PKPD在合理使用抗生素中的意義[特制材料]

1、PK/PD在合理使用在合理使用 抗生素中的意義抗生素中的意義 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 俞云松俞云松 1高級教學(xué) 抗菌藥物選擇壓力抗菌藥物選擇壓力 2高級教學(xué) 3高級教學(xué) 青霉素G 青霉素類 半合成 耐酶 廣譜 復(fù)合青霉素 一代:頭孢唑啉 -內(nèi)酰胺類 頭孢菌素 二代:頭孢呋辛 三代:頭孢噻肟、曲松、他啶 四代:頭孢吡肟 頭霉素類:頭孢西丁 非典型 碳青霉烯類:泰能 -內(nèi)酰胺類 單環(huán)類:氨曲能 氧頭孢烯類 4高級教學(xué) 重重 要要 氨氨 基基 苷苷 類類 抗抗 生生 素素 評評 價(jià)價(jià) 及及 用用 法法 品 種 主 要 特 點(diǎn) 及 評 價(jià) 用 法 慶 大 霉 素 （ G

2、en tam y cin ） 耐 藥 狀 況 日 趨 嚴(yán) 重 ， 葡 萄 球 菌 的 的 耐 藥 率 6 5 % 左 右 ， 假 單 胞 菌 屬 ， 不 動 桿 菌 屬5 0 % 以 上 耐 藥 ， 沙 門 氏 菌 ， 志 賀 氏 菌 耐 藥 率 1 5 % 左 右 或 更 高 ， 其 它 腸 桿 菌 科 細(xì) 菌 耐 藥 率 3 0 5 0 % 肌 注 或 靜 滴 2 0 0 3 0 0 m g 一 次 /日 卡 那 霉 素 （ K an am y cin ） 對 結(jié) 核 桿 菌 易 產(chǎn) 生 耐 藥 ， 對 各 種 細(xì) 菌 耐 藥 增 多 ， 有 的 達(dá) 2 0 3 5 % 。 肌 注 或 靜

3、 滴 1 .0 2 .0 g 一 次 /日 阿 米 卡 里 （ A m ik acin ） 抗 菌 作 用 較 卡 那 霉 素 強(qiáng) 2 4 倍 ， 對 金 葡 （ 菌 強(qiáng) 5 倍 ， 對 其 它 氨 基 甙 類 耐 藥 菌 部 分 有 效 。 肌 注 或 靜 滴 0 .4 0 .8 g 一 次 /日 妥 布 霉 素 （ To b ram y cin ） 與 慶 大 霉 素 相 似 ， 耐 藥 率 較 低 ， 對 綠 膿 桿 菌 的 效 能 比 慶 大 霉 素 強(qiáng) 肌 注 或 靜 滴 2 0 0 3 0 0 m g 一 次 /日 奈 替 來 星 （ N etilm icin ） 抗 菌 作 用

4、比 慶 大 強(qiáng) ， 對 金 葡 菌 具 有 強(qiáng) 大 活 性 ， 對 5 0 % 以 上 慶 大 耐 藥 株 有 效 ， 耳 、 腎 毒 性 最 低 。 肌 注 或 靜 滴 2 0 0 3 0 0 m g 一 次 /日 5高級教學(xué) Respiratory Agents Moxifloxacin Gatifloxacin Grepafloxacin* Sparfloxacin* Gemifloxacin Quinolone Generations Adapted from Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(supp

5、l S1):1-11. * Withdrawn from market Gram-negative Systemics Broad-spectrum Systemics Ciprofloxacin Ofloxacin Trovafloxacin* Temafloxacin* Levofloxacin 19601994TODAY Nalidixic Acid Cinoxacin Norfloxacin Urinary Agents 6高級教學(xué) 常常用用大大環(huán)環(huán)內(nèi)內(nèi)酯酯類類抗抗菌菌藥藥物物 分分類類 藥藥 物物 半半衰衰期期（b） 特特 點(diǎn)點(diǎn) 用用 法法 紅紅霉霉素素（Brythromycin）

