藥理學(xué)教學(xué)課件：抗心絞痛藥

1、第第32章章 Department of Pharmacology Zhongshan School of Medicine Sun Yat-sen University 心絞痛心絞痛 心絞痛是缺血性心臟病俗稱心絞痛是缺血性心臟病俗稱 冠心病的常見冠心病的常見癥狀癥狀. 由冠狀動脈由冠狀動脈( (狹窄狹窄/ /痙攣痙攣/ /栓栓 塞塞) )導(dǎo)致局部心臟供血不足導(dǎo)致局部心臟供血不足, , 心肌短暫性急劇缺血心肌短暫性急劇缺血, ,缺氧所缺氧所 引起的臨床綜合征引起的臨床綜合征. . 壓榨性或緊縮性壓榨性或緊縮性 心絞痛分型（心絞痛分型（WHO分型分型 勞力性心絞痛勞力性心絞痛 心肌需氧量心肌需氧

2、量所誘發(fā)所誘發(fā) ，休息或舌下含化硝酸甘，休息或舌下含化硝酸甘 油，可緩解疼痛油，可緩解疼痛 自發(fā)性心絞痛自發(fā)性心絞痛 發(fā)作與心肌需氧量無關(guān)，休息或硝酸甘油不易發(fā)作與心肌需氧量無關(guān)，休息或硝酸甘油不易 緩解緩解 混合性心絞痛混合性心絞痛 變異型心絞痛變異型心絞痛 為冠狀動脈痙攣所誘發(fā)，屬于自發(fā)性心絞痛，休息時也為冠狀動脈痙攣所誘發(fā)，屬于自發(fā)性心絞痛，休息時也 可發(fā)病可發(fā)病 穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛 最常見，多由勞累、情緒激動或其他增加心肌需氧量的因最常見，多由勞累、情緒激動或其他增加心肌需氧量的因 素所誘發(fā)，多在體力活動時發(fā)病素所誘發(fā)，多在體力活動時發(fā)病 不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛 包括初發(fā)型

3、、惡化型及自發(fā)性心絞痛，有可能發(fā)展為心肌包括初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛，有可能發(fā)展為心肌 梗塞或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛梗塞或猝死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛 心絞痛分型（臨床分型）心絞痛分型（臨床分型） 前前 負負 荷荷 后后 負負 荷荷 心肌供氧與需氧的關(guān)系心肌供氧與需氧的關(guān)系 冠脈血流冠脈血流 心肌收縮力心肌收縮力 心心 率率 室壁張力室壁張力 Arrhythmias 心肌缺血心肌缺血 心絞痛心絞痛 LV Dysfunction O2 demandO2 supply 總總 冠冠 脈脈 血血 流流 量量 心心 肌肌 局局 部部 供供 血血 O2 demandO2 supply 心

4、絞痛的治療策略心絞痛的治療策略 心肌收縮力心肌收縮力 心率心率 室壁張力室壁張力 冠脈阻力冠脈阻力 心室內(nèi)側(cè)供氧心室內(nèi)側(cè)供氧 心室內(nèi)壓力心室內(nèi)壓力 舒張期動脈壓舒張期動脈壓 舒張期時間舒張期時間 收縮壓（后負荷）收縮壓（后負荷） 舒張末期容積（前負荷）舒張末期容積（前負荷） 抗心絞痛藥的分類抗心絞痛藥的分類 Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸異山梨酯硝酸甘油、硝酸異山梨酯 -adrenergicblockers：普萘洛爾普萘洛爾(lol) Ca2+channelblockers：硝苯地平硝苯地平/維拉帕米維拉帕米/ 地爾硫卓等地爾硫卓等 其他其他(K+通道開放藥等通道開放藥等) (短效

5、短效)(長效長效) 抗心絞痛藥的作用機制抗心絞痛藥的作用機制 硝酸酯類硝酸酯類 硝酸甘油硝酸甘油/ /硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯/ /單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯 (soluble) (active) PKG (-C-O-NO-) Nitrates Nitroprusside （nitroglycerin） 【藥理作用藥理作用】 1.改變血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量改變血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量 舒張舒張V回心血量回心血量前負荷前負荷室壁張力室壁張力耗氧耗氧 量量 舒張大舒張大A 左室后負荷和作功左室后負荷和作功耗氧量耗氧量 心內(nèi)膜下動脈氧分壓心內(nèi)膜下動脈氧分壓緩解心內(nèi)膜缺氧緩解心內(nèi)膜缺氧 （ni

