兒童慢性、難治性ITP

1、兒童慢性兒童慢性/難治性難治性ITP ITP縮寫不變 強(qiáng)調(diào)本病強(qiáng)調(diào)本病為為自身免疫性疾病自身免疫性疾病 許多患者僅許多患者僅存在存在血小板減少而血小板減少而臨床上并臨床上并 無真正的出血表現(xiàn)無真正的出血表現(xiàn)。 免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥 （ immune thrombocytopenia ） ITP的定義修訂的定義修訂 特發(fā)性血小板減少性紫癜特發(fā)性血小板減少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura） ITPITP的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制 Harrington et al. J Lab Clin Med 38:1, 1951 In 1951 Dr

2、William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopenia Since then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by platelet autoantibodies ITP的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制 對自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟

3、障礙 對自身血小板抗原的免疫失耐受對自身血小板抗原的免疫失耐受 血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常 ( Olsson B 2005 ) 無能T細(xì)胞 （Anergized T cells）對血小板糖蛋白特異性 T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 ( Peng J 2003; Zhang XL 2007) 輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞比例增高，NK細(xì)胞比例減低，調(diào) 節(jié)性T細(xì)胞功能紊亂，細(xì)胞因子分泌水平改變 ( Talaat RM 2014; Bo Ra Son 2015) 血小板破壞增多血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗

4、體介導(dǎo)的血小板清除 活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞 介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003) ITP患者CD8+T細(xì)胞 可介導(dǎo)CTL異常激活/ 血小板破壞 (Hou M 2006) 血小板破壞增多血小板破壞增多 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 血小板生成減少：血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙 ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙 (Chang M 2003, McMillan R 2004) ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障 礙 (Wang L 93:930-33 Taube , et al. Haematologica 2005;90:281

5、-3 ITP的二線治療的二線治療-利妥昔單抗利妥昔單抗 有效性有效性 目前尚無利妥昔單抗治療兒童ITP的隨機(jī)試驗(yàn)，但4組 隊(duì)列研究和10例病例報(bào)告顯示，利妥昔單抗對兒童慢 性ITP的總體有效率達(dá)到了61% （Cooper N, 2010） 對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好或繼發(fā)性ITP對利妥昔單抗的 反應(yīng)相對好（ Grace RF,2012 ） 安全性安全性 發(fā)熱、血清病和低血壓均有報(bào)道 ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療 促血小板生成劑促血小板生成劑 ：對于嚴(yán)重出血，一線治療無效可 選用 重組人血小板生成素（重組人血小板生成素（TPO）：劑量300Ukg*14天， 皮下注射； 血小板生成素血小

6、板生成素受體激動劑受體激動劑 romiplostim（AMG531）： 劑量1gkg， 皮下注射， 每周一次，若血小板低于 50 109 /L ，則每周增加1gkg ，最大劑量1 0g kg；若持續(xù)2周血小板200109 /L，每周減量1g kg， 至 400 109 /L， 停藥， 若最大劑量使用 4 周， 血小板計(jì) 數(shù)不上升， 應(yīng)視為無效。 Eltrombopag （SB-497115-CR）：是一種人工合成非 肽鏈小分子，用法2575 mg/d，飯后口服，每天1次。 ITP的二線治療的二線治療 Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606 促血小板生成劑作用機(jī)

7、制 示意圖 rhTPOrhTPO在兒童在兒童ITPITP中的應(yīng)用中的應(yīng)用 鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小 板減少癥25例臨床觀察 入選標(biāo)準(zhǔn) ： 年齡大于-14歲（n=25）；血小板計(jì)數(shù)10109/，且 存在 活動性出血；激素和丙種球蛋白等治療無效 ； 用法：rhTPO 皮下注射300U/kg，療程14d； 主觀察指標(biāo)： 安全性：肝腎功能等； 有效性：參照ITP療效標(biāo)準(zhǔn)（CR，R，NR） 鄭杰，吳潤暉等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398. rhTPOrhTPO在兒童在兒童ITPITP中的應(yīng)用中的應(yīng)用 療效：OR 76%（19/25）；CR 44%（1

8、1/25）；R 32%（8/25）； 起效時(shí)間：4d(1-11) 達(dá)峰時(shí)間：12d(7-15) 中位峰值71109/L (14-439) TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG 例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R 50%（1/2） 16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR 69%（11/16） 鄭杰，吳潤暉等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398. rhTPOrhTPO在兒童在兒童ITPITP中的應(yīng)用中的應(yīng)用 安全性 輕度不良反應(yīng)2例； 頭痛伴輕度血壓升高1例； 皮疹1例， 用藥后觀察周，WBC數(shù)、血紅蛋白、膽紅素、肝功能、腎功能、 凝血功能（PT、APTT、纖維蛋

9、白原）均無顯著性差異。 鄭杰，吳潤暉等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398. Romiplostim(AMG531) TPO模擬物，但與TPO無同源性 2008年通過FDA認(rèn)證，耐受性好，提高血小板數(shù)目 幾乎所有接受Romiplostim治療的患者均可將其他免疫抑制 劑藥物減量或者停用 Kuter DJ, Lancet 2008; 371: 395403 Romiplostim(AMG531) 一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照研究表明，Romiplostim提高了 88%ITP患者的血小板數(shù)目，且血小板數(shù)目維持在 50109/L以上的中位時(shí)間為7周，而對照組為0周。 每周的平均用藥量為

