǎn)生巨大的改善新的聯(lián)合方案不會對生存期產(chǎn)生巨大的改善 l毒性仍然是一個問題，尤其是對于毒性仍然是一個問題，尤其是對于PS2PS2的患者的患者 l7070歲歲,PS 0-1,PS 0-1，采用第三新藥聯(lián)合，采用第三新藥聯(lián)合DDPDDP l高齡和高齡和PS2PS2， 單藥或含鉑方案單藥或含鉑方案 l非鉑方案可能是含鉑方案的替代非鉑方案可能是含鉑方案的替代 l一線化療方案的選擇一線化療方案的選擇 l維持治療維持治療 l二線治療二線治療 l藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的個藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的個 體治療體治療 20102010年年NCCNNCCN指南指南更新更新 l

31、連續(xù)性維持治療連續(xù)性維持治療(Continuation maintenance): (Continuation maintenance): 是指完成一線治療4-6周期后疾病無進(jìn)展，使 用至少一線方案中的一種藥物持續(xù)繼續(xù)治療。 l轉(zhuǎn)換性維持治療轉(zhuǎn)換性維持治療(Switch maintenance): (Switch maintenance): 初始治療4-6周期后疾病未進(jìn)展，選擇一線方 案以外的另一種藥物繼續(xù)治療。 治療與治療與TTP及生存時間及生存時間 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14（月）（月） 化療化療+維持治療維持治療 TTP 維持治療維持治療化療化療生存時間生存時間 -

32、4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14（月）（月） 化療化療+支持治療支持治療 TTP 支持治療支持治療 化療化療生存時間生存時間 JMENJMEN：研究結(jié)論：研究結(jié)論 l這是第一個證明了培美曲塞維持治療晚期這是第一個證明了培美曲塞維持治療晚期NSCLCNSCLC 顯著延長總生存期的隨機、雙盲、安慰劑對照并且顯著延長總生存期的隨機、雙盲、安慰劑對照并且 控制良好的控制良好的IIIIII期研究期研究 l非鱗癌組織學(xué)類型是培美曲塞治療晚期非鱗癌組織學(xué)類型是培美曲塞治療晚期NSCLCNSCLC的的 有利預(yù)測因素有利預(yù)測因素 l培美曲塞維持治療耐受性良好，避免了蓄積毒性培美曲塞維持治療耐受性良

33、好，避免了蓄積毒性 Belani CP, et al. ASCO 2009 abstract CRA8000. l一線化療方案的選擇一線化療方案的選擇 l維持治療維持治療 l二線治療二線治療 l藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的個藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的個 體治療體治療 NSCLCNSCLC二線治療的目標(biāo)二線治療的目標(biāo) l改善疾病相關(guān)的癥狀改善疾病相關(guān)的癥狀 l改善體力狀態(tài)改善體力狀態(tài) l改善生存改善生存 l治療應(yīng)不增加治療應(yīng)不增加 病人的耐受力病人的耐受力 靜脈治療的時間靜脈治療的時間 因治療而減少在家的時間因治療而減少在家的時間 NSCLCNSCLC二線治療二線治療 多西他賽（多西他賽（ Docetaxel

34、 ） 培美曲噻（培美曲噻（ Alimta ）EGFR-TKI EGFR突變 一線治療 方向：基因驅(qū)動的方向：基因驅(qū)動的NSCLC個體化治療個體化治療 Pao W, Girard N. Lancet Oncol. 2011;12:175-180. EGFR基因突變是目前研究 最充分、證據(jù)最充足、了解 最透徹的生物標(biāo)志物 2011、2012年分別發(fā)現(xiàn)腺癌及鱗癌驅(qū)動基因 *不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年 *最大6個周期；易瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療 Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957. 卡鉑(AUC5或6) 紫杉醇200mg/m2

35、 每3周方案* 入組患者 lIIIB/IV期NSCLC l具有可測量病灶 l既往未接受化療 l年齡18歲 l腺癌 l不吸煙或少吸煙* l生存預(yù)期12周 lPS 0-2 終點 l主要終點：PFS(非劣效性) l次要終點 - 緩解率 - 總生存 - 生活質(zhì)量 - 疾病相關(guān)癥狀 - 安全性和耐受性 l探索性終點 - 生物標(biāo)記物 易瑞沙 250 mg/d IPASS里程碑式的研究里程碑式的研究 IPASS：EGFR突變與無進(jìn)展生存期 ITT人群含共變量的Cox分析 通過亞組進(jìn)行治療的交互檢驗, p0.0001 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼組事

36、件數(shù), 97 (73.5%) C / P組事件數(shù), 111 (86.0%) EGFR突變陽性 吉非替尼 (n=132) 卡鉑/紫杉醇 (n=129)129377210 108 103 04812162024 吉非替尼 C / P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 無進(jìn)展生存率 無進(jìn)展生存患者： 月 EGFR突變陰性 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 吉非替尼組事件數(shù) , 88 (96.7%) C / P組事件數(shù), 70 (82.4%) 9142100 85141000 21 58 04812162024 0.

37、0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 無進(jìn)展生存率 吉非替尼 (n=91) 卡鉑/紫杉醇 (n=85) 月 Mok et al NEJM 361:947 2009 TKI與化療的博弈與化療的博弈 （初治（初治EGFR突變敏感突變患者）突變敏感突變患者） Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 TKI 化療化療 ?？颂婺岚？颂婺?吉非替尼吉非替尼

38、 厄洛替尼厄洛替尼 阿法替尼阿法替尼 順鉑順鉑 卡鉑卡鉑 紫杉醇紫杉醇 多西他賽多西他賽 吉西他濱吉西他濱 培美曲塞培美曲塞 EGFR敏感突變患者一線敏感突變患者一線TKI與化療的緩解率與化療的緩解率 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 對于對于EGFR敏感突變患者，一線使用敏感突變患者，一線使用TKI能夠顯著提高緩解率，達(dá)到約能夠顯著提高緩解率，達(dá)到約70%。 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 EGFR敏感突變患者一線敏感突變患者一線TKI與化療的與化療的PFS 對于對于EGFR敏感突變患者，一線使用敏感突變患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約，達(dá)到約10個月。個月。 月月 IPASS Median OS Gefitinib: 21.6