中藥固體制劑生產(chǎn)驗(yàn)證1

1、* * * * * * * * * * * * * * * * * * GMP是英文名“Good Manufacturing Practices For Drugs”的縮寫(xiě)， “Good優(yōu)良的，Manufacturing制造業(yè)的， Practices實(shí)行、實(shí)踐、習(xí)慣”，所以直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí) 踐”或“好的生產(chǎn)行為規(guī)范”。是為了適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理的需要而產(chǎn)生的。 也就是說(shuō)，GMP是 “保證生產(chǎn)質(zhì)量”的一種手段。是藥 品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要的組成部分，是保證藥品質(zhì) 量，并把發(fā)生事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度 所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。 GMP總的目標(biāo)要素：在于將人為

2、的差錯(cuò)控制在 最低的限度，防止（我認(rèn)為“減少”更為合適）對(duì) 藥品的污染，保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。 1、將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度。 2、減少對(duì)藥品的污染。 3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。 v1 v2 v3 本章著重闡述中藥濃縮丸在從前處理到制劑完 成的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中必須實(shí)施的驗(yàn)證。在制劑生產(chǎn) 過(guò)程中，前處理、提取、總混、制丸、干燥、上光、 篩選、包裝等是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性的關(guān)鍵工序。 在這里將詳述這幾個(gè)工序的工藝驗(yàn)證及簡(jiǎn)單實(shí)用的 數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法； 與之相關(guān)的設(shè)備和設(shè)備清洗驗(yàn)證不再贅述。 中藥口服固體制劑驗(yàn)證的特點(diǎn)： 一、驗(yàn)證組織及其職能 v驗(yàn)證委員會(huì)的成立：驗(yàn)證是團(tuán)隊(duì)性的工作，涉及到

3、多個(gè)部 門(mén)，必須由主管領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)，組織由工藝技術(shù)、研發(fā)、質(zhì)保、 生產(chǎn)、設(shè)備及工程部門(mén)的負(fù)責(zé)人員，組成驗(yàn)證管理委員會(huì)， 由技術(shù)人員制訂方案、驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審批之后，各部門(mén)相 協(xié)調(diào)，分工合作，進(jìn)行日常驗(yàn)證計(jì)劃的組織與實(shí)施。 v驗(yàn)證小組的成立：驗(yàn)證小組以科室與相關(guān)車(chē)間人員共同參 與，負(fù)責(zé)所驗(yàn)證項(xiàng)目的具體實(shí)施，同時(shí)，驗(yàn)證項(xiàng)目的小結(jié)與 綜合評(píng)定必須由車(chē)間相關(guān)操作人員及小組成員共同參與。 v驗(yàn)證方案要求：驗(yàn)證方案的制訂必須切合實(shí)際，遵循設(shè)計(jì) 合理、簡(jiǎn)單可行的原則；如果在驗(yàn)證過(guò)程中需進(jìn)行調(diào)整，必 須由驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)，并下達(dá)到相關(guān)部門(mén)。 二、驗(yàn)證方法 根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的實(shí)際，采用適當(dāng)?shù)尿?yàn)證方式。 1、前驗(yàn)證：新產(chǎn)品

4、、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生 產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。 2、回顧性驗(yàn)證：指老產(chǎn)品、原工藝，有歷史數(shù)據(jù)的積累，可 通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的方法，達(dá)到驗(yàn)證的目的，旨在證實(shí)現(xiàn) 有生產(chǎn)工藝適用性的驗(yàn)證。 3、同步驗(yàn)證：是采用較多的一種驗(yàn)證方式，通常適用于驗(yàn)證 的產(chǎn)品有一定的經(jīng)驗(yàn)，其檢驗(yàn)方法、取樣、監(jiān)控措施等比 較成熟。適用于非無(wú)菌產(chǎn)品的驗(yàn)證，可與前驗(yàn)證相結(jié)合進(jìn) 行。 4、再驗(yàn)證：即對(duì)已驗(yàn)證過(guò)的產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)一定的周期后，進(jìn)行 的重復(fù)驗(yàn)證。如批量發(fā)生改變，工藝及輔料發(fā)生改變，出 現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，新政策法規(guī)的實(shí)施等，均應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 三、驗(yàn)證步驟 1、計(jì)劃與立項(xiàng)：由有關(guān)部門(mén)如生產(chǎn)、質(zhì)?；蝌?yàn)證小

