轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌mCRC姑息治療策略

1、整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS 貝伐珠單抗4 中位OS 時(shí)間 (月) BSC 5-FU 30 20 10 0 伊立替康1 卡培他濱2 奧沙利鉑3 西妥昔單抗5,6 1980s 1990 2000s 2010 帕尼單抗7 阿柏西普8 瑞戈非尼9* 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van C

2、utsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012 整體治療策略=充分運(yùn)用+合理布局有效藥物 5-FU/LV/ 卡培他濱 奧沙利鉑/ 伊立替康 貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普 充分運(yùn)用 合理布局 整體 治療策略 二線治療 三線及以后 治療 一線治療 2016ESMO最新分組：最新分組： 根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標(biāo)根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標(biāo) mCRC患者的姑息治療一線治療選擇 E

3、SMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素 一線治療 毒性 靈活性 生活質(zhì)量 / 患者偏好 社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素 患者特征 治療特征腫瘤特征 年齡 體力狀態(tài) 器官功能 合并癥 臨床表現(xiàn) / 腫瘤 負(fù)荷 / 腫瘤部位 RAS突變狀態(tài) BRAF突變狀態(tài) 患者特征不同患者給予不同治療強(qiáng)度 三藥治療 靶向 誘導(dǎo) + 維持 雙藥治療 靶向 持續(xù)治療 誘導(dǎo)+維持 單藥治療 靶向 治療強(qiáng)度 患者特征 腫瘤特征不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇 準(zhǔn)確的RAS檢測(cè)必須包括完整的KRAS及 NRAS RAS檢測(cè) EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 EXON 1 EXON

4、 2 EXON 3 EXON 4 12 1359 61117146 KRAS NRAS 不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇 RAS WT 47% RAS MT 46% BRAF MT 7% 貝伐珠單抗 /西妥昔單抗 31.2 m 32m （80405 OS相當(dāng)） 貝伐珠單抗 高強(qiáng)度治療 Sorich, et al. Ann Oncol 2014 隨機(jī)研究中5,000患者的薈萃分析 KRAS ：WT 58% RAS ： WT 47% 更低（上升） 女性 發(fā)病率 更高（下降） 男性 高TNM 分期 腫瘤更大 更多粘液型 表現(xiàn) 低TNM 分期 腫瘤更小 MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病 更

5、多活性免疫細(xì)胞促 進(jìn)免疫原性 免疫學(xué) 免疫活性降低，促 進(jìn)耐受性 CIMP/MSI/BRAF陽(yáng) 性腫瘤占多數(shù) 分子通路 染色體不穩(wěn)定性腫 瘤占多數(shù) 更差生存率更佳 右半結(jié)腸 左半結(jié)腸 腫瘤特征不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同 回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鳥(niǎo)苷(CpG島甲基化表型; MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性; TNM,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半 40

6、% 左半 60% 2016 ASCO 80405腫瘤部位作為療效預(yù)測(cè)因子的研究分析 Tumour location: A prognostic marker? A predictive marker? 與單純化療相比， 無(wú)論原發(fā)部位，化療聯(lián)合貝伐珠單抗單純化療 AVF2107g NO16966 JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(3): dju427 未接受過(guò)治療的 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 IFL推注 + 安慰劑 (n=411) IFL推注 + 貝伐珠單抗 (n=402) 13.6 15.9 5.4 8.7 8 11.1 18 24.2 右半結(jié)腸左半結(jié)腸 OSPF

7、SOSPFS 17 20.6 7 8.68.3 10 22 24.7 OSPFSOSPFS AVF2107gNO16966 OSPFSOSPFS 貝伐+化療 VS 單純化 療 P=0.01P0.001P=0.01P0.001 貝伐珠單抗的使用相比單純化療對(duì)于所有人群 都有療效獲益 AVF2107gNO16966 OSPFSOSPFS 腫瘤部位和 貝伐的使用 P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62 交互分析顯示：貝伐珠單抗的使用與腫瘤部位 沒(méi)有相關(guān)性 XELOX +安慰劑 n=350 FOLFOX4 +安慰 劑 n=351 XELOX + 貝伐珠單抗 n=350 FOLFOX4 + 貝