6、1.4 對對 G（+）菌菌，軍軍團(tuán)團(tuán)菌菌 衣衣原原體體，支支原原體體等等有有效效 0.250.5Tid 羅羅紅紅霉霉素素（Rxithromycin） 13 對對細(xì)細(xì)菌菌作作用用比比紅紅霉霉素素差差 0.15Q12 或或 0.3Qd 14 員員環(huán)環(huán) 克克拉拉霉霉素素（Clarithromycin） 4.7 對對 G（-）菌菌、軍軍團(tuán)團(tuán)菌菌、 支支原原體體等等作作用用強(qiáng)強(qiáng) 0.250.5Q12b 地地紅紅霉霉素素（Dirithromycin） 20-50 對對金金葡葡菌菌作作用用差差 0.5Qb 15 員員環(huán)環(huán) 阿阿齊齊霉霉素素（Azthromycin） 12-14 與與克克拉拉霉霉素素相相似似

7、0. 5Qd 16 員員環(huán)環(huán) 羅羅他他霉霉素素（Rokitamycin） 2.0 作作用用較較紅紅霉霉素素差差 0.2Tid 交交沙沙霉霉素素（Joaamycin） 1.7 作作用用稍稍好好于于紅紅霉霉素素 0.20.3Qid 7高級教學(xué) 其它抗菌藥物 n磷霉素：是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細(xì)胞壁合 成的早期，分子量180，無抗原性，很少引起過敏。 n萬古霉素（去甲萬古霉素）對G+菌有強(qiáng)效，對G-菌無效。 注意滴注速度，滴速過快可引起紅人綜合癥。 n替考拉寧（他格適）：新的糖肽類抗生素，半衰期長 （27-37h），一天一次給藥，僅用于G+菌感染。 n利奈唑胺 8高級教學(xué) 其它抗菌藥物 n四環(huán)

8、素類：四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán) 素等 n林可霉素類：林可霉素、克林霉素等 n多粘菌素類：多粘菌素B 9高級教學(xué) Amphotericin B (1958) Griseofulvin Nystatin 5-FC Miconazole Ketoconazole Fluconazole Itraconazole L-AmB ABCD ABLC Voricon Posacon XMP Sordarins Caspofungin Micafun Ravucon Anidulafungin 抗真菌藥物 0 2 4 6 8 10 12 14 195019601970198019902000 10高級教學(xué) 革

9、蘭陽性菌 革蘭陰性菌 細(xì)菌分類、命名及藥敏報(bào)告 革蘭染色：丹麥Christain Gram(1884) 11高級教學(xué) 區(qū)分酵母樣或霉樣兩大類菌區(qū)分酵母樣或霉樣兩大類菌 12高級教學(xué) 13高級教學(xué) 金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程 S. aureus Penicillin-resistant S. aureus Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Penicillin Methicillin Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin (glycopeptide)- Intermedi

10、ate-Resistant S. Aureus （VISA、GISA） Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA） Vancomycin 19401960s 1990s 1996 Superbugs 2002 14高級教學(xué) 氨基糖苷類抗生素誘導(dǎo)耐藥性 例數(shù)例數(shù)治療初期治療初期 病原菌耐病原菌耐 藥率藥率 治療過程治療過程 中病原菌中病原菌 耐藥率耐藥率 氨基糖苷氨基糖苷 類抗生素類抗生素 8901 第三代頭第三代頭 孢菌素孢菌素 31019 15高級教學(xué) 來自來自W.H.O 的警告的警告 ( Reuters Health InformationSept.12,

