非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療課件

1、晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的 思考思考 范軍 安徽省立醫(yī)院胸外科 1精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 前些年一些大宗病例的前些年一些大宗病例的 術(shù)后術(shù)后5年生存率年生存率 非小細(xì)胞肺癌5年生存率 1963年9% 2011年15% 非手術(shù)治療的總體生存 :711月 非小細(xì)胞肺癌 Cancer statistics 2011 2精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 肺肺 癌癌 的的 治治 療療 n單純外科治療 n外科為主的綜合治療 n內(nèi)科治療： 大約80%，中位生存時(shí)間約8- 10個(gè)月 大約20% 5年生存率約為40% 3精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 NSCLC的輔助、一線與一線

2、維持的輔助、一線與一線維持 治療治療 輔助治療定義來自肺癌診斷治療學(xué)，人民衛(wèi)生出版社 2008 年第一版 4精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 晚期肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療藥物晚期肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療藥物 2002年，ECOG1594研究，IIIB或IV NSCLC 4組方案無顯著差異： 紫杉醇+順鉑 健擇順鉑 泰索帝順鉑 紫杉醇卡鉑 緩解率(15% - 21%) 中位生存期（7.4 8.2 月） 一年生存率(31% - 36%) 5精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 n一線化療未PD的患者繼續(xù)接受治療可能 n延緩疾病進(jìn)展 n延緩癥狀惡化 n延緩死亡時(shí)間 診斷 PDPD 二線治療二線治療 直到直到PDPD 死亡死

3、亡 一線治療 含鉑兩藥化療 (46周期) CR/PR/SD 維持治療維持治療 新的治療模式 新模式維持治療 6精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 思考的問題思考的問題 n為什么會(huì)提出“維持治療”？ n什么是維持治療？ n什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ n化療能作為維持治療嗎？ nEGFR-TKI能作為維持治療嗎？ 7精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 思考的問題思考的問題 n為什么會(huì)提出“維持治療”？ n什么是維持治療？ n什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ n化療能作為維持治療嗎？ nEGFR-TKI能作為維持治療嗎？ 8精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 4個(gè)周期以后的化療沒有顯著增個(gè)周期以后

4、的化療沒有顯著增 加療效加療效 增加化療周期沒有顯著提高緩解率并改善生存期 9精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 化療的局限性化療的局限性 n化療療效往往在2、3個(gè)周期后最明顯，而后 續(xù)3-4個(gè)周期的化療只能起到鞏固治療的作 用 n3-4周期化療后繼續(xù)化療不增加療效，卻常 常會(huì)因毒副反應(yīng)的增加影響生活質(zhì)量 n因此，3-4周期化療后應(yīng)考慮更加有效的治 療方案 維持治療 10精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 思考的問題思考的問題 n為什么會(huì)提出“維持治療”？ n什么是維持治療？ n什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ n化療能作為維持治療嗎？ nEGFR-TKI能作為維持治療嗎？ 11精彩非小細(xì)胞肺癌患

5、者的保持治療 維持治療的定義維持治療的定義 NSCLC 隨機(jī)入組 標(biāo)準(zhǔn)化療 3或4個(gè)周 期最多不 超過6周期 療效 CR/PR SD 停止原化療方案 改用某一單藥 PD或不可 耐受的毒性 可以是原先化療方案 中中的某一個(gè)藥物 可以是原先化療方案 外外的某一個(gè)藥物 12精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 思考的問題思考的問題 n為什么會(huì)提出“維持治療”？ n什么是維持治療？ n什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ n化療能作為維持治療嗎？ nEGFR-TKI能作為維持治療嗎？ 13精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 可能成為維持治療的理想藥物可能成為維持治療的理想藥物 n療效明確的藥物 n腫瘤緩解或穩(wěn)定

6、 n可延長TTP n無蓄積毒性且耐受性良好 14精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 思考的問題思考的問題 n為什么會(huì)提出“維持治療”？ n什么是維持治療？ n什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ n化療能作為維持治療嗎？ nEGFR-TKI能作為維持治療嗎？ 15精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物一：長維持治療的候選化療藥物一：長 春瑞濱春瑞濱 MIP維持維持 不延長不延長OS，但毒性明，但毒性明 顯顯 Westeel, JNCI 2005 P=0.44 16精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物二：維持治療的候選化療藥物二： 吉西他濱吉西他濱 n顯著延長疾病進(jìn)

7、展時(shí)間 n總生存期未顯著延長 n癥狀惡化與疾病進(jìn)展在患者中協(xié)同發(fā)生率 較高，大部分患者先經(jīng)歷癥狀惡化后兩個(gè) 月內(nèi)疾病進(jìn)展 Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63 Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140 17精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 吉西他濱維持治療組出現(xiàn)較多的3-4度不良事件 Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63 Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140 18精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物三：多維持治療的候選化療藥物三

