全面管理心血管事件鏈

1、 動脈粥樣硬化形成動脈粥樣硬化形成: 心血管疾病共同的病理過程心血管疾病共同的病理過程 事件事件/后果后果 不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛 心肌梗死心肌梗死 心血管死亡心血管死亡 缺血性卒中缺血性卒中/TIA 周圍動脈缺血性疾病周圍動脈缺血性疾病 ACS Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319. 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化血栓形成動脈粥樣硬化血栓形成 斑塊破裂斑塊破裂 危險因素危險因素（吸煙、 高血壓、血脂異常、 糖尿病、肥胖、代 謝綜合癥） 血管內(nèi)皮功

2、能受損血管內(nèi)皮功能受損 血小板活化聚集血小板活化聚集 我國心腦血管死亡占總死亡人數(shù)的40%以上， 每年300萬心血管死亡中至少一半與高血壓至少一半與高血壓 有關有關 亞洲人群，收縮壓每升高10mmHg，腦卒中 與致死性心肌梗死風險分別增加53%與31% 重度高血壓，ESRD發(fā)生率是正常血壓者的 11倍以上 中國高血壓防治指南2010年修訂版 心血管事件鏈 危險因素危險因素 糖尿病糖尿病 高血壓高血壓 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化 左室肥厚左室肥厚 心肌梗死心肌梗死 左室重構左室重構 心室擴張心室擴張 終末期心臟終末期心臟 病死亡病死亡 充血性充血性 心力衰竭心力衰竭 心血管事件鏈是一系列以病理生理

3、為主 線， 將心血管危險因子和臨床疾病連接而成 的鏈條 ACE 抑制試驗的趨勢抑制試驗的趨勢 預防事件的發(fā)生預防事件的發(fā)生 事件發(fā)生后的治療事件發(fā)生后的治療 事件發(fā)生后事件發(fā)生后 事件事件 發(fā)生前發(fā)生前 uHOPE uEUROPA uPEACE uQUIET uGISSI 3 uISIS 4 uCONSENSUS 2 uCONSENSUS uSOLVD uAIRE uSAVE uTRACE GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD-Prevention TRACE SOLVD-Treat HOPE EUROPA PEACE QUIET ALLHAT ANBP2 CAPPP

4、PREVEND IT 心血管事件鏈心血管事件鏈 冠心病冠心病 高血壓高血壓 高血脂高血脂 微量蛋白尿微量蛋白尿 等危險因素等危險因素 動脈粥樣動脈粥樣 硬化硬化 心肌缺血心肌缺血 冠狀動脈冠狀動脈 栓塞栓塞 心肌梗死心肌梗死 左室功能左室功能 不全不全 重構重構 心室擴張心室擴張 心衰心衰 死亡死亡 ACEI全程干預心血管事件鏈全程干預心血管事件鏈 PREAMI ,2005 激肽原 激肽釋放酶 緩激肽緩激肽(BK) BK B2 受體 血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA 無活性肽 血管緊張素原 腎素 血管緊張素I AT1 受體 血管收縮 增殖 基質(zhì)形成 醛固酮分泌 血管擴張 抗增殖

5、凋亡 ？ AT2受體AT3受體AT4受體 血管舒張 抗增殖 Ang-(1-7) AT (1-7) 受體 血管完整性 血管緊張素血管緊張素II ACE Chymase Cathepsin ACE2 Ang-(1-5) ACE ACEI ACEI (-)(-) PAI-1 ACEI ACEI (-)(-) ACEI ACEI (-)(-) ARB ARB (-)(-) BR1: Bradykinin receptors 1, BR2: Bradykinin receptors 2 1.Ferrari R. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 3(1), 1529 (2005

6、) 2. Duka A, et al. 2005. 3. Camargo AC, et al. Toxicon. 2011 Aug 2. 4. Hillmeister P, et al. Circ Res. 2011 Jun 30. 5. Nowak W, et al. Eur J Pharmacol. 2011 Jun 1 6. Manolis AJ, et al. Hypertens Res. 2010 Aug;33(8):772-7. Epub 2010 May 27. 7. Marketou M, et al. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):562-8.

7、 Epub 2010 Feb 25. 8. Izzo J, Matthew EW. J Clin Hypertens. (Greenwich) 2011; 13:667-675. 9. Duchene J, Bader M. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):459. 一氧化氮 前列環(huán)素 t-PA 氧化應激 血管舒張 抗重構 抗氧化 抗血栓 血管張力 中心血流量 心臟充盈壓 緩激肽1-8 8 預防急性缺血事件預防急性缺血事件 回復急性心梗后心臟功能回復急性心梗后心臟功能 Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6. *

8、 P0.001 vs. 雷米普利 * P0.01 vs. 依那普利 * * 采用體外結合方法，通過計算不同的ACEI（培哚普利、雷米普利、喹那普利、群多普利、依那普利） 與緩激肽以及血管緊張素II的結合選擇比，分析ACEI與人內(nèi)皮中ACE兩個位點的相對結合親和力 。 8 8 1010 1212 1414 1616 1818 2020 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. * P = perindopril vs placebo pg/ml 血管緊張素血管緊張素II P0.05* 緩激肽緩