11、 2001） 16高級教學(xué) 抗生素療效的評價(jià)抗生素療效的評價(jià) 17高級教學(xué) 大量研究顯示：大量研究顯示： 18高級教學(xué) 抗菌藥物的藥代動力學(xué) n抗菌藥物的藥代動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、 分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生 理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。 n抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的 致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是 否可達(dá)有效濃度的重要因素。 19高級教學(xué) 時(shí)間 濃 度 靜態(tài)的方法用于評價(jià)抗生素的體內(nèi)活性并非完全適當(dāng)靜態(tài)的方法用于評價(jià)抗生素的體內(nèi)活性并非完全適當(dāng) V 20高級教學(xué) 評價(jià)抗菌藥物治療作用的評價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)參數(shù) nPeak m

12、g/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度 （peak serum (plasma）concentration） nCmax mg/L：最高血藥濃度（：最高血藥濃度（maximum plasma concentration） ntmax h：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡稱達(dá)峰時(shí)間：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡稱達(dá)峰時(shí)間 （time after doing at which maximum plasma concentration is reached） nT1/2 h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminatio

13、n half life of drug） nAUC mg h/L：藥時(shí)曲線下面積（：藥時(shí)曲線下面積（area under the plasma concentration time curve） nVd L：表觀分布容積（：表觀分布容積（apparent volume of distribution） 21高級教學(xué) 評價(jià)抗菌藥物治療作用的評價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)參數(shù) nMIC mg/L：最低抑菌濃度：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range nMBC mg/L：最低殺菌濃度：最低殺

14、菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve nMPC mg/L：防突變濃度：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗突變選擇窗(mutant selection window)，即，即MIC與與 MPC之間的濃度范圍之間的濃度范圍 22高級教學(xué) 評價(jià)抗菌藥物評價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù) nAUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值之比值 nPeak/MIC：血峰濃度與：

15、血峰濃度與MIC90之比值。包括之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC nCmax/MIC：最高血濃度與：最高血濃度與MIC90之比值之比值 nTimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超過：超過MIC90的濃度維持時(shí)間，用的濃度維持時(shí)間，用 小時(shí)表示小時(shí)表示 （2）timeMIC(%)：超過：超過MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔濃度維持時(shí)間占給藥間隔 時(shí)間的百分率（時(shí)間的百分率（%） 23高級教學(xué) PK / PD parameters 24高級教學(xué) 根據(jù)抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗特點(diǎn)，抗 菌藥物大致可分為兩大類菌

16、藥物大致可分為兩大類 n濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents n時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents 25高級教學(xué) 抗生素療效的抗生素療效的PK/PD參數(shù)參數(shù) 時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性 血藥濃度高于血藥濃度高于MICMIC的時(shí)間的時(shí)間 濃度依賴性濃度依賴性 峰值濃度峰值濃度(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 26高級教學(xué) n抗菌作用抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌與

17、藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌 濃度（濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系 并不密切。并不密切。 n當(dāng)血藥濃度當(dāng)血藥濃度致病菌致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便時(shí)，其殺菌效果便 達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng) 也不再增加。也不再增加。 n對該類藥物應(yīng)提高對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來增加臨床這一指標(biāo)來增加臨床 療效。療效。 時(shí)間依賴性抗生時(shí)間依賴性抗生 素素 27高級教學(xué) 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物 n-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳碳 青霉

18、烯類青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗 生素如萬古霉素，及林可霉素類生素如萬古霉素，及林可霉素類 n評價(jià)本類抗菌藥物的評價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為相關(guān)參數(shù)為timeMIC 即：超過即：超過MIC90濃度維持時(shí)間（濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分）占給藥間隔時(shí)間的百分 率（率（% of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示， %timeMIC若若 40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果可達(dá)滿意殺菌效果 %timeMIC若若 60%-70%表示殺菌效果很滿意表示殺菌效果很滿意 28高級教學(xué) %TMIC的臨界值的臨界值 不