8、：多 西他賽西他賽 化療后立即與延遲多西他賽的化療后立即與延遲多西他賽的III 期研究期研究 入組 lIIIB/IV期 NSCLC l既往未化療 lPS 02 l無腦轉(zhuǎn)移 吉西他濱/卡鉑 (n=552) n G:1000 mg/m2,d1, 8 n C:AUC 5, d1 n q 3w/4wks R 立刻多西他賽 75 mg/m2 d1, 每3周方案直至PD或最多6周期 DCR N=307 延遲多西他賽 (二線) 75 mg/m2 d1, 每3周方案直至PD或最多6周期 主要終點(diǎn)：總生存期 ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516 19精彩

9、非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物三：多維持治療的候選化療藥物三：多 西他賽西他賽 n總生存期有利于立即多西他賽組的趨勢， 但兩組間無顯著性差異 n相比延遲多西他賽組，立即多西他賽組顯 著延長無進(jìn)展生存期，顯著提高緩解率 n兩組嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相似（ 26%29%） ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516 20精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物四：培維持治療的候選化療藥物四：培 美曲塞美曲塞 培美曲塞維持治療的培美曲塞維持治療的JMEN研究研究 n入組 nIIIB/IV期 NSCLC nPS 0-

10、1 n既往4周期化療DCR患 者 n吉西他濱 n多西他賽 n紫杉醇 n分別聯(lián)合順鉑或卡鉑 n隨機(jī)因素 n性別 nPS n分期 n既往化療最佳療效 n非鉑類藥物 n腦轉(zhuǎn)移 隨機(jī) 2:1 (n=663) 培美曲塞500mg/m2，d1+BSC q3w 安慰劑 + BSC q3w 直到 PD PFS Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 21精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物四：培維持治療的候選化療藥物四：培 美曲塞美曲塞 n在這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照研究中，培美曲塞 維持治療顯著延長了PFS，

11、尤其在非鱗癌亞 組中 n初步總生存數(shù)據(jù)顯示培美曲塞組延長OS， 但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但是非鱗癌亞 組獲益明顯 n培美曲塞維持治療藥物安全性和耐受性良 好 Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 22精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 維持治療的候選化療藥物小結(jié)維持治療的候選化療藥物小結(jié) n適合作為維持治療的藥物必須同時(shí)滿足有 效和安全性良好的特點(diǎn) n長春瑞濱維持治療未能延長生存，嚴(yán)重毒 性增加 n一線化療獲益者，立即多西他賽比延遲多 西他賽的無進(jìn)展生存期更長 n吉西他濱與培美曲塞的兩個(gè)III期研究證實(shí) 兩

12、個(gè)藥物維持治療可以顯著延長TTP/PFS n存在的問題：四個(gè)研究中，維持治療總生 存期均沒有顯著延長，原因有待進(jìn)一步研 究 23精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 思考的問題思考的問題 n為什么會(huì)提出“維持治療”？ n什么是維持治療？ n什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ n化療能作為維持治療嗎？ nEGFR-TKI（易瑞沙）能作為維持治療嗎？ 24精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 25精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 2012年年NSCLC腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的加腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的加 速發(fā)現(xiàn)速發(fā)現(xiàn) n2012，非吸煙腺癌僅5.8%的患者無明確的腫 瘤驅(qū)動(dòng)基因 EGFR突變 KRAS突變 HER2突變 EML4

13、-ALK ROS1融合 RET融合 未知 Li F, et al. Cell Research 2012; 22:928-931.26精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 INTACT2研究研究 易瑞沙維持治療腺癌患者的啟示易瑞沙維持治療腺癌患者的啟示 INTACT2：化療90天的腺癌患者 Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22:785- 794. 生存時(shí)間生存時(shí)間 (月月) 生存概率 (%) 13.6 17.1 易瑞沙易瑞沙250mg/d+化療化療 安慰劑安慰劑+化療化療 P=0.05 27精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 易瑞沙維持治療易瑞沙維持治療 中國患

14、者的回顧性對照研究中國患者的回顧性對照研究 入組條件 l 年齡18歲 l 書面知情同意 l 組織學(xué)/細(xì)胞學(xué) 證實(shí)的IIIb/IV 期復(fù)治NSCLC l 距離末次化療 21天以上 吉非替尼 250mg/d 直至出現(xiàn) 不能耐受 的毒性、 PD或死亡 末次化療 是否復(fù)發(fā) N=173 維持治療組 N=62 復(fù)發(fā)治療組 N=111 王孟昭等, 中華腫瘤雜志 2008; 30(3):221-224選擇2002年10月-2006年4月間協(xié)和醫(yī)院的患者進(jìn)行回 顧性研究 28精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 吉非替尼維持治療吉非替尼維持治療 中國患者的回顧性對照研究中國患者的回顧性對照研究 生存時(shí)間 (月) P=