8、伐珠 單抗 n=349 XELOX (n=317) FOLFOX4 (n=317) (K)RAS WT右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗有優(yōu)勢(shì) 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550) 4、 、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRA

9、S WT)2 RWD(KRAS WT)3CALGB80405 (RAS WT)4 RAS WT 右半 單純化療中位OS 15個(gè)月左右 5 CALGB80405 (RAS WT)4 (K)RAS WT左半結(jié)腸癌： 兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(shì) (K)RAS WT 左半 單純化療中位OS 20個(gè)月左右 3 藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征 FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRAS WT)2 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP,

10、et al. 2016 ASCO Abstract 3504 4、 、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. P=0.004 P=0.01 無(wú)p值 左右半結(jié)直腸癌預(yù)后： 在RAS野生型晚期結(jié)直腸癌中，腫瘤位置和預(yù)后相關(guān)，左半結(jié)直腸的預(yù)后比右 半結(jié)腸癌預(yù)后好 但多因素分析下，腫瘤部位并不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌更有可能 伴隨預(yù)后差的相關(guān)的基因遺傳特征 左右半結(jié)直腸癌治療選擇： 在腫瘤部位亞組分析中，一線使用西妥昔單抗或者貝伐單抗有不同的治療效果； 腫瘤部位是考慮如何選擇靶向治療的因素之一 分析生物標(biāo)本可以讓我們識(shí)別更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物來(lái)替代腫瘤原發(fā)

11、部位去實(shí)現(xiàn) 個(gè)體化治療 腫瘤特征不同腫瘤部位對(duì)預(yù)后、治療影響 2017年NCCN指南更新-EGFR抑制劑限于RAS野生型左半 BRAF突變 Di Nicolantonio F et al. J Clin Oncol,2008:26:5705-5712; Yarden Y, et al Nat Res,2001;2；127-137； Artale S et al. J Clin Oncol.2008;26:4217-4219 CRYSTAL 研究：BRAF突變對(duì)治療及預(yù)后的影響 Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17 FIRE3研究：BRA

12、F突變?nèi)巳篜FS、OS和ORR結(jié)果 Stintzing S, et al. 2014 ASCO GI. Abstract 445 BRAF突變型患者的OS獲益劣于野生型患者 Seligmann, et al. ASCO 2015 1L治療 BRAF MT vs BRAF WT OS 1L治療BRAF MT 患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAF MT 僅有39%，而B(niǎo)RAF WT患者為60% OS 預(yù)估 時(shí)間(月) 06121824303642 0 0.25 0.50 0.75 1.00 OS 預(yù)估 時(shí)間(月) 036912151824 0 0.25 0.50 0.75 1.00 BRA

13、F WT BRAF MT HR=1.48 p3個(gè)月的CFI患者僅22%，且基線難以預(yù)測(cè)獲益人群 l 維持治療維持治療 l 可能是適合多數(shù)患者的一種治療策略，日益獲認(rèn)可 指南：與持續(xù)治療和間斷治療相比，指南：與持續(xù)治療和間斷治療相比，一線治療后的維持治療對(duì)一線治療后的維持治療對(duì)于于 mCRC患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者的一種治療策略患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者的一種治療策略 Published online 2016 Jan 14. 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 維持治療得到各大指南一致推薦 2015 ESMO Guideline 一線治療治療反應(yīng)為完全緩解（CR）、部分緩解（PR

14、）或疾病穩(wěn)定（SD）的 mCRC患者，適合采用維持治療 一般化療23個(gè)月，大多數(shù)患者會(huì)獲得最佳療效，46個(gè)月后部分患者因神經(jīng)毒性、 骨髓抑制等不良反應(yīng)需停止標(biāo)準(zhǔn)化療。指南中建議的一線治療時(shí)長(zhǎng)為36個(gè)月。 NCCN強(qiáng)烈建議在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）化療3個(gè)月后停 止奧沙利鉑，如果出現(xiàn)不可接受的神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止，繼續(xù)維持方案中其他藥 物治療直至腫瘤進(jìn)展，已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者不應(yīng)再使用奧沙利鉑，直至神經(jīng)毒 性接近消失。 誘導(dǎo)化療時(shí)間過(guò)短，對(duì)患者可能造成不利影響 適合維持治療的人群及誘導(dǎo)化療時(shí)間適合維持治療的人群及誘導(dǎo)化療時(shí)間 貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)一線PFS

