農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)課件

1、農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)1 17.1 前言前言 農(nóng)藥具有需要經(jīng)常更新產(chǎn)品的特點(diǎn)，農(nóng)藥具有需要經(jīng)常更新產(chǎn)品的特點(diǎn)，長(zhǎng)期使用單一的農(nóng)藥長(zhǎng)期使用單一的農(nóng)藥 品種，往往會(huì)帶來生態(tài)的變化和抗性的產(chǎn)生等問題。品種，往往會(huì)帶來生態(tài)的變化和抗性的產(chǎn)生等問題。因此，隨因此，隨 著環(huán)境保護(hù)法規(guī)及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的貫徹執(zhí)行，一些高毒、高著環(huán)境保護(hù)法規(guī)及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的貫徹執(zhí)行，一些高毒、高 污染的品種將被淘汰。同時(shí)，藥效也在大幅度提高，如擬除蟲污染的品種將被淘汰。同時(shí)，藥效也在大幅度提高，如擬除蟲 菊酯類殺蟲劑比有機(jī)磷殺蟲劑的毒力提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，用藥菊酯類殺蟲劑比有機(jī)磷殺蟲劑的毒力提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，用藥 量已降至量已降至150

2、g/hm2以下，甚至到以下，甚至到15g/hm2，新發(fā)現(xiàn)的許多除草，新發(fā)現(xiàn)的許多除草 劑用量不足劑用量不足15g/hm2，就能使其對(duì)多種雜草苗后處理的效果達(dá)，就能使其對(duì)多種雜草苗后處理的效果達(dá) 80以上，三唑類殺菌劑也降至以上，三唑類殺菌劑也降至150g/hm2，用藥量的大幅度用藥量的大幅度 降低減少了對(duì)環(huán)境的污染和對(duì)人畜的中毒風(fēng)險(xiǎn)。降低減少了對(duì)環(huán)境的污染和對(duì)人畜的中毒風(fēng)險(xiǎn)。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)2 展望展望21世紀(jì)新農(nóng)藥，它將在保障人類環(huán)境、健康和自然世紀(jì)新農(nóng)藥，它將在保障人類環(huán)境、健康和自然 生態(tài)前提下，充分生態(tài)前提下，充分利用靶酶利用靶酶的差異性，有選擇性地使有益生物的差異性，有選擇性地使有益生

3、物 得到保護(hù)，有害生物得到有效調(diào)控，達(dá)到超低用量、易降解、得到保護(hù)，有害生物得到有效調(diào)控，達(dá)到超低用量、易降解、 不影響環(huán)境和生態(tài)平衡的目的。不影響環(huán)境和生態(tài)平衡的目的。 我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展迅速，對(duì)工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出了巨大的貢獻(xiàn)。我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展迅速，對(duì)工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出了巨大的貢獻(xiàn)。 目前產(chǎn)量占世界第二位，可以基本滿足國(guó)內(nèi)需要，但多為仿制目前產(chǎn)量占世界第二位，可以基本滿足國(guó)內(nèi)需要，但多為仿制 國(guó)外以前開發(fā)的老品種，其中高毒高污染品種占產(chǎn)量的一半。國(guó)外以前開發(fā)的老品種，其中高毒高污染品種占產(chǎn)量的一半。 為保證環(huán)境保護(hù)法規(guī)的貫徹施行，我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)品面臨更新?lián)Q代為保證環(huán)境保護(hù)法規(guī)的貫徹施行，我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)品面臨更

4、新?lián)Q代 的挑戰(zhàn)，急需根據(jù)我國(guó)主要病蟲害開發(fā)出高效、低毒、低殘留的挑戰(zhàn)，急需根據(jù)我國(guó)主要病蟲害開發(fā)出高效、低毒、低殘留 對(duì)環(huán)境友好的新農(nóng)藥品種。對(duì)環(huán)境友好的新農(nóng)藥品種。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)3 國(guó)際上公認(rèn)創(chuàng)制新農(nóng)藥是一門高新技術(shù)，也是一門專業(yè)國(guó)際上公認(rèn)創(chuàng)制新農(nóng)藥是一門高新技術(shù)，也是一門專業(yè) 跨度大，學(xué)科交叉性強(qiáng)的系統(tǒng)工程。新農(nóng)藥候選品種的研制跨度大，學(xué)科交叉性強(qiáng)的系統(tǒng)工程。新農(nóng)藥候選品種的研制 過程如圖過程如圖17-1所示。最后還要通過毒性及安全性評(píng)價(jià)，才有所示。最后還要通過毒性及安全性評(píng)價(jià)，才有 希望成為一個(gè)品種。希望成為一個(gè)品種。 圖圖17-1 新農(nóng)藥候選品種的研制過程新農(nóng)藥候選品種的研制過程 農(nóng)藥