6、troglycerin） 【藥理作用藥理作用】 2. 2. 改變心肌血流分布，改善缺血區(qū)供血改變心肌血流分布，改善缺血區(qū)供血 選擇性擴張心外膜較大輸送血管選擇性擴張心外膜較大輸送血管 增加心內(nèi)膜增加心內(nèi)膜(缺血嚴重缺血嚴重)下血供下血供 開放側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血供開放側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血供 3. 3. 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成 非缺血區(qū)非缺血區(qū)缺血區(qū)缺血區(qū) 對對 照照硝酸酯類的效應(yīng)硝酸酯類的效應(yīng) 非缺血區(qū)非缺血區(qū)缺血區(qū)缺血區(qū) 輸送血輸送血 管管 阻力血阻力血 管管 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 1.口服：首過消除強，僅吸收（口服：首過消除強，僅吸收（8%）

7、2.舌下含服：口腔黏膜吸收舌下含服：口腔黏膜吸收(生物利用度生物利用度 80%)，避免，避免“首過效應(yīng)首過效應(yīng)” 3.含服后含服后1-2min起效，持續(xù)起效，持續(xù)20-30min 4.可經(jīng)皮吸收可經(jīng)皮吸收(軟膏劑軟膏劑,貼膜劑貼膜劑,有效濃度保持有效濃度保持 時間長時間長) 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin） 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 各型心絞痛：各型心絞痛：穩(wěn)定型穩(wěn)定型（首選）（首選）,坐位含服，發(fā)作坐位含服，發(fā)作 頻繁，靜滴頻繁，靜滴 急性心梗：急性心梗：早期應(yīng)用，縮小梗死范圍（血壓過早期應(yīng)用，縮小梗死范圍（血壓過 低者不宜應(yīng)用）低者不宜應(yīng)用） CHF：急性（靜脈給藥），慢性（長

8、效制劑急性（靜脈給藥），慢性（長效制劑+ 強心藥）強心藥） 高血壓危象：高血壓危象：靜脈給藥靜脈給藥 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin） 局局部部 全全身身 血管舒張所致血管舒張所致不良反應(yīng)不良反應(yīng) 面、頸皮膚潮紅面、頸皮膚潮紅 BP反射性心悸反射性心悸 誘發(fā)心絞痛誘發(fā)心絞痛 頭暈、搏動性頭痛頭暈、搏動性頭痛 顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 長期大劑量可致高長期大劑量可致高 鐵血紅蛋白血癥鐵血紅蛋白血癥 眼內(nèi)壓眼內(nèi)壓 體位性體位性BP暈厥暈厥 禁忌癥：禁忌癥：顱腦外傷、顱內(nèi)出血；青光眼；嚴重貧血、低血壓、顱腦外傷、顱內(nèi)出血；青光眼；嚴重貧血、低血壓、 低血容量、梗阻性心肌病；對硝酸鹽類過敏低血容量

9、、梗阻性心肌??；對硝酸鹽類過敏 不良反應(yīng)較輕不良反應(yīng)較輕, , 比較安全比較安全 【注意事項注意事項】耐受性耐受性 細胞內(nèi)生成細胞內(nèi)生成NO過程中需過程中需SH，致，致SH衰竭衰竭 擴張血管反饋性增加兒茶酚胺與腎素的釋放擴張血管反饋性增加兒茶酚胺與腎素的釋放 采取措施：采取措施： 治療從小劑量開始治療從小劑量開始 采用間歇療法采用間歇療法 補充巰基供體（乙酰半胱氨酸）補充巰基供體（乙酰半胱氨酸） 盡量減少劑量和給藥次數(shù)盡量減少劑量和給藥次數(shù) 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用ACEI及利尿藥及利尿藥 補充維生素補充維生素C等抗氧化劑等抗氧化劑 注意膳食結(jié)構(gòu)注意膳食結(jié)構(gòu) 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycer

10、in） 藥物相互作用藥物相互作用 與降血壓與降血壓, 擴血管的藥物合用增強降壓效果（擴血管的藥物合用增強降壓效果（ PDE5 inhibitors, Sidenafil ） 與阿司匹林合用，可減少與阿司匹林合用，可減少NTG在肝臟的消除在肝臟的消除 與乙酰半胱氨酸合用，能緩解與乙酰半胱氨酸合用，能緩解NTG的耐受性產(chǎn)生的耐受性產(chǎn)生 與肝素合用可減弱肝素抗凝作用與肝素合用可減弱肝素抗凝作用 與擬交感藥合用增加心肌與擬交感藥合用增加心肌 耗氧減弱耗氧減弱NTG抗心絞痛作用抗心絞痛作用 Phenobarbital 加速加速NTG 代謝代謝, alcohol 抑制抑制NTG代謝代謝 NTG加強三環(huán)類抗

11、抑郁藥加強三環(huán)類抗抑郁藥 的降血壓作用的降血壓作用 Nitroglycerin 受體阻斷藥受體阻斷藥 1.1. 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 ( (心絞痛發(fā)作時心絞痛發(fā)作時, ,兒茶酚胺兒茶酚胺心肌缺氧心肌缺氧) ) 阻斷阻斷心率心率血壓血壓心舒期心舒期耗氧耗氧 阻斷阻斷收縮力收縮力心室容積心室容積耗氧耗氧（缺（缺 點）點）總耗氧總耗氧 2. 2. 改善缺血區(qū)血供改善缺血區(qū)血供 耗氧耗氧非缺血區(qū)血管阻力非缺血區(qū)血管阻力(冠脈自身調(diào)節(jié)冠脈自身調(diào)節(jié))， 缺血區(qū)血管舒張缺血區(qū)血管舒張血流流向缺血區(qū)血流流向缺血區(qū) 心率心率舒張期舒張期利于冠脈灌注向內(nèi)膜缺血區(qū)利于冠脈灌注向內(nèi)膜缺血區(qū) 3. 3. 促進氧

12、合血紅蛋白解離：促進氧合血紅蛋白解離：組織供氧組織供氧 4. 4. 改善心肌代謝：改善心肌代謝：FFAFFA，耗氧耗氧 5. 5. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 -受體阻斷藥受體阻斷藥 穩(wěn)定型心絞痛：穩(wěn)定型心絞痛：可用可用(伴高血壓伴高血壓,心率快尤佳心率快尤佳) 不穩(wěn)定型心絞痛：不穩(wěn)定型心絞痛：慎用慎用 變異型心絞痛：變異型心絞痛：不宜不宜(阻斷后阻斷后, ,占優(yōu)勢占優(yōu)勢) 有效量個體差異較大，應(yīng)從小量開始有效量個體差異較大，應(yīng)從小量開始 久用停藥時，會加劇心絞痛的發(fā)作或心梗，久用停藥時，會加劇心絞痛的發(fā)作或心梗， 應(yīng)逐漸減量應(yīng)逐漸減量 不良反應(yīng)：心臟功能抑制不良反應(yīng)：心臟功能抑制 禁忌癥：

13、禁忌癥： 心動過緩、低血壓、嚴重心功能不全者心動過緩、低血壓、嚴重心功能不全者 哮喘哮喘/ /慢阻肺慢阻肺 常用藥物：常用藥物： 硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine，心痛定），心痛定） 維拉帕米（維拉帕米（Kdrapamil， 異搏定）異搏定） 地爾硫卓（地爾硫卓（Diltiazem） CCB抗心絞痛作用抗心絞痛作用 阻斷阻斷L-L-型電壓依賴性型電壓依賴性CaCa2+ 2+通道： 通道： 1 1舒張外周阻力血管舒張外周阻力血管后負荷后負荷室室 壁張力與心室射血時間壁張力與心室射血時間心肌耗心肌耗O O2 2 2 2抑制心臟收縮力、抑制心臟收縮力、心率心率心肌耗心肌耗O O2 2 （硝苯

14、地平無此作用（硝苯地平無此作用 ） 3 3強大舒張冠強大舒張冠A A作用作用心肌供心肌供O O2 2 4 4保護缺血心肌細胞：減輕保護缺血心肌細胞：減輕CaCa2+ 2+超載； 超載； 5.5.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 CCB的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 對冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于對冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于 穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛 對伴有哮喘和阻塞性肺病更合適對伴有哮喘和阻塞性肺病更合適 硝苯地平：硝苯地平：變異性心絞痛，變異性心絞痛，反射性加快心率反射性加快心率 維拉帕米：維拉帕米：伴心率失常的不穩(wěn)定伴心率失常的不穩(wěn)定/ /穩(wěn)定心絞痛，穩(wěn)定心絞痛