15、 PFS：9.7個(gè)月 PFS：10.4個(gè)月 PFS：11.0個(gè)月 PFS：12.2個(gè)月 PFS：13.0個(gè)月 OS亞組分析 維持治療組 觀察組 亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI) 對(duì)誘導(dǎo)治療的反應(yīng) CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分組 異時(shí)性轉(zhuǎn)移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77)

16、總體結(jié)果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02) 亞組分析在99% CI, 總體在95% CI 00.51.01.52.0 Hazard ratio 維持治療組 更優(yōu) 觀察組 更優(yōu) 貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢(shì)人群CAIRO3 CAPOX-B維持治療后PFS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT PFS2 ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 8.8 (7.6-12.3) 14.0 (10.1-18.1) 8.9 (7.1-11.4) 12.0 (10.1-13.7) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY

17、 MT 0.53 (0.36-0.79) P 0.62 (0.47-0.81) 0.54 時(shí)間 (月) 中位至事件發(fā)生時(shí) 間 (月，95%,Cl) OS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 18.7 (16.2-26.1) 27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9) 20.9 (18.2-24.0) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY MT0.63 (0.41-0.96) P 0.84 (0.63-1.13) 0.27 時(shí)間 (月) 中位至事件發(fā)生時(shí) 間 (月

18、，95%,Cl) OS RAS/BRAF狀態(tài) CR/PR、同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PFS2/OS 2016 ASCO 貝伐珠單抗+ 卡培他濱 一線 mCRC 貝伐珠單抗 + XELOX (6 周期) STOP and GO (優(yōu)效) 主要終點(diǎn)PFS 貝伐珠單抗 單藥 貝伐珠單抗 + XELOX (6周期) MACRO (非劣效) 主要終點(diǎn)PFS 貝伐珠單抗+ 厄洛替尼 貝伐+FOLFOX7/ XELOX2/FOLFIR (612 周期) DREAM(優(yōu)效) 主要終點(diǎn)PFS 貝伐+ XELOX CAIRO

19、3 (優(yōu)效) 主要終點(diǎn) PFS2 貝伐+ 低劑量的 卡培他濱 貝伐 5-FU/LV 或 卡培他濱 XELOX/ FOLFOX + 貝伐 再次誘導(dǎo) 直至二次進(jìn)展 PD1 AIO0207 (非劣效) 主要終點(diǎn) TFS PD1 XELOX /FOLFOX + 貝伐誘導(dǎo) (24 周) 貝伐珠單抗 + XELOX (6周期) PFS(m)P OS (m)P A:9.7 0.65 20.0 0.38 A+Xelox:10.423.2 A+C:8.5 0.001 21.6* 0.21 O:4.1*18.1* A+T:5.75* 0.005 22.8* 0.51 A:4.57*21.5 A+C:11 0.00

20、2 23.8 0.1 A+Xelox:8. 3 20.2 A+FP:6.2* 0.13 0.001 0.001 23.8* 0.7A:4.8*26.2* O:3.6*23.1* *自隨機(jī)起；A=安維汀；C=卡培他濱；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他濱；O=觀察 維持治療的方案化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療 含貝伐珠單抗的維持治療含貝伐珠單抗的維持治療 對(duì)于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者，推薦選用 毒性較低的化療（氟尿嘧啶類(lèi)）和靶向藥物維持治療。其中 FU類(lèi)+貝伐珠單抗維持治療的證據(jù)最為明確 mCRC患者的二線治療選擇 抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益 治療終點(diǎn)ML