5、組提出申 請(qǐng)，經(jīng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項(xiàng)。 2、制訂方案：由驗(yàn)證委員會(huì)管理。方案主要內(nèi)容包括驗(yàn)證對(duì) 象、驗(yàn)證的目標(biāo)和范圍、驗(yàn)證的要求與內(nèi)容、所需的條件等， 并應(yīng)附有原始記錄和相應(yīng)表格，明確驗(yàn)證的批次。 3、組織實(shí)施：由驗(yàn)證委員會(huì)組織力量實(shí)施。各驗(yàn)證小組做好 各階段的確認(rèn)報(bào)告。驗(yàn)證委員會(huì)組織收集、整理記錄與數(shù)據(jù)， 起草階段性和最終性結(jié)論文件，上報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審批。 4、報(bào)告及評(píng)價(jià)：驗(yàn)證委員會(huì)成員各自分工寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告草案， 經(jīng)驗(yàn)證委員會(huì)匯總后，完成正式驗(yàn)證報(bào)告。 5、審核與批準(zhǔn)：驗(yàn)證報(bào)告審批后，由總負(fù)責(zé)人簽署驗(yàn)證合格 證書(shū)。 1、非無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求 1.1 非無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列 無(wú)

6、菌檢查項(xiàng)目的制劑。也就是說(shuō)，它的最 高潔凈級(jí)別是10萬(wàn)級(jí)。 1.2 在這里舉一個(gè)例子： “減少”這個(gè)詞 是值得我們思考的，特別是中藥口服固體 制劑，減少污染的防范措施才是真正的管 理。 2、批量大，藥味多，成分雜 2.1 中藥在制劑受條件所限，批量是化藥無(wú)法比 擬的，動(dòng)輒幾百千克，所以與化藥相比，如分鍋 次多，同一批次不能一次總混等，這就要我們進(jìn) 行驗(yàn)證并掌握一個(gè)適當(dāng)?shù)亩取?2.2 相對(duì)應(yīng)又連帶如下問(wèn)題，所用設(shè)備、容器具 的復(fù)雜性與多樣性，所以如何行之有效的清潔也 是一關(guān)鍵的問(wèn)題。 3、制備流程多且雜： v原料制備的特殊性：中藥工藝過(guò)程涵蓋了藥材前處理（洗、 潤(rùn)、切、制）、提取（水、醇提取，蒸

7、餾，包合，醇沉，濃 縮）等過(guò)程是中藥特有的，相當(dāng)于涵蓋了化藥中原料藥制劑 的部分工藝。并且這些處理手段對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及特性起著關(guān) 鍵的作用。 v制備工藝特殊：丸、散、膏、丹、露等傳統(tǒng)劑型與化藥也 著較大的區(qū)別，也是中藥的特色之一。如丸劑的煉蜜、合坨， 膏劑的煉藥、祛火毒等都是區(qū)別于化藥的鮮明特點(diǎn)。同時(shí)， 傳統(tǒng)劑型與現(xiàn)代劑型的結(jié)合，如濃縮丸、片等。 以上特點(diǎn)決定了中藥質(zhì)量控制點(diǎn)、生產(chǎn)控制點(diǎn)與化藥有 著較大的區(qū)別，也是中藥驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)。 v濃縮丸的基本特點(diǎn) 1、概念：濃縮丸是指處方的全部或部分藥材 提取濃縮后與適宜的輔料或其它藥材細(xì)粉，以 水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑。 2、分類：濃縮丸屬非

8、無(wú)菌產(chǎn)品的范疇 鑒于中藥口服制劑的復(fù)雜性，現(xiàn)僅以丸為 例，簡(jiǎn)要介紹其生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況 前處理粉碎工序的驗(yàn)證前處理粉碎工序的驗(yàn)證 1、藥粉按制劑原料對(duì)待，通常情況下，粉碎工序的一次 加工量大，藥味多，各藥味之間比例差別大，所以如 何混合均勻是粉碎工序控制的關(guān)鍵，常用的方法有等 量遞增等方法；同時(shí)，對(duì)設(shè)備參數(shù)調(diào)整，如增加攪拌 時(shí)間，加大攪拌速度，改變攪拌方式等也能提高藥粉 的均勻度。 關(guān)鍵項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)儀器/方法 性狀色澤一致目測(cè) 含量符合要求高效液相或其它 出粉率97稱量 2、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 3.1藥粉性狀可通過(guò)觀察顏色、口嘗味道相結(jié)合進(jìn)行 判定。顏色變深或深淺不一、味道發(fā)生改變可反映 藥粉混