10、1 -10 ug/kg。 Bussel JB, et al. blood, 2011. 長期應(yīng)用血小板生成素類似物 治療兒童慢性重癥免疫性血小板減少癥 的臨床研究 James B. Bussel, et al. Pediatr Blood Cancer .2015;62:208213 方法方法 入選標(biāo)準(zhǔn)： ITP兒童患者（1-18歲，病程6個(gè)月，pt30109/L） 研究分階段進(jìn)行： 初始治療階段（第一階段）：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究 皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰劑（n=5），每周1次， 共12-16周 首次開放標(biāo)簽的延長治療階段（第二階段）： 緊接著初始治療階段進(jìn)行

11、，但所有患者均給予Romiplostim治 療（n=22），共109周 再次開放標(biāo)簽的延長治療階段（第三階段）： 第二階段的12例患者繼續(xù)延長應(yīng)用Romiplostim治療（n=12）， 共127周 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)Romiplostim給藥劑量使得給藥劑量使得PLT維持在維持在50-200109/L Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213 患者基礎(chǔ)資料患者基礎(chǔ)資料 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213 療效療效 Bussel JB, et al. Pediat

12、r blood cancer.2015;62:208-213 在最初在最初1212周的治療后，平均周的治療后，平均PLTPLT計(jì)數(shù)維持在計(jì)數(shù)維持在 5050109/L109/L 在這在這2222例患兒例患兒4 4年的長期用藥中，有血小板年的長期用藥中，有血小板 反應(yīng)的周數(shù)占反應(yīng)的周數(shù)占84.3%84.3% 長期應(yīng)用（長達(dá)長期應(yīng)用（長達(dá)4 4年）年）TPOTPO類似物類似物 RomiplostimRomiplostim可穩(wěn)定提高重癥慢性可穩(wěn)定提高重癥慢性ITPITP患兒患兒 的血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定于安全水平的血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定于安全水平 安全性安全性 所有患者均有不良事件出現(xiàn)：流感、哮喘、低血壓、輸血

13、反應(yīng)等 無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生 無患者因?yàn)椴涣际录顺鲅芯?未見血栓形成報(bào)告 Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213 Eltrombopag 一種非肽小分子TPO模擬物，與TPO不同源，無免疫原性。 Bussel et al. Eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor, increases platelet counts in thrombocytopenic patients and healthy subjects. ASCO 2006, poster 8

14、602 *:All starting platelet count 30109/L ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療 免疫抑制劑及其他治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定， 毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Azathioprine） 常用劑量為2mg/kg.d ，分23次口服，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整 劑量。 主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。 環(huán)胞霉素環(huán)胞霉素A（Cyclosporin） 常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程36月。 主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。 ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥

15、物治療 達(dá)那唑（達(dá)那唑（Danazol） 常用劑量為400800mg/d，分23次口服，起效較慢，需持續(xù) 使用36個(gè)月。 主要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。 長春堿類長春堿類 目前常用長春新堿 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每 周1次，4 6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。 但長春堿類藥物對難治性ITP的長期緩解率目前尚無統(tǒng)計(jì)學(xué) 資料。 ITP的二線治療的二線治療-藥物治療藥物治療 重組干擾素重組干擾素 -2b(rIFN-2b)： IFN對部分頑固病例有效，劑量為每次5萬10萬單位/kg， 皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個(gè)月。 不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀、

16、消化道癥狀、腎功能損害和 骨髓抑制，長期應(yīng)用個(gè)別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗 體，發(fā)生免疫性疾病。 其他：其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替 麥考吩酯（mycophenolate mofetil）等 二線二線ITP的治療的治療-脾切除脾切除 脾切除的指征脾切除的指征 長期、反復(fù)出血，激素等藥物治療長期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上；年以上； 年齡年齡5歲以上；歲以上； 中度出血，病程中度出血，病程3年以上，年以上，Plt持續(xù)持續(xù)5歲及術(shù)后歲及術(shù)后1年，（有年，（有 人提議用到成人）。人提議用到成人）。 術(shù)后發(fā)熱問題？抗生素使用問題？術(shù)后發(fā)熱問題？抗生素使

17、用問題？ 脾切后療效脾切后療效 脾靜脈結(jié)扎后脾靜脈結(jié)扎后1030分鐘血小板分鐘血小板 術(shù)后術(shù)后414天達(dá)高峰（天達(dá)高峰（300400 x109/L） 持續(xù)數(shù)周，持續(xù)數(shù)周，48月緩慢降至正常月緩慢降至正常 一、二線治療失敗的難治性一、二線治療失敗的難治性ITPITP的治療的治療 難治性ITP是指糖皮質(zhì)激素、IVIg、抗-Rh（D）免疫球蛋 白治療和脾切除無效，仍需治療以維持安全的血小板水 平的患者，其治療宜個(gè)體化。 沒有脾切除的患者，分為藥物有效和藥物無效兩型， 但 不宜稱為難治性 ITP。 臨床上多數(shù)兒童不能耐受脾切除 或未行脾切除， 故建議兒童患者只分藥物有效和藥物無 效。 可以選用下述非常規(guī)治療：環(huán)磷酰胺、聯(lián)合化療、嗎替 麥考吩酯（驍悉