21、181472(TML)VELOUR1RAISE3 藥物 FP為基礎(chǔ)的 化療+貝伐 珠單抗 (n=409) FP為基礎(chǔ) 的化療 (n=411) FOLFIRI + 阿栢西普 (n=612) FOLFIRI + 安慰劑 (n=614) FOLFIRI + Ramuciruma b (n=525) FOLFIRI + 安慰劑 (n=525) 中位生存 (月) 11.2 (HR=0.81) 9.8 13.5 (HR=0.817) 12.06 13.3 (HR=0.84) 11.7 OS差異1.4mo1.44mo1.6mo 中位PFS (月) 5.7 (HR=0.68) 4.1 6.9 (HR=0.75

22、8) 4.67 5.7 (HR=0.79) 4.5 ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5% 1.Van Cutsem, et al. JCO 2012. 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013 3. 2015 ASCO GI Abstract 512 SPIRITT研究： 二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線 主要終點(diǎn)： PFS 次要終點(diǎn)：緩解率, 緩解持續(xù)時(shí)間, 至進(jìn)展時(shí)間, 至緩解時(shí)間, 疾病控制率, 總生存 既往接受過(guò)貝伐珠 單抗聯(lián)合含奧沙利 鉑方案治療的 KRAS野生mCRC 患者 (n=182) 帕尼單抗 6 mg/kg q2w +

23、 FOLFIRI (n=91) 貝伐珠單抗 5或10 mg/kg q2w + FOLFIRI (n=91) PD PD R 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 時(shí)間 (月) 帕尼單抗 + FOLFIRI 貝伐珠單抗 + FOLFIRI 9.27.7 PFSOS 18.021.4 時(shí)間 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=1.01 （0.68-1.50） HR=1.06 （0.75-1.49） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 5

24、2 56 Prodige 18： 二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線 主要終點(diǎn)： 4個(gè)月PFS 次要終點(diǎn)：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTC QLQ-C30標(biāo)準(zhǔn)) 既往一線含F(xiàn)UFU化療( (聯(lián)合伊立 替康或 奧沙利鉑) )聯(lián)合貝伐珠單抗的 RASRAS野生型mCRCmCRC患者(n=1(n=13333） FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65) FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PD PD R 貝伐珠單抗西妥昔單抗P 4個(gè)月PFS(%)81.567.70.09 mPFS(月)7.35.70.0714 mOS(月)19.311.40.070

25、9 2016 ASCO 1:1 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為結(jié)腸腺癌 *CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over mCRC患者的三線治療選擇 BOND研究： 西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療 含伊立替康方案治療失敗的 mCRC患者 （n=329） 西妥昔單抗 + 伊立替康（n=218） 西妥昔單抗（n=111） 主要研究終點(diǎn): ORR Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345 西妥昔單抗 +伊立替康 (n=218) 西妥昔單抗 (n=111) p-value 總緩解率(CR + PR) 23%11%0.007

26、 疾病控制率56%32%0.001 TTP (月)4.11.50.0001 OS (月)8.66.90.48 79.4%的患者接受過(guò)2次以上治療 Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312 2:1 既往經(jīng)治療的 mCRC (n=760)* 瑞戈非尼 + BSC (n=505) 安慰劑 + BSC (n=255) R PD PD *患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型) 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 02468101214 PFS 估計(jì)值 024681012 時(shí)間 (月) HR=0.49 (95%

27、 CI: 0.420.58) p0.000001 PFS OS 估計(jì)值 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 時(shí)間 (月) 安慰劑 (n=255) 瑞戈非尼 (n=505) HR=0.79 (95% CI: 0.660.94) p=0.0038 OS 5.06.41.71.9 CORRECT研究： 瑞戈非尼三線治療所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的mCRC 2016 ASCO： MSI-H腫瘤中的PD-1阻斷(Nivolumab +/- ipilimumab) 2016 ASCO 初始不可切除mCRC整體治療策略選擇 1L 2L 3L/4L RAS MT RAS WT 原發(fā)灶右半結(jié)腸原發(fā)灶左半結(jié)腸

28、其他治療 CT+貝伐珠單 抗 CT+貝伐珠單 抗 其他治療 CT+貝伐珠單抗 CT+貝伐珠單抗 其他治療 CT+ 貝伐珠單抗 CT+西妥昔單抗 CT+貝伐珠單抗 貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性 貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較 100 80 60 40 20 0 基線6周3月6月9月 EORTC GLOBAL QOL P=0.0546 DSQL皮膚滿(mǎn)意度 P0.0001 貝伐珠單抗組 西妥昔單抗組 貝伐珠單抗組 西妥昔單抗組 評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好) 基線6周3月6月9月 Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.