9、合不均勻或干燥控制不當(dāng)?shù)仍颉?3.2藥粉含量是反映藥粉均一的內(nèi)在指標(biāo)，從數(shù)據(jù)上 對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。 3.3出粉率的指標(biāo)從側(cè)面反映了設(shè)備的運(yùn)行情況，如 設(shè)備是否跑料、藥粉細(xì)度是否符合規(guī)定及尾料情況。 3、驗(yàn)證指標(biāo)的分析 樣品號(hào)123456分析 性狀 符合規(guī)定 以“” 表示 含量 出粉率 A B C E GF 隨機(jī)選擇藥粉桶，取樣點(diǎn) 選擇距桶面藥粉5厘米與 距桶底5厘米處取樣。 提取工序的驗(yàn)證提取工序的驗(yàn)證 1、藥材提?。核幐喟粗苿┰蠈?duì)待，關(guān)鍵在于工藝參 數(shù)的控制，如揮發(fā)油的提?。ò希?，結(jié)晶處理等； 藥膏的質(zhì)量穩(wěn)定是保證后續(xù)工序能按正常工藝進(jìn)行生 產(chǎn)的關(guān)鍵，如相對(duì)密度差別大，會(huì)對(duì)制劑

10、過(guò)程產(chǎn)生較 大的影響。 關(guān)鍵項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法 性狀符合要求目測(cè) 相對(duì)密度1.35 -140稱量法 出膏量符合要求電子磅 收率符合要求計(jì)算 2、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 3、驗(yàn)證指標(biāo)的分析 樣品號(hào)123456分析 性狀 符合規(guī)定 以“” 表示 相對(duì)密度 出膏量 收率 A B C E GF 隨機(jī)選擇藥膏桶， 取樣點(diǎn)選擇距桶面 藥膏5厘米與距桶 底5厘米處取樣。 制劑車(chē)間藥粉混合工序的驗(yàn)證 1、母粉的制備：丹皮酚結(jié)晶與部分藥粉采用等量遞 增法混合（略）。 2、母粉與其余藥粉的混合：根據(jù)缸體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定 取樣的部位。 3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法 藥粉性狀符合要求目測(cè) 丹皮酚含量

11、0.18-0.22紫外分光光度計(jì) 4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析 4.1混合后藥粉性狀可通過(guò)觀察藥粉顏色是否 均一、是否結(jié)塊等進(jìn)行初步的判定。 4.2含量是反映藥粉中的分布情況，從數(shù)據(jù)上 對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。 多向運(yùn)動(dòng)混合器多向運(yùn)動(dòng)混合器 A B C H JI E GF 取樣點(diǎn)分布示意圖取樣點(diǎn)分布示意圖 樣品號(hào)123456789分析 藥粉性狀 符合規(guī) 定以 “” 表示 丹皮酚含量 生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日 評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，性狀符合規(guī)定，丹皮酚含量變 異系數(shù)小，因此可以認(rèn)為丹皮酚在藥粉中均勻分布。 試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期： 制坨工序不同鍋次之間的驗(yàn)證制坨工序不同鍋次之間的驗(yàn)證 （同

12、一鍋取樣方式與此一致，略） 1、規(guī)定量藥粉與藥膏經(jīng)攪拌混合制坨； 2、制坨設(shè)備通常需5鍋才能完成，在這里需對(duì)不同鍋次的 藥坨進(jìn)行均勻性驗(yàn)證，以保證同一混合設(shè)備所制得的不同 鍋次藥坨的均一性在可接受范圍之內(nèi)。 3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法 藥坨性狀符合要求目測(cè) 水分均一水分測(cè)定儀 0.18-0.22紫外分光光度計(jì) 4.1藥坨性狀可通過(guò)觀察藥坨顏色是否均一，軟硬是 否均勻等進(jìn)行初步的判定。 4.2水分可有效的判定藥膏與藥粉混合的均一程度， 是較為簡(jiǎn)單并行之有效的檢測(cè)手段。 4.3含量是反映藥粉與藥膏的混合均勻情況，從數(shù)據(jù) 上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。 A B C E GF 取