5、分子設(shè)計(jì)4 17.2 先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生 創(chuàng)制新藥的過程中如何獲得先導(dǎo)化合物是極為關(guān)鍵的一創(chuàng)制新藥的過程中如何獲得先導(dǎo)化合物是極為關(guān)鍵的一 步?；仡欉^去所開發(fā)的各種農(nóng)藥品種，盡管結(jié)構(gòu)多種多樣，步。回顧過去所開發(fā)的各種農(nóng)藥品種，盡管結(jié)構(gòu)多種多樣， 但共同的是它們都有一個(gè)原型但共同的是它們都有一個(gè)原型(prototype)結(jié)構(gòu)存在，這種原結(jié)構(gòu)存在，這種原 型結(jié)構(gòu)，或者是原來就具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值型結(jié)構(gòu)，或者是原來就具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值(如天然的除蟲菊和如天然的除蟲菊和 煙堿煙堿)的化合物，或者是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后顯示出優(yōu)異的生理活的化合物，或者是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后顯示出優(yōu)異的生理活 性的物質(zhì)作為最初

6、的出發(fā)物質(zhì)。性的物質(zhì)作為最初的出發(fā)物質(zhì)。從這些原型化合物出發(fā)，進(jìn)從這些原型化合物出發(fā)，進(jìn) 行形形色色的結(jié)構(gòu)改造而設(shè)計(jì)出的化合物，我們稱之為先導(dǎo)行形形色色的結(jié)構(gòu)改造而設(shè)計(jì)出的化合物，我們稱之為先導(dǎo) 化合物化合物(lead compound)。當(dāng)然，很多時(shí)候，原型化合物與當(dāng)然，很多時(shí)候，原型化合物與 先導(dǎo)化合物是一致的。先導(dǎo)化合物是一致的。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)5 （1）先導(dǎo)優(yōu)化）先導(dǎo)優(yōu)化 系統(tǒng)地系統(tǒng)地對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾，從而得到，從而得到高活性高活性 化合物化合物的過程，我們稱之為先導(dǎo)優(yōu)化（的過程，我們稱之為先導(dǎo)優(yōu)化（1ead optimiza -tion）。）。 （2）先

7、導(dǎo)展開和先導(dǎo)識(shí)別）先導(dǎo)展開和先導(dǎo)識(shí)別 先導(dǎo)化合物不是一成不變的，經(jīng)過研究，若將原型化先導(dǎo)化合物不是一成不變的，經(jīng)過研究，若將原型化 合物或先導(dǎo)化合物做相當(dāng)大的改動(dòng)（如進(jìn)行骨架的變化），合物或先導(dǎo)化合物做相當(dāng)大的改動(dòng)（如進(jìn)行骨架的變化）， 多導(dǎo)致第二級(jí)先導(dǎo)化合物的出現(xiàn)，派生出更高級(jí)的先導(dǎo)化多導(dǎo)致第二級(jí)先導(dǎo)化合物的出現(xiàn)，派生出更高級(jí)的先導(dǎo)化 合物的過程，我們稱之為先導(dǎo)化合物的展開（合物的過程，我們稱之為先導(dǎo)化合物的展開（lead develoPment）或先導(dǎo)化合物的識(shí)別（）或先導(dǎo)化合物的識(shí)別（lead identifi -cation）。）。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)6 1、隨機(jī)合成篩選、隨機(jī)合成篩選 2、