9、激肽 P0.05* eNOS 活性活性 P0.05* (pmol/min/mg protein) 正常正常 基線對照基線對照 雅施達雅施達 8 mg/8 mg/天天 （一氧化氮合酶） 0 5 10 15 20 25 30 35 40 TNF-a(pg/mL) Controls n = 45 p0.01 # Controls baseline 1 year p 0.05 Placebo n = 44 Placebo n = 44n = 44 Perindopril n = 43 Perindopril n = 43n = 43 27.127.728.924.6 CAD PERTINENT pat

10、ients # p=controls vs baseline p= D perindopril vs D placebo Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. 87例EUROPA的患者（冠心病患者）接受培哚普利（n=43）或安慰劑（n=44）治療1年與45例健康受試者比較分析， 檢測腫瘤壞死因子的血漿水平。 * *P0.05P0.05 內(nèi)皮細胞凋亡內(nèi)皮細胞凋亡 對照對照 穩(wěn)定性冠心病患者穩(wěn)定性冠心病患者 基線基線1 1年后年后 安慰劑組安慰劑組 n=44n=44 安慰劑組安慰劑組 n=44n=44 培哚普利培哚普利8 mg8

11、mg組組 n=43n=43 培哚普利培哚普利8 mg8 mg組組 n=43n=43 對照組對照組 n=45n=45 0 0 1 10 0 2020 # #P0.01 P0.01 # #P=P=對照組對照組 vs vs 基線基線 * *P=P=培哚普利培哚普利8 mg 8 mg vs vs 安慰劑安慰劑 Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46. Ceconi C et al. Cardiovasc Res. 2006 Cardiovasc Drugs Ther. 2007,21:423-29 0% 2% 4% 6% 8%

12、10% 12% 內(nèi) 皮 細 胞 凋 亡 率 *P0.001 #P0.001 #NS #NS #NS #NS 健康 對照 陽性 對照 培哚 普利 喹那 普利 群多 普利 依那 普利 雷米 普利 * 與陰性對照相比 # 與陽性對照相比 不同ACEI的血管保護作用不同 血管緊張素原 血管緊張素 I 激肽原 ACE 失活性 （無活性的肽） 血管緊張素 II 腎素 PAI-1 緩激肽 NO t -PA ACEIACEI 85名高血壓糖尿病患者治療12周 Fogari R et al.Am J Hypertens.2002;15:316-20 *P=0.028 培哚普利與安慰劑相比 * -10-10 -1

13、0-10 -5-5 0 0 5 5 培哚普利4mg 氯沙坦50mg 4 85例門診病人具有以下特征，不吸煙、4664歲、輕到中度原發(fā)性高血壓（舒張壓90110mmHg）以及控制良好的2 型糖尿病，按照雙盲、平行設計，接受培哚普利4mg/天（n = 42）或氯沙坦50mg/天（n = 43）治療12周。 緩激肽（g/min） 培哚普利4mg（n=16） 氯沙坦50mg（n=15） 對照（n=14） P 0.05 *P 0.05 VS 基線 J Am Coll Cardiol 2003;41:13739 45例高血壓患者隨機分配到三組中，分別接受培哚普利4 mg/天（n=16）、氯沙坦50 mg/

14、天（n=15）、或者安慰劑 （n=14）治療4周。經(jīng)左冠狀動脈分次給予緩激肽（0.2、0.6和2.0 mg/min），檢測冠狀竇內(nèi)的tPA抗原濃度。 ACEi特性特性 第一代卡托普利水溶性 第二代福辛普利、貝那普利、依那普利水溶性 第三代 雷米普利、培哚普利培哚普利 脂溶性 不同ACEi組織溶解性比較 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360. 3. Telejko E et al

15、. Curr Med Res Opin 2007; 23:953960. 循環(huán)循環(huán) low ACE activity 組織局部組織局部 high ACE activity Modified from Dzau V, Arch Intern Med 1993 90 %10 % HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. HOPE 15 5 10 0 20 0 安慰劑安慰劑 雷米普利雷米普利 10 mg 241 22% 風險降低風險降低

16、RR 0.78 (0.700.86) P=0.001 3 CV 死亡死亡, MI, 卒中卒中 (y) 12 4 10 0 134 14 0 安慰劑安慰劑 雅施達雅施達 8 mg 8 6 2 52 EUROPA 20% 風險降低風險降低 RR 0.80 (0.710.91) P=0.0003 CV 死亡死亡, MI,心臟驟停心臟驟停 (y) 共12218例或有心肌梗死史，或經(jīng)冠狀動脈造影證實為冠心 病、或冠狀動脈血管重建術或者僅負荷試驗呈陽性的患者患 者被隨機分配至雅施達組每日8mg（n=6,110）和與之相匹配 的安慰劑組（n=6,108）。平均觀察期4.2年，主要終點為心 血管死亡、心肌梗死或心臟驟停。 共入組9541例年齡55歲的心血管高?；颊?，給予 雷米普利和/或維生素治療，平均4.5年。主要終點： MI、卒中和心血管死亡的復合終點。 1.Lancet 2003,362:782-788. 2. Drugs.2006;66:235-255. -20%1 （P=0.0003） 心血管死亡、心肌心血管死亡、心肌 梗死或可復蘇的心臟驟停梗死或可復蘇的心臟驟停 心肌梗死心肌梗死 因心力衰竭因心力衰竭 住院住院 n=12 218 穩(wěn)定性冠心病患者 雅施達8 mg/日，4.2年 -24%2 （P24小時小時 雷米普利8-