19、同抗生素不同抗生素 臨界值不同臨界值不同 抑菌效應(yīng)抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)殺菌效應(yīng) 青霉素類青霉素類30%30%50%50% 頭孢菌素頭孢菌素353540%40%606070%70% 碳青霉烯類碳青霉烯類20-30%20-30%40-50%40-50% 29高級教學(xué) TMIC與療效的關(guān)系與療效的關(guān)系 n對于對于 30高級教學(xué) PK / PD parameters 時(shí)間依賴性抗生素：時(shí)間依賴性抗生素： TMIC明顯縮短明顯縮短 31高級教學(xué) MIC對抗生素對抗生素PD的影響的影響 32高級教學(xué) 圖圖6 靜脈給予美平或亞胺培南靜脈給予美平或亞胺培南1g后后 血漿濃度與重要革蘭陰性菌血漿濃度與重要革蘭陰性菌

20、MIC的關(guān)系的關(guān)系 S. Rangar Norrby, et al. 世界醫(yī)學(xué)雜志. 1998; 2(7): 59-62. 銅綠假單胞菌 銅綠假單胞菌 陰溝腸桿菌 陰溝腸桿菌 流感嗜血桿菌 奇異變形桿菌 流感嗜血桿菌 奇異變形桿菌 大腸桿菌 肺炎克雷白桿菌 大腸桿菌 肺炎克雷白桿菌 美平美平 亞胺培南亞胺培南 小時(shí)小時(shí)小時(shí)小時(shí) 濃度濃度 濃度濃度 g/ml g/ml 33高級教學(xué) 美平美平0.5g q8h, iv 60min, 藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線 住友制藥內(nèi)部資料 34高級教學(xué) 美平美平0.5g q8h, iv 60min, 對不同細(xì)菌對不同細(xì)菌 的的TimeMIC(%) 李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2

21、003年，第83卷第12期 MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%) 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(268)23.3h41.5% 不動桿菌屬不動桿菌屬(211)14.3h54% 大腸埃希菌大腸埃希菌(365)0.0318h100% 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100% 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌(96)0.256.3h79% 35高級教學(xué) 美平美平1g, q12h, iv 60min藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線 住友制藥內(nèi)部資料 36高級教學(xué) 美平美平1g, q12h, iv 60min對不同細(xì)菌對不同細(xì)菌 的的TimeMIC(%) MIC90 (mg/

22、L)Time above MIC (h)TimeMIC (%) 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌(268)24.3h35.9% 不動桿菌屬不動桿菌屬(211)15.3h44.3% 大腸埃希菌大腸埃希菌(365)0.03110.3h85.8% 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8% 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌(96)0.257.3h60.9% 李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期 37高級教學(xué) 美平美平0.5g q8h, iv 60min, 對不同細(xì)菌的對不同細(xì)菌的 TimeMIC(%) 2003年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測 MIC90 (mg/L) Time abo

23、ve MIC （h) TimeMIC (%) 銅綠假單胞菌（銅綠假單胞菌（123）8 1.5h18.8% 鮑曼不動（鮑曼不動（88）4 2.4h29.6% 美平美平1g, q12h, iv 60min對不同細(xì)菌的對不同細(xì)菌的 TimeMIC(%) MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) TimeMIC (%) 銅綠假單胞菌（銅綠假單胞菌（123）82. 4h19.8% 鮑曼不動（鮑曼不動（88）43.3h27.6% 38高級教學(xué) 美平對細(xì)菌美平對細(xì)菌MIC=4mg/L時(shí)的時(shí)的 %TMIC 給藥方案給藥方案Time above MIC（h） TimeMIC (%) 0.5

24、g q6h, iv 60min2.4h39.8% 1.0g q8h, iv 60min3.3h41.5% 1g, q8h, iv2h3.9h48.3% 2g, q12, iv2h4.9h40.6% *2003年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測 39高級教學(xué) 對于對于MIC值達(dá)到值達(dá)到8mg/L以上的致病菌，如以上的致病菌，如 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌, 美平可采用以下給藥方案美平可采用以下給藥方案 給藥方案給藥方案Time above MIC (h)% TMIC 2g, q8h, iv 1h3.341.5% 美平美平2g, q8h, iv 1h藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線 40高級教學(xué) 如何將如何將PK/P

