《阿司匹林的作用機制及合理應(yīng)用》

1、阿司匹林的作用機制及合理應(yīng)用分鐘達血漿峰濃度，1小時后對血小板功能有明顯的抑制作用。相反, 腸溶阿司匹林在給藥3冷小時后血漿濃度達峰。如果是腸溶片劑，又 需快速起作用時藥片須嚼服。阿司匹林的血漿半衰期是152 0分鐘。 雖然阿司匹林從循環(huán)中快速清除,但血小板的抑制作用持續(xù)血小板的 整個生命周期。必3阿司匹林最佳劑量適當?shù)陌⑺酒チ种委焺┝恳恢笔侨藗儬幷摰膯栴}。極小劑量 的阿司匹林204 0 m g/d,就能抑制7 8%以上TXA2的生成。許 多臨床試驗對不同的阿司匹林劑量，從30mg/ d到39 0 0 mg/ d進行了比較，除一個試驗證明3 90 0 mg/d大劑量的治療效果優(yōu)于 97 5 m

2、g/d,其他試驗均未能證明血栓發(fā)生率在不同劑量之間差異有 統(tǒng)計學意義。其中有7項研究直接對比了大劑量(50 0 1500 mg)與小劑量(50325 mg)阿司匹林的效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管 性死亡、心肌梗死和卒中聯(lián)合終點比值在大劑量組為14. 1%,小劑 量組為14.5%,兩者之間差異無統(tǒng)計學意義，劑量3 2 5 mg/d的 不良反應(yīng)較少，尤其是胃腸道出血少。5個小劑量阿司匹林隨機試驗 表明，7 5 16 0 mg/ d的效果類似于160 3 2 5 mg/d的效果?？?之，阿司匹林作用機制的生化研究結(jié)果及評價阿司匹林抗栓作用的臨 床研究均發(fā)現(xiàn)阿司匹林缺乏明顯的劑-效關(guān)系，而不良反應(yīng)的發(fā)生與 劑量

3、增加有關(guān)，這些均支持選擇較低劑量的阿司匹林(7532 5 m g /d),因為在該劑量組己達到對血小板C OX的最大抑制，再增加劑 量和增加服藥次數(shù)對血小板以外有核細胞COX抑制增強，表現(xiàn)為為抗 炎作用增強，但不良反應(yīng)也增加，而抗栓作用沒有明顯增加。急性冠狀 動脈綜合征患者首次可嚼服1 60 3 2 5 mg阿司匹林，長期維持劑 量為75100 mgo4必阿司匹林抵抗a阿司匹林抵抗這個詞匯被用來描述許多不同的現(xiàn)象，包括阿司匹林不能保護個體免受血栓并發(fā) 癥;不能導(dǎo)致出血時間延長；不能減少TXA2產(chǎn)生;在體外血小板功能 檢測中不能達到預(yù)期的作用。從治療學的角度來看，確定阿司匹林抵 抗是否能被增加劑

4、量所克服是非常重要的。但遺憾的是，沒有多少直 接針對此問題的研究數(shù)據(jù)。事實上有些患者雖然長期服用阿司匹林但 反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是阿司匹林抵抗。治療失敗是 所有藥物治療中常見的現(xiàn)象(如：降脂藥物或抗高血壓藥物)。動脈 血栓的形成有多重影響因素并且血小板血栓并非引起所有血管事件 的全部原因，因而一種單一的預(yù)防措施僅能夠預(yù)防所有血管事件的一 部分(常為四分之一或三分之一)。阿司匹林抵抗的機制及相關(guān)臨床問題，象以血小板聚集率的 檢測來定義阿司匹林抵抗一樣，目前都尚未確定。沒有一種檢測血小阿司匹林的作用機制及合理應(yīng)用板功能的方法可以作為全而反映阿司匹林在個體中抗血小板效果的 指標。雖然越

5、來越多的研究顯示,對阿司匹林反應(yīng)性差的患者血栓事 件增加，但僅僅依靠單次的血小板聚集率的測定就判斷是否為阿司匹 林抵抗并改變抗栓策略，不僅缺乏循征醫(yī)學證據(jù)且?guī)в幸欢L險。關(guān) 于阿司匹林抵抗的定義、機制及臨床處理對策均需要更進一步的研 究。丈5阿司匹林的抗栓作用5.1動脈粥樣硬化血栓從表面健康的低?；颊叩交加屑毙孕募」Ｋ阑蚣毙匀毖灾酗L的高危患者，阿司匹林已經(jīng)在所有表 現(xiàn)為動脈粥樣硬化的人群中實驗過，服用的時間從短至幾周，長至十 幾年。雖然這些實驗中顯示阿司匹林預(yù)防致命性和或非致命性血管事 件有效，但風險和效益比在不同的臨床背景下尚有一些不同。阿司匹 林主要用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化血栓事件，動