8、類同合成法、類同合成法 3、天然生物活性物質(zhì)、天然生物活性物質(zhì) 4、活性亞結(jié)構(gòu)的拼接、活性亞結(jié)構(gòu)的拼接 5、生物合理設(shè)計(jì)、生物合理設(shè)計(jì) 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)7 隨機(jī)合成篩選是新農(nóng)藥研究開發(fā)中最常用的一種發(fā)現(xiàn)先隨機(jī)合成篩選是新農(nóng)藥研究開發(fā)中最常用的一種發(fā)現(xiàn)先 導(dǎo)化合物的方法，導(dǎo)化合物的方法，目前所使用的農(nóng)藥品種絕大多數(shù)都是在隨目前所使用的農(nóng)藥品種絕大多數(shù)都是在隨 機(jī)合成篩選的過程中發(fā)現(xiàn)的，機(jī)合成篩選的過程中發(fā)現(xiàn)的，由于對(duì)藥效及環(huán)境要求的日益由于對(duì)藥效及環(huán)境要求的日益 嚴(yán)格，成功率逐步下降，目前平均需要數(shù)萬(wàn)個(gè)化合物才能篩嚴(yán)格，成功率逐步下降，目前平均需要數(shù)萬(wàn)個(gè)化合物才能篩 選出一個(gè)品種，耗時(shí)耗經(jīng)費(fèi)。但是由

9、于它具有非定向和廣泛選出一個(gè)品種，耗時(shí)耗經(jīng)費(fèi)。但是由于它具有非定向和廣泛 性的持征，自由度高，研究人員的思路靈感可不受限制，發(fā)性的持征，自由度高，研究人員的思路靈感可不受限制，發(fā) 現(xiàn)新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性的機(jī)會(huì)多，至今仍不失為一種可現(xiàn)新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性的機(jī)會(huì)多，至今仍不失為一種可 用的設(shè)計(jì)合成方法。用的設(shè)計(jì)合成方法。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)8 今后在隨機(jī)合成篩選中應(yīng)著重考慮：今后在隨機(jī)合成篩選中應(yīng)著重考慮：引入雜原子，如氟引入雜原子，如氟 的引入往往可提高活性；的引入往往可提高活性；雜環(huán)化合物，它的變化范圍大；雜環(huán)化合物，它的變化范圍大； 利用大噸位有機(jī)化工產(chǎn)品或副產(chǎn)物；利用大噸位有機(jī)化工產(chǎn)品或副產(chǎn)

10、物；注意立體化學(xué)的研究，注意立體化學(xué)的研究， 立體結(jié)構(gòu)與光學(xué)異構(gòu)體活性往往不同，從中可篩選高活性異構(gòu)立體結(jié)構(gòu)與光學(xué)異構(gòu)體活性往往不同，從中可篩選高活性異構(gòu) 體。體。 篩選方法是成功的關(guān)鍵所在。多一個(gè)模型多一次機(jī)會(huì)，通篩選方法是成功的關(guān)鍵所在。多一個(gè)模型多一次機(jī)會(huì)，通 過篩選各種來源的化合物或過篩選各種來源的化合物或“一藥多篩一藥多篩”的方法發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)的方法發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo) 化合物是一種最普遍又極重要的途徑。例如，從大量合成的有化合物是一種最普遍又極重要的途徑。例如，從大量合成的有 機(jī)化合物及其中間體進(jìn)行普篩，或者從稀有植物、海洋生物、機(jī)化合物及其中間體進(jìn)行普篩，或者從稀有植物、海洋生物、 微生物

11、代謝產(chǎn)物及低等動(dòng)植物體內(nèi)分離出天然生物活性成分，微生物代謝產(chǎn)物及低等動(dòng)植物體內(nèi)分離出天然生物活性成分， 雖然有相當(dāng)大的盲目性，但卻可以得到全新結(jié)構(gòu)類型或新作用雖然有相當(dāng)大的盲目性，但卻可以得到全新結(jié)構(gòu)類型或新作用 持點(diǎn)的先導(dǎo)化合物。模型選擇適當(dāng)既可以避免漏篩，也不致出持點(diǎn)的先導(dǎo)化合物。模型選擇適當(dāng)既可以避免漏篩，也不致出 現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果?，F(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)9 即使是隨機(jī)合成，也需要在一定的思想指導(dǎo)下，進(jìn)行細(xì)即使是隨機(jī)合成，也需要在一定的思想指導(dǎo)下，進(jìn)行細(xì) 致而系統(tǒng)的工作后，才能得到一個(gè)理想的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物，下致而系統(tǒng)的工作后，才能得到一個(gè)理想的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物，下 面我們可以用一個(gè)成功的