25、D應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床? n252-pats with CAI nSerum CrMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI) MIC Custom distribution f（Fraction unbound） Unique distribution 2-5 (95-98%) CL（Clearance） Log-gaussion distribution 14.881.54 Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003 Dose 500mg1000mg DI（Dosing Interval ）

26、12hr,8hr,6hr Crystal Ball 2000 45高級教學(xué) 蒙特卡洛模型蒙特卡洛模型 n根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌MICMIC分布分布 的總集數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)對的總集數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)對10001000例例-10000-10000例例 的血藥濃度變化及的血藥濃度變化及MICMIC進(jìn)行模擬，并將它們進(jìn)行模擬，并將它們 各種組合，計(jì)算獲得抗菌藥物有效性的條各種組合，計(jì)算獲得抗菌藥物有效性的條 件件 n獲得獲得%T%TMICMIC達(dá)到達(dá)到30%30%或或50%50%的概率，對藥物的概率，對藥物 及其給藥方法的有效性進(jìn)行定量評價(jià)。及其給藥方法的有效性進(jìn)行定量

27、評價(jià)。 n無論血藥濃度變化，還是細(xì)菌無論血藥濃度變化，還是細(xì)菌MICMIC值變化，值變化， 各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此 根據(jù)分布情況，更準(zhǔn)確地預(yù)測療效根據(jù)分布情況，更準(zhǔn)確地預(yù)測療效 46高級教學(xué) Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 47高級教學(xué) Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 48高級教學(xué) Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 49高級教學(xué) iv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 50高級教學(xué) %TMIC的

28、最大化的最大化 n增加每次給藥量增加每次給藥量 n增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù) n延長點(diǎn)滴時(shí)間延長點(diǎn)滴時(shí)間 或持續(xù)給藥或持續(xù)給藥 u 選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇充足的用量：安全性高的藥物 u 選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物值低的藥物 51高級教學(xué) n增加劑量可增加增加劑量可增加%TMIC n效果費(fèi)用比效果費(fèi)用比-不是首先推薦的方法不是首先推薦的方法 n-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍 nCmax大幅度提高大幅度提高 n但但%TMIC只是隨著血藥濃度半衰期的只是隨著血藥濃度半衰期的 延長而有所增加延長而有所增加 A. 增

29、加給藥劑量增加給藥劑量 52高級教學(xué) A,增加每次給藥量增加每次給藥量 n通過增加每次給藥量可增加通過增加每次給藥量可增加%TMIC n效果費(fèi)用比上效果費(fèi)用比上-不是首先推薦的方法。不是首先推薦的方法。 -內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最 高血藥濃度（高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，）大幅度提高， 但但%TMIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所 增加。增加。 53高級教學(xué) B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù) n增加每日給藥次數(shù)是使增加每日給藥次數(shù)是使%TMIC最大化的最大化的 更高效率的方法。更高效率的方法。 54

30、高級教學(xué) 美平美平0.5g, q6h與與1g, q8h給藥時(shí)的臨床效果比較給藥時(shí)的臨床效果比較 MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77% 治療結(jié)果治療結(jié)果 美美 平平 P P值值 0.5g, q6h0.5g, q6h （3636例）例） 1g, q8h1g, q8h （3939例）例） 體溫正常化所需時(shí)間的中值，日體溫正?；钑r(shí)間的中值，日3.03.00.476 白血球正常化所需時(shí)間的中值，日白血球正?；钑r(shí)間的中值，日4.04.50.927 臨床有效率（臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862 不良事件出現(xiàn)率不良事件出現(xiàn)率

31、（%）1（2.8）1（2.6）1.000 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 55高級教學(xué) 美平美平0.5g, q6h與與1g, q8h給藥時(shí)給藥時(shí) n 兩種給藥方法的兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量同等，說明用低劑量 多次給藥，多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時(shí)間可得到同等的最適宜的作用時(shí)間。 n 5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單 胞菌在內(nèi)的各種感染，胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個(gè)治療期在整個(gè)治療期 美平的總給藥量較少美平