29、 總 結(jié) l 個(gè)體化治療時(shí)代，一線治療決策應(yīng)充分考慮患者特征、腫瘤特征、以及 治療特征，來(lái)制定治療方案 l 貝伐珠單抗不受基因狀態(tài)及腫瘤部位的影響，且一線維持并跨線的整體 治療策略能最大化mCRC患者的生存獲益。 l 通過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)，腸癌分子分型下的精準(zhǔn)治療是必然趨勢(shì)。 謝 謝 2016ESMO最新分組：最新分組： 根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標(biāo)根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標(biāo) 更低（上升） 女性 發(fā)病率 更高（下降） 男性 高TNM 分期 腫瘤更大 更多粘液型 表現(xiàn) 低TNM 分期 腫瘤更小 MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病 更多活性免疫細(xì)胞促 進(jìn)免疫原性 免疫學(xué) 免疫活性降低，促 進(jìn)

30、耐受性 CIMP/MSI/BRAF陽(yáng) 性腫瘤占多數(shù) 分子通路 染色體不穩(wěn)定性腫 瘤占多數(shù) 更差生存率更佳 右半結(jié)腸 左半結(jié)腸 腫瘤特征不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同 回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鳥(niǎo)苷(CpG島甲基化表型; MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性; TNM,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段; 1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308 右半 40% 左半 60% CALGB80405 (RAS WT)4

31、 (K)RAS WT左半結(jié)腸癌： 兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(shì) (K)RAS WT 左半 單純化療中位OS 20個(gè)月左右 3 藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征 FIRE-3(RAS WT)1 CALGB80405 (KRAS WT)2 1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 4、 、Venook A, et al. Presented at 2016 ESMO. P=0.004 P=0.0

32、1 無(wú)p值 CRYSTAL 研究：BRAF突變對(duì)治療及預(yù)后的影響 Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17 TRIBE研究研究: 三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗 初治，不可手術(shù) mCRC (N=508) 貝伐珠單抗 + FOLFIRI* (n=256) 貝伐珠單抗 + FOLFOXIRI* (n=252) R 貝伐珠單抗 + 5-FU/LV (n=114) 貝伐珠單抗 + 5-FU/LV (n=130) PD PD 誘導(dǎo)維持 *Up to 12 cycles Loupakis et al, N Eng J Med 2014 O

33、S亞組分析 維持治療組 觀察組 亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI) 對(duì)誘導(dǎo)治療的反應(yīng) CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04) SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53) 分組 異時(shí)性轉(zhuǎn)移 48/59 72/88 1.06 (0.65 1.73) 同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49) 同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77) 總體結(jié)果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02) 亞組分析在99% CI, 總體在95%

34、CI 00.51.01.52.0 Hazard ratio 維持治療組 更優(yōu) 觀察組 更優(yōu) 貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢(shì)人群CAIRO3 CAPOX-B維持治療后PFS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT PFS2 ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 8.8 (7.6-12.3) 14.0 (10.1-18.1) 8.9 (7.1-11.4) 12.0 (10.1-13.7) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY MT 0.53 (0.36-0.79) P 0.62 (0.47-0.81) 0.54 時(shí)間 (月) 中位至事

35、件發(fā)生時(shí) 間 (月，95%,Cl) OS(%) 0 20 40 60 80 100 01224364860 ALL WT ANY MT 觀察 維持 觀察 維持 18.7 (16.2-26.1) 27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9) 20.9 (18.2-24.0) 校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察 ALL WT ANY MT0.63 (0.41-0.96) P 0.84 (0.63-1.13) 0.27 時(shí)間 (月) 中位至事件發(fā)生時(shí) 間 (月，95%,Cl) OS RAS/BRAF狀態(tài) CR/PR、同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PF