12、例子來說明。面我們可以用一個(gè)成功的例子來說明。 超高效除草劑咪唑啉酮類除草劑，它是繼磺酰脲類超高效超高效除草劑咪唑啉酮類除草劑，它是繼磺酰脲類超高效 除草劑之后通過隨機(jī)篩選開發(fā)出的另一類乙酰乳酸合成酶除草劑之后通過隨機(jī)篩選開發(fā)出的另一類乙酰乳酸合成酶 （ALS）抑制劑。開始，美國(guó)氰胺公司在研究抗痙攣藥劑時(shí)，）抑制劑。開始，美國(guó)氰胺公司在研究抗痙攣藥劑時(shí)， 合成了一系列鄰苯二甲酰亞胺類化合物，偶然發(fā)現(xiàn)其中化合物合成了一系列鄰苯二甲酰亞胺類化合物，偶然發(fā)現(xiàn)其中化合物 1具有一定的除草活性，而化合物具有一定的除草活性，而化合物2卻基本無除草活性，但卻卻基本無除草活性，但卻 具有特殊的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性

13、。這一偶然的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致繼續(xù)合成具有特殊的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性。這一偶然的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致繼續(xù)合成 了一些鄰苯二甲酰亞胺類化合物。了一些鄰苯二甲酰亞胺類化合物。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)10 在所合成的化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物在所合成的化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物3的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活 性最好，其活性約為赤霉素的性最好，其活性約為赤霉素的110，有希望發(fā)展成為一種，有希望發(fā)展成為一種 新的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。在對(duì)其合成路線進(jìn)行研究的過程中，新的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。在對(duì)其合成路線進(jìn)行研究的過程中， 其中有一條路線如圖其中有一條路線如圖17-2所示。所示。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)11 除生成化合物除生成化合物3之外，還生成了另一副產(chǎn)物之外，還

14、生成了另一副產(chǎn)物4，它也具有，它也具有 相似的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，但作用較為緩慢。這可能是它經(jīng)相似的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，但作用較為緩慢。這可能是它經(jīng) 水解、碳氮雙鏈斷裂后生成水解、碳氮雙鏈斷裂后生成3才發(fā)揮藥效的。然而，由于化合才發(fā)揮藥效的。然而，由于化合 物物4是一類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物，其物理性質(zhì)與酰亞是一類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物，其物理性質(zhì)與酰亞 胺類化合物胺類化合物3大不相同，因而引起了研究者的興趣。首先面臨大不相同，因而引起了研究者的興趣。首先面臨 的是改進(jìn)這類化合物的合成方法，發(fā)現(xiàn)在堿性條件下，特別的是改進(jìn)這類化合物的合成方法，發(fā)現(xiàn)在堿性條件下，特別 是用是用NaOH在苯或二

15、甲苯中加熱可使收率提高，見圖在苯或二甲苯中加熱可使收率提高，見圖17-3。 圖圖17-2 鄰苯二甲酰亞胺類化合物的合成路線鄰苯二甲酰亞胺類化合物的合成路線 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)12 圖圖17-3 更有趣的是，在合成的一系列化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物更有趣的是，在合成的一系列化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物5具具 有廣譜非選擇性的除草活性，特別是對(duì)某些多年生雜草。這有廣譜非選擇性的除草活性，特別是對(duì)某些多年生雜草。這 就進(jìn)一步提高了研究者對(duì)此類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物就進(jìn)一步提高了研究者對(duì)此類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物 的重視。該類化合物中含有比較活潑的碳氮雙鍵，可與氫、的重視。該類化合物中含有比較活潑的碳氮雙鍵，可與

16、氫、 醇、胺、硫醇等發(fā)生加成反應(yīng)，所得化合物均顯示一定的除醇、胺、硫醇等發(fā)生加成反應(yīng)，所得化合物均顯示一定的除 草活性。當(dāng)化合物草活性。當(dāng)化合物5在甲醇鈉在甲醇鈉-甲醇溶液中反應(yīng)時(shí)，則反應(yīng)不甲醇溶液中反應(yīng)時(shí)，則反應(yīng)不 發(fā)生在發(fā)生在CN雙鍵上，而是發(fā)生了異吲哚環(huán)上的酰胺鍵斷裂，雙鍵上，而是發(fā)生了異吲哚環(huán)上的酰胺鍵斷裂， 形成了咪唑啉酮類衍生物形成了咪唑啉酮類衍生物6（圖（圖17-4）。）。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)13 圖圖17-4 其分子中的酯基水解后形成相應(yīng)的酸再一次顯示出較好其分子中的酯基水解后形成相應(yīng)的酸再一次顯示出較好 的除草活性，從而引起了以化合物的除草活性，從而引起了以化合物6為先導(dǎo)化合物的研