32、的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05） 但有效率與但有效率與1g, q8h相同相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 56高級教學(xué) 美平和亞胺培南美平和亞胺培南0.5g, q6h給藥時(shí)得到給藥時(shí)得到%T MIC 為為30%、50%、100%的的Target Attainment%（TA%） Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15. 細(xì)菌細(xì)菌 30% TMIC50% TMIC100% TMIC MEPMIPMMEPMIPMME

33、PMIPM 大腸桿菌大腸桿菌10010010010010094 肺炎克雷白氏桿菌肺炎克雷白氏桿菌100100991009991 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌1001001001009571 粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌999999999757 鮑氏不動桿菌鮑氏不動桿菌838979883160 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌939287874727 MEPM=美平；IPM=亞胺培南 57高級教學(xué) n結(jié)果表明，結(jié)果表明，TA 30%、50%，美平和亞胺培，美平和亞胺培 南對所有的細(xì)菌都同等，但南對所有的細(xì)菌都同等，但TA 100%，對，對 腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美平比亞胺腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美平比亞胺 培南的

34、數(shù)值更高。療效相似。為了使培南的數(shù)值更高。療效相似。為了使%T MIC最大化，并抑制耐藥性菌的出現(xiàn)，最大化，并抑制耐藥性菌的出現(xiàn)， 應(yīng)該選擇應(yīng)該選擇TA 100%更高的美平更高的美平？。 美平和亞胺培南美平和亞胺培南0.5g, q6h給藥時(shí)得到給藥時(shí)得到%T MIC 為為30%、50%、100%的的Target Attainment%（TA%） 58高級教學(xué) Infusion Infusion time time DoseDose 0.5g0.5g1.0g1.0g2g2g 0.50.572.572.582.582.589.489.4 1 176.076.085.185.191.291.2 2

35、282.682.689.189.194.494.4 3 387.987.993.493.496.796.7 n2000 subject n8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC database nMeropenem 0.5-1-2g q8h nMaximal cell kill (TMIC 40%) C,延長點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥延長點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥 59高級教學(xué) 美平美平500mg點(diǎn)滴點(diǎn)滴30分鐘或分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度小時(shí)時(shí)的血藥濃度 100.0 10.0 1.0 MIC g/mL 3030分鐘點(diǎn)滴分鐘點(diǎn)滴 3 3小時(shí)點(diǎn)滴小時(shí)點(diǎn)

36、滴 TMIC增加增加30 Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 60高級教學(xué) 美平美平1000mg每隔每隔8小時(shí)用小時(shí)用0.5、1、2或或3小時(shí)點(diǎn)滴小時(shí)點(diǎn)滴 給藥時(shí)的給藥時(shí)的40%TMIC40%TMIC達(dá)到概率達(dá)到概率 %（TA%） 達(dá)到達(dá)到TMIC的概率的概率%（TA%） 點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)） 0.51.02.03.0 甲氧西林敏感的金黃色葡萄

37、球菌甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4 肺炎克雷白氏桿菌肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌98.298.799.599.7 粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3 鮑氏不動桿菌鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌82.585.189.193.4 Drusano G. Unpublished. 經(jīng)許可使用 61高級教學(xué) 獲得美平獲得美平%TMIC 達(dá)到達(dá)到40%的的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或或3小時(shí)點(diǎn)滴小時(shí)點(diǎn)滴 n甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黃