6、脈粥樣硬化血栓風 險越高的患者，服用阿司匹林的凈獲益就越大。隨著血栓事件風險的 降低，服用阿司匹林的凈獲益逐漸降低。但血栓事件風險低至何種水 平長期服用阿司匹林不再受益卻是沒有完全解決的問題,20 0 6年美 國心臟病協(xié)會/美國卒中協(xié)會卒中一級預(yù)防指南推薦，具有心腦血 管事件的中、高度風險患者（1 0年心血管事件風險26%1 0%）,推 薦長期使用阿司匹林75160 mg/d,預(yù)防心腦血管事件。臨床判斷患 者1 0年心血管事件風險2 6曠1 0%的簡易方法為:男性,40歲以上 伴2項危險因素，50歲以上伴1項危險因素;女性,50歲以上伴2項 危險因素，6 0歲以上伴1項危險因素。a5. 2心房

7、顫動心房顫動是卒中的獨立危險因素,單一心房顫動危險因素可使卒中發(fā)生率增高3、4倍。大量試驗證實抗栓治療可有效降低患者卒 中的發(fā)生，其中華法林鈉的治療效果明顯比阿司匹林有效，華法林鈉 可使卒中發(fā)生率降低約6 0%,阿司匹林使卒中發(fā)生率降低約22%。 而且，在高危的心房顫動動患者中調(diào)整劑量的華法林鈉治療（調(diào)整國 際標準化比值INR在2.030）比小劑量華法林鈉（調(diào)整INR在 1.215）聯(lián)用阿司匹林治療（3 2 5 mg/ d）更加有效。但 使用華法林鈉需定期檢測抗凝強度（INR）, 一些患者實施起來有困難, 對于一些卒中風險較低的患者可用阿司匹林替代華法林鈉。亠根據(jù)美國心臟病協(xié)會/美國卒中協(xié)會的

8、推薦，心力衰竭、高血壓、年齡75歲、糖尿病、既往卒中或一過性腦缺血發(fā)作（TIA） 史為心房顫動患者發(fā)生腦卒中的5種危險因素。如果沒有上述任何危 險因素，心房顫動患者年卒中的發(fā)生率低于1%,可單用阿司匹林 （75150 mg/d）抗栓治療；如果有前4個危險因素中的一個，年卒 中的發(fā)生率約1.5%,可選擇阿司匹林或者華法林鈉（INR23）抗栓治 療;如果有卒中或一過性腦缺血發(fā)作（TIA）史或任何兩個以上危險因阿司匹林的作用機制及合理應(yīng)用素，年卒中的發(fā)生率2.5%,均應(yīng)選擇華法林鈉（INR23）抗栓治 療。5.34深靜脈血栓肺栓塞預(yù)防試驗（The Pulmonar y Emboli s m Prev

9、e n t ion tria）明確顯不，與安慰劑 相比阿司匹林可減少肺栓塞（PE）及深靜脈血栓的發(fā)病率。但隨后許 多隨機對照試驗顯示，與阿司匹林抗血小板治療相比，華法林鈉、低 分子肝素等抗凝治療可更有效降低靜脈血栓的發(fā)生率。血小板在破損 內(nèi)皮黏附和聚集所形成的磷脂表而為凝血因子相互作用提供了平臺， 由于動脈系統(tǒng)的血流速度非常快，血栓的形成高度依賴血小板黏附聚 集所形成的反應(yīng)平臺，因此抗血小板治療對于動脈系統(tǒng)血栓防治非常 重要。而靜脈系統(tǒng)由于血流速度非常緩慢，血栓形成對血小板的依賴 程度很低，靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療以抗凝治療為主而抗血小板治 療的作用較小，大量臨床試驗也證實了這一點。因此，目前

10、阿司匹林 并不推薦用于靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療。6.0必 阿司匹林不良反應(yīng)阿司匹林的不良反應(yīng)主要有：出血并發(fā)癥，胃腸道刺激癥狀，腹瀉及皮疹等。阿司匹林引起的出血主要表現(xiàn)為胃腸道出 血,與安慰劑相比其發(fā)生率絕對值增加0. 12%/年（每9 00人服用1 年阿司匹林增加1例消化道出血）。對服用阿司匹林時出現(xiàn)胃腸道出 血的患者，出血控制后抗血小板治療可用氯毗格雷替代阿司匹林，因 為氯毗格靂胃黏膜損傷不良反應(yīng)較少。但近期的兩個小規(guī)模研究的結(jié) 果有可能改變臨床實踐，對既往服用阿司匹林時出現(xiàn)胃腸道出血的患 者，與換用氯毗格雷相比，阿司匹林加用艾美拉卩坐可非常顯著減少胃 腸道再出血的風險。阿司匹林導(dǎo)致的顱內(nèi)出血發(fā)生率增加的絕對值更 低，僅為0.03%/年,因此迄今為止單一的臨床試驗均未能證實小劑 量阿司匹林可導(dǎo)致顱內(nèi)出血增加，如2萬人參加的II0T研究以及對 4萬人觀察1 0年的女性健康研究均未發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可以導(dǎo)致 顱內(nèi)出血增加，只有更大規(guī)模的薈萃分析才可以證實其中細微的差 別。阿司匹林的抗栓作用在較寬的劑量范圍內(nèi)（3 01, 300m g / d） 沒有劑效關(guān)系，這與阿司匹林在低劑量時血小板C0 X抑制己經(jīng)飽和相 符合。相反阿司匹林的消化道出血不良反應(yīng)顯示存在劑效關(guān)系，這與 上消化