17、究，最為先導(dǎo)化合物的研究，最 終開發(fā)出了新型的咪唑啉酮類超高效終開發(fā)出了新型的咪唑啉酮類超高效ALS抑制劑。抑制劑。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)14 N CH3OCH2 OH N N O HO CH3 CH3 CH3 甲 氧 咪 草 煙 N OH N N O H CH3 O CH3 CH3 咪 唑 喹 啉 酸 N CO2H H3C N N H O CH3 CH3 CH3 咪 唑 乙 煙 酸 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)15 2、類同合成法、類同合成法 類同合成也稱為衍生合成，這種方法是從某個(gè)已經(jīng)開類同合成也稱為衍生合成，這種方法是從某個(gè)已經(jīng)開 發(fā)的新藥分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)變化和修飾，謀求開發(fā)發(fā)的新藥分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)

18、變化和修飾，謀求開發(fā) 出同一系列的衍生物，或以該化合物為先導(dǎo)，衍生出二級(jí)出同一系列的衍生物，或以該化合物為先導(dǎo)，衍生出二級(jí) 先導(dǎo)化合物，從而開發(fā)出結(jié)構(gòu)不同的新品種。有跟著走的先導(dǎo)化合物，從而開發(fā)出結(jié)構(gòu)不同的新品種。有跟著走的 意思，也稱為意思，也稱為me too。 有關(guān)應(yīng)用這一方法開發(fā)新藥的例子很多，幾乎每出現(xiàn)有關(guān)應(yīng)用這一方法開發(fā)新藥的例子很多，幾乎每出現(xiàn) 一類新型結(jié)構(gòu)的光導(dǎo)化合物，世界各地都有很多藥物研究一類新型結(jié)構(gòu)的光導(dǎo)化合物，世界各地都有很多藥物研究 者采用類同合成法來發(fā)現(xiàn)新的藥物，而且基本都能找到不者采用類同合成法來發(fā)現(xiàn)新的藥物，而且基本都能找到不 同特點(diǎn)的藥物。例如，超高效磺酰脲類除

19、草劑的開發(fā)研究同特點(diǎn)的藥物。例如，超高效磺酰脲類除草劑的開發(fā)研究 過程就充分體現(xiàn)了這一方法特點(diǎn)。自從杜邦公司報(bào)道了第過程就充分體現(xiàn)了這一方法特點(diǎn)。自從杜邦公司報(bào)道了第 一個(gè)超高效磺酰脲類除草劑氯磺隆以來，經(jīng)過近一個(gè)超高效磺酰脲類除草劑氯磺隆以來，經(jīng)過近20年的年的 發(fā)展，世界各國(guó)農(nóng)藥研究部門已經(jīng)合成了數(shù)十萬(wàn)個(gè)磺酰脲發(fā)展，世界各國(guó)農(nóng)藥研究部門已經(jīng)合成了數(shù)十萬(wàn)個(gè)磺酰脲 類化合物，并開發(fā)出數(shù)十個(gè)各具特點(diǎn)的新型除草劑品種。類化合物，并開發(fā)出數(shù)十個(gè)各具特點(diǎn)的新型除草劑品種。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)16 總之，該方法最大的優(yōu)點(diǎn)是方向明確，有一個(gè)樣板，總之，該方法最大的優(yōu)點(diǎn)是方向明確，有一個(gè)樣板， 可以少走彎路，省力

20、省錢，缺點(diǎn)是難以脫開別人專利的?？梢陨僮邚澛罚×κ″X，缺點(diǎn)是難以脫開別人專利的保 護(hù)范圍。這一方法也是我國(guó)發(fā)現(xiàn)新藥用得最多、最快、最護(hù)范圍。這一方法也是我國(guó)發(fā)現(xiàn)新藥用得最多、最快、最 省錢的途徑。當(dāng)然，該法也是世界各國(guó)采用較多的開發(fā)新省錢的途徑。當(dāng)然，該法也是世界各國(guó)采用較多的開發(fā)新 藥的方法。較高層次地進(jìn)行類同合成則是對(duì)巳開發(fā)的分子藥的方法。較高層次地進(jìn)行類同合成則是對(duì)巳開發(fā)的分子 結(jié)構(gòu)進(jìn)行較大改變，包括骨架改變，以謀求二次先導(dǎo)化合結(jié)構(gòu)進(jìn)行較大改變，包括骨架改變，以謀求二次先導(dǎo)化合 物，進(jìn)而開發(fā)出新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的品種，如采用生物等排原物，進(jìn)而開發(fā)出新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的品種，如采用生物等排原 理。理

