藥物代謝動力學 習題

1、作業(yè)一一、名詞解釋1、藥物代謝動力學 ：是定量研究藥物(包括外來化學物質(zhì))在生物體內(nèi)吸收、分布、排 泄和代謝(簡稱體內(nèi)過程)規(guī)律的一門學科。2、體內(nèi)過程(ADM)：藥物的吸收(Absorption )、分布(distributen )、代謝(metabolism ) 和排泄( excretion )，即所謂 ADME。3 、易化擴散 ：從濃度低側(cè)向高一側(cè)轉(zhuǎn)運。 它需要載體， 存在飽和性以及類似物間的競爭性， 但不需要能量4、吸收 ：是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。5、首過效應 ：口服給藥，藥物在到達體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使 進入體內(nèi)的相對藥量降低，這種現(xiàn)象稱之為首過效

2、應 (first pass effect) 。6、 血腦屏障 ：指血-腦( blood-to-blood )及血-腦脊液 (blood-to-cerebrospinalfluid) 構(gòu)成的屏障。7、肝腸循環(huán) ；是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動期間重新被吸收返回肝門靜脈的現(xiàn)象。8、多藥耐藥 ：對藥物敏感的腫瘤細胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細胞對藥物敏感 性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時也對其它結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。9 、 P-GP 抑制劑 ：可以抑制 P-GP 轉(zhuǎn)運底物10、藥物的排泄 ；指藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程 二、問答題1、被動擴散的特點答： 1)順濃度梯度轉(zhuǎn)運，

3、即藥物從膜高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運速度與 濃度差成正比，無需能量。當兩側(cè)濃度相等時，達到動態(tài)平衡?？梢?Fick 定律描述藥 物的轉(zhuǎn)運速率2) 膜對轉(zhuǎn)運的藥物無選擇性，轉(zhuǎn)運速率只與其脂溶性大小及通透性系數(shù)(P)有關(guān)，藥 物的脂溶性通常用油水分配系數(shù)表示。3) 膜對轉(zhuǎn)運的藥物量無飽和現(xiàn)象。4) 無競爭性抑制作用。2、影響藥物吸收的因素？ 答：影響藥物吸收的因素有：藥物制劑因素和生理因素兩大類型。藥物制劑因素主要包 括藥物理化性質(zhì)(如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等) 、處方中賦型劑的性質(zhì)與種類、 制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關(guān)藥物的性質(zhì)等。生理病理因素主要包括病人的生 理特點如胃

4、腸 pH、 胃腸活動性、肝功能及肝腸血流灌注情況、 胃腸結(jié)構(gòu)和腸道菌叢狀況、 年齡、性別、遺傳因素及病人飲食特點等?；颍?除藥物本身因素物外，凡是能影響胃腸活動的因素均會影響藥物的吸收。 1 )藥物 和劑型 2) 胃腸排空作用 3) 首過效應 4) 腸上皮的外排機制 5) 疾病 6 ) 藥物相互 作)用3、Caco-2 細胞作為體外吸收模型的優(yōu)點？答： 1) 可作為研究藥物吸收的快速篩選工具 ;2) 在細胞水平上研究藥物在小腸粘膜中的吸收、轉(zhuǎn)運和代謝 ;3) 可以同時研究藥物對粘膜的毒性 ;4) 由于 Caco-2 細胞來源于人 , 不存在種屬的差異性。4、影響透過血腦屏障的因素？答： 1）

5、藥物因素： 藥物的脂溶性 ： 通常用正丁醇 / 水分配系數(shù)反映藥物的脂溶性大小， 對于被動擴散的 藥物而言， 脂溶性大的藥物容易透過血腦屏障。分子量大?。河捎诩毎g緊密聯(lián)結(jié)， 極性大的水溶性藥物只能通過“水通道或孔”轉(zhuǎn)運。2）生理因素和病理因素：滲透壓：高滲透性溶液可顯著開放血腦屏障，促進藥物進入腦內(nèi)。各種作用于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或毒物通過各方式影響 BBB的功能。電荷性改變 各種原因引起的腦 損傷如腦缺血、缺氧，腦外傷等均可不同程度地影響血腦屏障的通透性。炎癥及其炎 癥介質(zhì)通過各種機制促進BBB開放。3）藥物相互作用 ：某些藥物可能通過作用于同一載體，而影響藥物的轉(zhuǎn)運。5、血腦屏障的特點？

6、答：6、藥物的相互作用對吸收的影響？7、藥物分布的影響因素？8、藥物腎排泄的影響因素？9、P-GP的生理功能？答：在人中，P-GP主要表達于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等， 成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細胞排出胞外，保護相應 組織，免受毒物的危害。P-GP也與一些藥物的治療失敗和某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 1）血腦屏障上的功能胎盤屏障 P-GP 存在于胎盤合胞體滋養(yǎng)層頂側(cè)面膜上。 3）血睪屏障和血神經(jīng)屏障 4）在肝 - 膽和腸中作用5）腎中 P-GP 也表達于近曲小管的腔側(cè)面，也可能是促進藥物從血 液側(cè)進入尿中。10、舉例說明藥代動力學在藥劑學

7、中的應用11、舉例說明藥代動力學在藥物化學中的應用作業(yè)二一、名詞解釋1、消除；2、前體藥物； 有些藥物本身沒有藥理活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝激活，才能發(fā)揮作用，稱這 種藥物為前體藥物 （prodrug） 。3、房室模型；把機體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型4、表觀分布容積；是指藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一 個比例常數(shù)5、生物利用度；是指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度的一 種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標6、負荷劑量；7、線性房室模型；8、肝藥酶誘導劑；9、肝藥酶抑制劑；10、清除率：是指單位時間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥

8、物被清除掉。二、問答題1、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性有哪幾種變化？2、P450酶的生物學特性答：1. P450酶是一個多功能的酶系，可以催化 60種以上的代謝反應，它可作為單加氧 酶、脫氫酶、還原酶、過氧化酶、酯酶等而催化代謝反應2. P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強，可代謝各種類型化學結(jié)構(gòu)的底物，每一種P450酶 都有廣泛的底物，既能代謝大分子底物，也能代謝小分子的底物3. P450 酶存在有明顯的種屬、性別和年齡的差異，不同種屬、性別和年齡的個體，其 P450酶的量、種類、活性均有不同4. P450酶具有多態(tài)性，即同一種屬的不同個體間某一P450酶的活性存在較大的差異， 可將個體按代謝速度的快

9、慢分為快代謝型 RM或強代謝型EMs及慢代謝型SM或弱代謝型 PMs。5. P450酶具有可誘導和可抑制性，一方面很多化學異物（其中包括藥物）可對P450酶 產(chǎn)生誘導作用，使某些P450酶的量和活性明顯增加。另一方面，許多外源性的化學異物包括許多藥物可以選擇性地抑制某些P450酶，使其活性明顯降低，因而可以抑制其對其它化學異物的代謝3、影響藥物代謝的因素？答：一.代謝相互作用 二. 種屬差異性 三. 年齡和性別差異四. 遺傳變異性 五.病理狀態(tài)4、藥物的體內(nèi)代謝研究的過程？ 答：藥物的體內(nèi)代謝研究主要是在整體水平上進行的，給予一定劑量的藥物后，于不同 的時間段分別收集膽汁、尿液和糞便，然后采用

10、HPLCLC-MS和LC-MS/MS等方法從膽汁、 尿液和糞便尋找藥物的代謝產(chǎn)物 （包括I相和U相代謝物），并對代謝產(chǎn)物進行初步的分 析和鑒定，最終確定藥物在體內(nèi)的代謝途徑。5、藥物的體外代謝研究方法有哪些？答：1、肝微粒體體外溫孵法2、重組P450酶體外溫孵法.3、肝細胞體外溫孵法.4 、離體肝灌流法 5、肝切片法6、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化步驟？7、靜脈滴注給藥的動力學特性？8、肝外藥酶的種類主要有哪些？9、房室模型的判別和選擇？10、血管外給藥的動力學特性答：（1）.血藥濃度-時間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具 有相同截距的直線相減而成 C=Ie-kt-Ie-kat

11、，? （2）.在這條雙指數(shù)曲線中因為kak,當t充分大時e-kat先趨于零，即e-kat f 0o?（3） .血藥濃度 -時間曲線可分為三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。作業(yè)三一、名詞解釋1 、雙交叉試驗設計；2、波動系數(shù)（FD）:研究緩控釋制劑得到穩(wěn)態(tài)時的波動情況3、 延遲商 ；單劑量給藥后，定義血藥濃度維持在峰濃度以上的時間長短（half value duration ）為 HVD4、非線性動力學 ；5、生物等效性：是指兩個不同的制劑（但其成分、制劑的類型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計學上的比較，即在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應的藥代動力學 參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許范圍內(nèi)。

12、二、問答題1、藥物的吸收時間曲線可為緩釋制劑提供的信息有哪些？答：2、中國SFDA隹薦使用的AUC計算方法答：3、MRT與半衰期的關(guān)系？答：對于靜脈注射給藥的 MR是一種類似于半衰期(t1/2)的統(tǒng)計矩。4、評價緩控釋制劑的方法有哪些？答： 吸收曲線 波動情況血藥濃度維持時間5、生物利用度試驗中取樣點的設計？答： 取樣點設計對實驗結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。一個完整的血藥濃度- 時間曲線應包括吸收相、平衡相和消除相。在每個時相應有足夠的取樣點。一般在吸收相和平衡相各 有 2-3 個取樣點，消除相內(nèi)有 4-5 個取樣點。對于血藥濃度 - 時間曲線變化規(guī)則不明顯的制 劑如緩、控釋制劑，取樣點應

13、相應增加。整個采樣時間至少應為 3-5 個半衰期，或采樣持續(xù) 到血藥濃度為峰濃度的 1/10-1/20 。6、參比制劑的選擇原則？答： 進行絕對生物利用度研究時，選靜脈注射劑為參比制劑。進行相對生物利用度研究時， 首先考慮選擇國內(nèi)外已經(jīng)上市的相同劑型的制劑或被仿制的原制劑為參比制劑。只有沒有相 應的制劑時，才考慮用其他類型的制劑為參比制劑，并充分說明理由。7、生物利用度和生物等效性評價的主要參數(shù)？ 答：在進行制劑的生物利用度和生物等效性評價時，主要考慮下列三個參數(shù)： 血藥濃度 - 時間曲線下面積( area under the curve, AUC ) 血藥濃度達峰時間(peak Time,

14、Tmax) 血漿藥物峰濃度(peak concentration, Cmax )通常用AUC反映藥物的吸收程度，同一受試者，AUC大,表示吸收程度大。生物利用度研 究就是在同一受試者中比較兩個制劑 AUC大小。Cmax和Tmax的大小綜合反映藥物制劑的 吸收、分布、排泄和代謝情況，在同一受試者中， Cmax和Tmax主要與藥物制劑有關(guān)，其 他參數(shù)T1/2、MRT和血藥濃度也可用作生物等效性評價的指標。8、非房室模型與房室模型的優(yōu)缺點比較？ 答：非房室模型的最基本的優(yōu)點是限制性假設較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消 除，而這一點容易被實驗所證實。此外，解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù) 的問題。例如，有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模 型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項有多少，都可以比較各組參數(shù)， 如 AUC、 MRT、 Cl 等。但是從另