13、樣點(diǎn)分布示意圖 樣品號(hào)123456分析 藥坨性狀 符合規(guī)定 以“” 表示 水分 含量 生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日 評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，性狀符合規(guī)定，水分差異在可 接受范圍，含量變異系數(shù)小，因此可以認(rèn)為藥坨內(nèi)在指標(biāo)均 一，混合效果符合規(guī)定。 試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期： 制丸機(jī)制得濕藥丸均一性驗(yàn)證制丸機(jī)制得濕藥丸均一性驗(yàn)證 1、藥坨經(jīng)煉制后，經(jīng)制丸機(jī)割制成丸； 2、根據(jù)藥丸丸重要求，確定濕藥丸丸重，選用適當(dāng)?shù)臋C(jī)嘴、 機(jī)磙，在這里主要進(jìn)行丸重差異的驗(yàn)證，以檢驗(yàn)制丸工序 是否處于受控狀態(tài)。 3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法 濕丸外觀圓整目測(cè) 丸重差異 5電子天平 4.1藥

14、丸外觀可通過(guò)觀察表面圓整度，對(duì)藥丸是否變 形進(jìn)行初步的判定。 4.2丸重差異可有效的判定所制得藥丸的大小均一程 度，是較為簡(jiǎn)單并行之有效的檢測(cè)手段。 履帶行進(jìn)方向履帶行進(jìn)方向 C 履履 帶帶履履 帶帶 D A B 樣品號(hào)1234分析 濕藥丸外觀 符合規(guī)定 以“” 表示 10丸重 丸重差異 生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日 評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，外觀符合規(guī)定，丸重差異在可 接受范圍，可以認(rèn)為制丸質(zhì)量均一，制丸工序處于受控狀態(tài)。 試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期： 干燥過(guò)程均一性驗(yàn)證干燥過(guò)程均一性驗(yàn)證 1、藥丸經(jīng)篩選后，經(jīng)傳送帶送至微波干燥設(shè)備進(jìn)行干燥； 2、按工藝規(guī)定設(shè)定微波干燥的功率、帶速等參數(shù)，

15、主要進(jìn) 行水分差異、溶散時(shí)限、丹皮酚及馬錢(qián)苷含量差異的驗(yàn)證， 以檢驗(yàn)微波干燥過(guò)程是否處于受控狀態(tài)。 3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 驗(yàn)證項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)儀器/方法 水分 5水分測(cè)定儀 溶散時(shí)限不高于40分鐘崩解儀 含量 0.18紫外分光光度計(jì) 4.1水分可通過(guò)水分的測(cè)定來(lái)驗(yàn)證微波干燥設(shè) 備對(duì)藥丸干燥的均一程度，是簡(jiǎn)單且關(guān)鍵 的檢測(cè)指標(biāo)。 4.2溶散時(shí)限是水分均一性的又一個(gè)體現(xiàn)指標(biāo)， 同樣是較為簡(jiǎn)單并行之有效的檢測(cè)手段。 4.3含量是檢測(cè)微波干燥方式對(duì)揮發(fā)性成分的 影響程度，是必不可少的檢測(cè)項(xiàng)目。 微波干燥設(shè)備 1 1 2 2 3 3 取樣點(diǎn)分布圖 取樣部位在藥丸出口處。在傳送帶的1、2、3按時(shí)間間隔取樣。

16、 樣品號(hào)1234分析 水分 符合規(guī)定 以“” 表示 溶散時(shí)限 含量 生產(chǎn)批號(hào)： 日期： 年 月 日 評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，水分差異、溶散時(shí)限在可接受 范圍，含量變異系數(shù)小，可以認(rèn)為藥丸質(zhì)量均一。 試驗(yàn)小結(jié)： 操作人： 日期： 上光過(guò)程均一性驗(yàn)證上光過(guò)程均一性驗(yàn)證 1、藥丸經(jīng)干燥后，至糖衣鍋中進(jìn)行上光操作；因上光操作 在不同糖衣鍋中進(jìn)行，并由不同人員操作，所以均一性的 驗(yàn)證是上光過(guò)程驗(yàn)證的重點(diǎn)。 2、按工藝規(guī)定領(lǐng)取輔料，嚴(yán)格控制上光增重，同時(shí)保證藥 丸外觀性狀的色澤一致、圓整光亮。 3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇 4.1外觀性狀是上光工序的一項(xiàng)主要控制指標(biāo)，上光 后藥丸應(yīng)色澤一致、圓整光亮。 4.2水分可通過(guò)水分的測(cè)定來(lái)確保不同操作人員