21、。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)17 3、天然生物活性物質(zhì)、天然生物活性物質(zhì) 從天然物質(zhì)中開發(fā)藥物和農(nóng)藥已經(jīng)有著十分悠久的歷從天然物質(zhì)中開發(fā)藥物和農(nóng)藥已經(jīng)有著十分悠久的歷 史。例如，三大植物性殺蟲劑史。例如，三大植物性殺蟲劑(除蟲菊、魚藤和煙草除蟲菊、魚藤和煙草)已經(jīng)已經(jīng) 被使用了數(shù)百年，但由于早期天然產(chǎn)物的相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的被使用了數(shù)百年，但由于早期天然產(chǎn)物的相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的 發(fā)展相對(duì)較為緩慢，天然產(chǎn)物的開發(fā)利用一時(shí)較顯沉寂。發(fā)展相對(duì)較為緩慢，天然產(chǎn)物的開發(fā)利用一時(shí)較顯沉寂。 進(jìn)入進(jìn)入20世紀(jì)以來，隨著提取及分離分析科學(xué)的不斷發(fā)展世紀(jì)以來，隨著提取及分離分析科學(xué)的不斷發(fā)展 和一系列先進(jìn)的結(jié)構(gòu)鑒定手段的廣泛采用，天

22、然產(chǎn)物的研和一系列先進(jìn)的結(jié)構(gòu)鑒定手段的廣泛采用，天然產(chǎn)物的研 究開發(fā)邁上了一個(gè)新的臺(tái)階。時(shí)至今日，從動(dòng)植物和微生究開發(fā)邁上了一個(gè)新的臺(tái)階。時(shí)至今日，從動(dòng)植物和微生 物體內(nèi)分離、鑒定具有生物活性的物質(zhì)，仍然是獲得先導(dǎo)物體內(nèi)分離、鑒定具有生物活性的物質(zhì)，仍然是獲得先導(dǎo) 化合物重要手段。各種分離手段如層析法（薄層層析、氣化合物重要手段。各種分離手段如層析法（薄層層析、氣 相層析和高效液相層析等），電泳、凝膠過濾等方法的采相層析和高效液相層析等），電泳、凝膠過濾等方法的采 用和包括用和包括X射線晶體學(xué)在內(nèi)的儀器分析方法用于確定天然射線晶體學(xué)在內(nèi)的儀器分析方法用于確定天然 產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、絕對(duì)構(gòu)型和構(gòu)象

23、，使分離鑒定天然產(chǎn)物產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、絕對(duì)構(gòu)型和構(gòu)象，使分離鑒定天然產(chǎn)物 的研究工作能夠迅速、準(zhǔn)確地完成。的研究工作能夠迅速、準(zhǔn)確地完成。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)18 天然毒素、動(dòng)物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、天然毒素、動(dòng)物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、 害蟲行為控制物質(zhì)、其他天然活性物質(zhì)，如植物防衛(wèi)素、害蟲行為控制物質(zhì)、其他天然活性物質(zhì)，如植物防衛(wèi)素、 異株克生物質(zhì)都是找尋先導(dǎo)化合物的重要來源。異株克生物質(zhì)都是找尋先導(dǎo)化合物的重要來源。 最典型和最有意義的從植物資源中開發(fā)殺蟲劑的成功最典型和最有意義的從植物資源中開發(fā)殺蟲劑的成功 實(shí)例是擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)。實(shí)例是擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)。 沙