38、色葡萄球菌 （MSSA） n肺炎克雷白氏桿菌肺炎克雷白氏桿菌 n陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌 n粘質(zhì)沙雷菌粘質(zhì)沙雷菌 n鮑氏不動桿菌鮑氏不動桿菌 n銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 各給藥方各給藥方 法均同等法均同等 3 3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有小時(shí)點(diǎn)滴給藥有 顯著性優(yōu)勢顯著性優(yōu)勢 對銅綠假單胞菌美平對銅綠假單胞菌美平1g，點(diǎn)滴點(diǎn)滴0.5或或3小時(shí)給藥時(shí)的小時(shí)給藥時(shí)的TA% 分別為分別為82.5%和和93.4%，這中間，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨的差異意味著實(shí)際中臨 床有效率的差異。床有效率的差異。 62高級教學(xué) D.改變給藥方法改變給藥方法-克服細(xì)菌耐藥的限制克服細(xì)菌耐藥的限制 nFor the treatm

39、ent of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美羅培南對美羅培南對VAP3h iv的藥效學(xué)的藥效學(xué) Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Ag

40、ents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9. 9例VAP患者 MIC=16mg/L%TMIC 2g, q8h,點(diǎn)滴3h 57.89% 24.26%, 63高級教學(xué) 美平美平3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有效的臨床病例小時(shí)點(diǎn)滴給藥有效的臨床病例 2g, q8h, 3h點(diǎn)滴%TMIC MDR洋蔥伯克雷爾德氏40% 100 10 1 MIC=16g/mL g/mL Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5. 64高級教學(xué) 給給 藥藥 方方 案案 改改 變變 藥藥 效效 學(xué)學(xué) Pharmacodynamic Eval

41、uation of Extending the Administration Time of Meropenem using a Monte Carlo Simulation Lomaestro BM, et al. AAC 2005,49:461463 65高級教學(xué) n對美平的MIC為8g/mL及16g/mL的中 介和耐藥株也能夠治療 n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段 n提高效果費(fèi)用比 延長點(diǎn)滴時(shí)間延長點(diǎn)滴時(shí)間 66高級教學(xué) OPTAMA The Optimizing Pharmacodynamic Target Attainment using the MYSTIC n北美、南美、

42、北歐、南歐和東歐 n根據(jù)各地區(qū)的抗菌藥敏感性數(shù)據(jù)和藥代動力學(xué)數(shù) 據(jù)，使用蒙特卡洛模擬，作為對感染癥經(jīng)驗(yàn)治療 時(shí)選擇決定最佳的抗菌藥及給藥方法的工具 n大腸桿菌、肺炎克雷白氏桿菌、鮑氏不動桿菌和 銅綠假單胞菌 nMIC分布來自2002年MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70. 67高級教學(xué) 抗菌藥對各種細(xì)菌達(dá)到抗菌藥對各種細(xì)菌達(dá)到40%TMIC 的概率（的概率（TA%）

43、 Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70. 抗菌藥抗菌藥 TA（%） 大腸大腸 桿菌桿菌 肺炎克雷白肺炎克雷白 氏桿菌氏桿菌 鮑氏不動鮑氏不動 桿菌桿菌 銅綠假銅綠假 單胞菌單胞菌 美平 1g q8h1001008891 亞胺培南 1g q8h100999289 敏感性數(shù)據(jù)引自MYSTIC 2002 68高級教學(xué) 對銅綠假單胞菌的抗菌藥敏感性達(dá)對銅綠假單胞菌的抗菌藥敏感性達(dá) 到到40%TMIC 的概率（的概率（TA%） Kuti, J.L., et al. Antimicrob Agents Chem

44、other, 2004; 48(7):2464-70. 抗菌藥與給藥方法抗菌藥與給藥方法 敏感性率 (臨界點(diǎn)) TA(Target attainment)% 美平 1g q8h92(4g/mL)91 亞胺培南 0.5g q6h87(4g/mL)88 敏感性數(shù)據(jù)引自MYSTIC 2002 69高級教學(xué) 對院內(nèi)肺炎致病菌的達(dá)到各對院內(nèi)肺炎致病菌的達(dá)到各 %TMIC 的概率（的概率（TA%） %TMIC2030405060708090100 抗菌藥抗菌藥各各%TMIC 的的TA% 美平 1g q8h 98.297.997.897.396.193.890.785.678.2 亞胺培南 1g q8h 9