15、， 心臟抑制作用強心臟抑制作用強 地爾硫卓：地爾硫卓：三種類型都可用三種類型都可用 氨氯地平：氨氯地平：長效制劑，伴高血壓及運動心率長效制劑，伴高血壓及運動心率 加快的加快的各型心絞痛各型心絞痛 其他其他 尼可地爾（尼可地爾（nicorandil） K+通道開放劑，松弛血管平滑肌，降低外周阻力通道開放劑，松弛血管平滑肌，降低外周阻力 釋放釋放NO，增加，增加cGMP生成，擴張冠脈輸送血管生成，擴張冠脈輸送血管 無無“竊血竊血”現(xiàn)象，不易產(chǎn)生耐受性現(xiàn)象，不易產(chǎn)生耐受性 降低冠脈事件，用于各型心絞痛的治療降低冠脈事件，用于各型心絞痛的治療 雷諾嗪雷諾嗪(ranolazine，Ranexa)口服緩釋

16、片口服緩釋片 【 藥理作用藥理作用 】 雷諾嗪的作用機制為部分地雷諾嗪的作用機制為部分地抑制脂肪酸代謝抑制脂肪酸代謝，并并 誘發(fā)葡萄糖代謝誘發(fā)葡萄糖代謝，由于，由于葡萄糖代謝比脂肪酸代謝更有效葡萄糖代謝比脂肪酸代謝更有效，因此該，因此該 藥可以使藥可以使心臟更為有效地利用氧氣心臟更為有效地利用氧氣。該藥能夠明顯改善心絞痛患。該藥能夠明顯改善心絞痛患 者的癥狀和提高患者的運動耐量，對動物還發(fā)現(xiàn)該藥可充分增高者的癥狀和提高患者的運動耐量，對動物還發(fā)現(xiàn)該藥可充分增高 心臟射血分數(shù)，而且心肌耗氧量隨射血分數(shù)的升高而降低。心臟射血分數(shù)，而且心肌耗氧量隨射血分數(shù)的升高而降低。 【適應(yīng)癥適應(yīng)癥】治療慢性穩(wěn)定

17、型心絞痛治療慢性穩(wěn)定型心絞痛 雷諾嗪為美國雷諾嗪為美國 CV Therapeutics 公司開發(fā)的一種治療心絞痛型冠心病的新型藥公司開發(fā)的一種治療心絞痛型冠心病的新型藥 物，物， 已于已于 2006 年年 1 月月 30 日日 FDA 批準在美國首次上市。在國內(nèi)批準在美國首次上市。在國內(nèi) 2003 年開始年開始 有廠家以創(chuàng)新藥申報鹽酸雷諾嗪，目前尚未見上市報道有廠家以創(chuàng)新藥申報鹽酸雷諾嗪，目前尚未見上市報道。 其他其他 伊伐布雷定伊伐布雷定Ivabradine 【 藥理作用藥理作用 】是第一個是第一個竇房結(jié)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑電流選擇特異性抑制劑，它，它單純單純 減緩心率減緩心率的作

18、用是近的作用是近20年來穩(wěn)定型心絞痛治療藥物最重要的進步。年來穩(wěn)定型心絞痛治療藥物最重要的進步。 一項納入近一項納入近5000例患者的大型臨床研究顯示，患者心絞痛發(fā)作顯例患者的大型臨床研究顯示，患者心絞痛發(fā)作顯 著減少，此給藥方案提供了著減少，此給藥方案提供了24小時平穩(wěn)的療效。治療小時平穩(wěn)的療效。治療1年后，患者年后，患者 (713例例)心率持續(xù)減慢，撤藥后未出現(xiàn)反跳，而且，未觀察到本品心率持續(xù)減慢，撤藥后未出現(xiàn)反跳，而且，未觀察到本品 對葡萄糖或脂質(zhì)代謝有任何影響。對葡萄糖或脂質(zhì)代謝有任何影響。 【適應(yīng)癥適應(yīng)癥】治療慢性穩(wěn)定型心絞痛治療慢性穩(wěn)定型心絞痛 2015年年4月月15日，美國日，美國FDA宣布批準伊伐布雷定用于慢性心衰的宣布批準伊伐布雷定用于慢性心衰的 治療，以減少心衰惡化而住院的風(fēng)險。此前，該藥已獲批在歐洲治療，以減少心衰惡化而住院的風(fēng)險。此前，該藥已獲批在