24、蠶毒素類殺蟲劑的開發(fā)是另一成功的例子。很早以沙蠶毒素類殺蟲劑的開發(fā)是另一成功的例子。很早以 前人們發(fā)現(xiàn)，蒼蠅因食用生活在淺海泥沙中的環(huán)形動(dòng)物沙前人們發(fā)現(xiàn)，蒼蠅因食用生活在淺海泥沙中的環(huán)形動(dòng)物沙 蠶的尸體而中毒死亡，這一現(xiàn)象說明沙蠶體中存在一種能蠶的尸體而中毒死亡，這一現(xiàn)象說明沙蠶體中存在一種能 殺死蒼蠅的毒物。殺死蒼蠅的毒物。1934年日本人從沙蠶中分離出這種毒年日本人從沙蠶中分離出這種毒 物，稱為沙蠶毒素，物，稱為沙蠶毒素，1962年確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖年確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖17-5 所示。所示。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)19 人們對(duì)這一先導(dǎo)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，并相繼開人們對(duì)這一先導(dǎo)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)與

25、活性關(guān)系的研究，并相繼開 發(fā)出系列沙蠶毒素類殺蟲劑，如殺蟲雙、殺蟲環(huán)都是很好的水發(fā)出系列沙蠶毒素類殺蟲劑，如殺蟲雙、殺蟲環(huán)都是很好的水 稻田殺蟲劑，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖稻田殺蟲劑，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖17-6。 圖圖17-5 圖圖17-6 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)20 4、活性亞結(jié)構(gòu)的拼接、活性亞結(jié)構(gòu)的拼接 活性亞結(jié)構(gòu)的拼接是將兩種或更多的已知活性結(jié)構(gòu)片斷活性亞結(jié)構(gòu)的拼接是將兩種或更多的已知活性結(jié)構(gòu)片斷 進(jìn)行多種方法的連接，以產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物，目的是將作進(jìn)行多種方法的連接，以產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物，目的是將作 用方式相同或不同的兩種分子連接一起，以增強(qiáng)或產(chǎn)生新的用方式相同或不同的兩種分子連接一起，以增強(qiáng)或產(chǎn)生新

26、的 藥效，或者提高其選擇性作用。藥效，或者提高其選擇性作用。 這種方法在農(nóng)藥研究中被廣泛采用，并且有不少成功的這種方法在農(nóng)藥研究中被廣泛采用，并且有不少成功的 實(shí)例，如苯甲酰基脲類昆蟲幾丁質(zhì)生物合成抑制劑就是采用實(shí)例，如苯甲?；孱惱ハx幾丁質(zhì)生物合成抑制劑就是采用 這種方法開發(fā)出來的。荷蘭這種方法開發(fā)出來的。荷蘭Duphar公司的研究人員待敵公司的研究人員待敵 草隆和敵草氰的活性特征結(jié)構(gòu)組合在一個(gè)分子草隆和敵草氰的活性特征結(jié)構(gòu)組合在一個(gè)分子(除蟲脲除蟲脲Du- 19111)中，希望得到具有除草活性的新化合物，但是出中，希望得到具有除草活性的新化合物，但是出 乎意料地發(fā)現(xiàn)該化合物沒有除草活性，卻

27、具有特殊的昆蟲生乎意料地發(fā)現(xiàn)該化合物沒有除草活性，卻具有特殊的昆蟲生 長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，大萊粉蝶幼蟲食用后，可以破壞昆蟲的蛻皮過長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，大萊粉蝶幼蟲食用后，可以破壞昆蟲的蛻皮過 程，使昆蟲的變態(tài)受阻，出現(xiàn)畸形終至死亡。于是他們決定程，使昆蟲的變態(tài)受阻，出現(xiàn)畸形終至死亡。于是他們決定 改變研究方向，以化合物改變研究方向，以化合物Du-19111為二次先導(dǎo)，經(jīng)過系為二次先導(dǎo)，經(jīng)過系 統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作，最終開發(fā)出了苯甲酰基脲類昆蟲幾丁質(zhì)統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作，最終開發(fā)出了苯甲?；孱惱ハx幾丁質(zhì) 生物合成抑制劑除蟲脲等一系列品種。生物合成抑制劑除蟲脲等一系列品種。 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)21 農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)22 另外，芳氧苯氧丙酸類除草劑也是采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的另外，芳氧苯氧丙酸類除草劑也是采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的 方法開發(fā)成功的。方法開發(fā)成功的。20世紀(jì)世紀(jì)60年代開發(fā)的二苯醚類除草劑具有年代開發(fā)的二苯醚類除草劑具有 廣譜的除草活性，被人們廣泛使用，但是這類除草劑在植物體廣譜的除草活性，被人們廣泛使用，但是這類除草劑在植物體 內(nèi)的傳導(dǎo)