45、9.898.798.497.695.490.483.275.567.3 70高級教學(xué) 碳青霉烯治療院內(nèi)肺炎的致病菌的有效性碳青霉烯治療院內(nèi)肺炎的致病菌的有效性 n研究北美幾家醫(yī)院中的研究北美幾家醫(yī)院中的NP的所有致病菌的所有致病菌 n抗菌藥抗菌藥PD: %TMIC 碳青霉烯藥為碳青霉烯藥為40% 頭孢菌素藥為頭孢菌素藥為6070% 青霉素藥為青霉素藥為50% AUC/MIC新喹諾酮類新喹諾酮類125 nTA% 美羅培南美羅培南1g q8h或亞胺培南或亞胺培南1g q8h TA%為為98% 頭孢他啶頭孢他啶 1g q8h 2g q8h的的TA%為為4957%和和6378% 頭孢吡肟頭孢吡肟 1g

46、 q12h 2g q12h的的TA%為為7091% 哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 4.5g q8h的的TA%為為92% n院內(nèi)肺炎致病菌，碳青霉烯獲得最優(yōu)異的院內(nèi)肺炎致病菌，碳青霉烯獲得最優(yōu)異的TA%，有，有 望得到更高的有效性望得到更高的有效性 71高級教學(xué) MIC50 MIC90 0.032 0.12 MIC50 MIC90 0.1251 腸桿菌科 72高級教學(xué) 某先生，男，某先生，男，72歲，前列腺穿刺術(shù)后，出現(xiàn)發(fā)熱，歲，前列腺穿刺術(shù)后，出現(xiàn)發(fā)熱， 血白細(xì)胞增高。血白細(xì)胞增高。 送血培養(yǎng)，給頭孢曲松送血培養(yǎng)，給頭孢曲松2.0 BID 給藥后第四天出現(xiàn)煩躁，意識不清，頸抵抗，腰穿，給

47、藥后第四天出現(xiàn)煩躁，意識不清，頸抵抗，腰穿， 腦脊液中白細(xì)胞增高，中性分類增高。腦脊液中白細(xì)胞增高，中性分類增高。 診斷：診斷：敗血癥敗血癥 化膿性腦膜炎化膿性腦膜炎 血培養(yǎng)：大腸埃希菌（血培養(yǎng)：大腸埃希菌（ESBL） 治療用何種抗菌藥物？治療用何種抗菌藥物？ 73高級教學(xué) 藥代動力學(xué)的特點(diǎn)保證其每天用藥一次藥代動力學(xué)的特點(diǎn)保證其每天用藥一次 100 90 60 40 20 10 8 6 4 2 1.6 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0481224 時(shí)間時(shí)間(小時(shí)小時(shí)) MIC90 金黃色葡萄球菌 MIC90 表皮葡萄球菌 糞腸球菌 替考拉寧血清濃度(g/ml) 3 mg/kg IV

48、 6 mg/kg IV 3 mg/kg IM N=6 健康者 Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886. 74高級教學(xué) 成年人成年人: 簡單靈活的給藥方案簡單靈活的給藥方案 可使血清谷濃度可使血清谷濃度 10mg/L 他格適現(xiàn)行產(chǎn)品說明書 75高級教學(xué) 腎功能損害情況下的劑量調(diào)整 n劑量調(diào)整從治療的第4天開始 n對于嚴(yán)重感染，血清的谷濃度不應(yīng)低于10 mg/L 肌酐清除率肌酐清除率劑量調(diào)整劑量調(diào)整 40-60 ml/min 正常劑量的正常劑量的1/2，q24h或正常劑量，隔天一次或正常劑量，隔天一次 MICTMIC p增加藥物劑量增加藥物劑量 p縮短給藥間隔縮短給藥間隔/ /增