15、0.0004 P=0.000 王孟昭等, 中華腫瘤雜志 2008; 30(3):221-224 29精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 化療方案包括：卡鉑+紫杉醇；順鉑+伊立 替康；順鉑+長春瑞濱；順鉑+吉西他濱； 順鉑+多西他賽 化療化療3周期后使用易瑞沙的周期后使用易瑞沙的 WJTOG 0203研究的設(shè)計(jì)研究的設(shè)計(jì) Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. NSCLC IIIB/IV期 分層因素平衡 l 組織學(xué)類型 l 分期 l 性別 l 化療方案 A組：化療3周期 (最多不超過 6 周期) N=298 B組: 3周期化療后使用

16、易瑞沙250mg/d直至PD N=300 R 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) OS 腺癌：腺癌：80% IV期：期：82% 30精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. WJTO 0203研究的基線特征研究的基線特征 31精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 易瑞沙維持治療緩解率與繼續(xù)化易瑞沙維持治療緩解率與繼續(xù)化 療相當(dāng)療相當(dāng) 療效一覽 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 32精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 HR= 0.86 95%CI, 0.72

17、-1.03 p= 0.10 易瑞沙維持治療延長生存易瑞沙維持治療延長生存 全組：總生存期 生存時(shí)間 (月) 0102030405060 20 80 100 40 60 0 生存概率 (%) Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 33精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 易瑞沙維持治療顯著降低進(jìn)展風(fēng)易瑞沙維持治療顯著降低進(jìn)展風(fēng) 險(xiǎn)達(dá)險(xiǎn)達(dá)32% 全組：PFS HR= 0.68 95%CI, 0.57-0.80 p 0.001 無進(jìn)展生存率 (%) 無進(jìn)展生存時(shí)間 (月) 0102030405060 20 80 100 40 60 0 H

18、ida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 34精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 易瑞沙維持治療顯著提高腺癌患易瑞沙維持治療顯著提高腺癌患 者者 總生存期達(dá)總生存期達(dá)7.6% HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03 腺癌亞組：總生存期 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 20 80 100 40 60 0 生存時(shí)間 (月) 0102030405060 生存概率 (%) 35精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 Hida T, et al. J

19、Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 易瑞沙維持治療不良反應(yīng)發(fā)生率易瑞沙維持治療不良反應(yīng)發(fā)生率 更低更低 36精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 易瑞沙維持治療相關(guān)不良反應(yīng)較易瑞沙維持治療相關(guān)不良反應(yīng)較 少少 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 37精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 易瑞沙維持治療易瑞沙維持治療 WJTOG 0203研研 究總結(jié)究總結(jié) n含鉑兩藥一線化療后使用吉非替尼可顯著 延長患者的PFS時(shí)間 n雖然在全組中并未達(dá)到生存的顯著性差異 ，但在預(yù)設(shè)腺癌亞組中，患者的OS顯著延 長 n

20、第一次在大規(guī)模III期臨床研究中，證實(shí)了 吉非替尼在一線化療后的序貫治療中，可 以給腺癌患者帶來生存獲益 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 38精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 INFORM研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 易瑞沙用于易瑞沙用于NSCLC維持治療維持治療 中國26家中心參與 約需入選300例患者 目前研究已經(jīng)啟動(dòng) 預(yù)計(jì)2010年得到最終結(jié)果 易瑞沙 250mg/d 安慰劑 每日一次口服 IIIB/IV 期NSCLC 含鉑一線兩藥化療 4周期到CR/PR/SD R PD 39精彩非小細(xì)胞肺癌患者的保持治療 INFORM研究中的

21、研究中的PFS Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511. 0312 1521 25 時(shí)間 (月) 無進(jìn)展生存率 (%) 0 20 40 60 80 100 1869 8.5 易瑞沙 (n=105) 2.6 安慰劑 (n=104) 中位 PFS (月) AstraZeneca Data On File. 16.6 易瑞沙 (n=15) 2.8 安慰劑 (n=15) 中位 PFS (月) 01696112 PFS概率 (%) 0 40 60 80 100 20 32486480 自隨機(jī)時(shí)間 (周) 4.8 易瑞沙 (n=148) 2.6 安慰劑 (n=148) 中位 PFS (月) HR = 0.42 HR = 0.17 全組人群腺癌亞組EGFR M+亞組 40精彩非小細(xì)胞肺癌患者的